ФЛУКОНАЗОЛ-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: флуконазол;

1 твердая капсула содержит 50 мг или 100 мг, или 200 мг флуконазола;

Другие составляющие:

Содержание капсулы: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, стеарат магния;

Капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), желатин, азорубин (Е 122) (только для капсул 200 мг).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы твердые по 50 мг: желатиновые твердые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета;

Капсулы твердые по 100 мг: желатиновые твердые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой синего цвета и непрозрачным корпусом белого цвета;

Капсулы твердые по 200 мг: желатиновые твердые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой пурпурного цвета и непрозрачным корпусом белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола. Код ATX J02A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Флуконазол – противогрибковый препарат, относящийся к классу триазолов. Его первичным механизмом действия является ингибирование грибкового 14-α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумулирование 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковое действие флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола 50 мг/сут в течение 28 дней не влияло на уровень концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень концентрации эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозах от 200 до 400 мг/сут не оказывал клинически значимого действия на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

In vitro флуконазол демонстрирует противогрибковое действие по отношению к большинству клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris резистентны к флуконазолу.

Флуконазол in vitro также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и против эндемических грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis .

Соотношение фармакодинамика/фармакокинетика

В ходе исследований на животных была обнаружена корреляция между показателями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью воздействия на экспериментальную модель микоза, вызванную видом Candida . В ходе клинических исследований выявлено почти 1:1 линейное соотношение между AUC и дозой флуконазола. Имеется также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Также лечение менее эффективно в случае инфекций, вызванных штаммами с более высоким МИК флуконазола.

Механизм резистентности

Вид Candida имеет ряд механизмов резистентности к азольным противогрибковым препаратам. Грибковые штаммы, развившие один или более этих механизмов резистентности, известны как характеризующиеся высокой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу, что неблагоприятно влияет на эффективность in vivo и в клинических условиях. Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida , другими, чем C. albicans, имеющих естественную пониженную чувствительность (C. glabrata ) или резистентные к флуконазолу (например, C. krusei и C. auris ). Такие инфекции могут нуждаться в альтернативной противогрибковой терапии.

Предельные значения (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))

На основании анализов данных фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД), чувствительности in vitro и клинического ответа были определены предельные значения для флуконазола относительно видов Candida . Они распределяются на предельные значения, не связанные с видом, которые были определены главным образом на основании данных ФК/ФД, и не зависят от распределения на определенные виды по МИК, и граничные значения, связанные с видами, чаще всего связанными связаны с инфекциями у людей. Эти предельные значения приведены в таблице ниже:

Противогрибковый препарат	Предельные значения, относящиеся к определенному виду (S≤/R>)					Предельные значения, не относящиеся к определенному виду А (S≤/R>)
Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	ИЕ	--	2/4	2/4	2/4

S – чувствительный, R – резистентный

^А – Предельные значения, не связанные с определенным видом, были определены главным образом на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения на определенные виды по МИК. Они используются только для организмов, не имеющих специфических граничных значений.

– – тестирование на чувствительность не рекомендовано, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии.

ИЭ – доказательств того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция . Флуконазол хорошо абсорбируется при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата с периодом полувыведения около 30 часов. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Можно достигнуть устойчивого девяностопроцентного уровня на 4-5 день при применении суточной дозы в несколько приемов. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.

Деление. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все изучаемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте похож на концентрацию препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей спустя 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19.

Вывод. Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы находится в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические параметры у детей были оценены в 5 исследованиях: 2 исследования с разовой дозировкой, 2 с многократным и одно исследование, в котором были задействованы недоношенные новорожденные.

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет был обнаружен показатель AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном применении средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови колебался от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составлял примерно 24 ч и был выявлен после введения разовой дозы. Этот показатель сравним с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного введения 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола для лечения новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями у 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9-36 часов) и средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30-131) в 7-й день и до 47 (27-68) в 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличивалась до 490 (292-734) в 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В исследовании, которое проводилось с участием 22 пациентов (возраст от 65 лет), флуконазол применялся перорально в дозе 50 мг. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения составляет 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров почек.

Показания

Лечение таких заболеваний у взрослых как:

– криптококковый менингит;

– кокцидиоидоз;

– инвазивные кандидозы;

– кандидозы слизистых, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

– хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;

– вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), когда местная терапия не уместна;

- кандидозный баланит, когда местная терапия не уместна;

– дерматомикоз, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применение системной терапии;

– дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не уместно.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

– рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

– рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

– снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);

– профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающими химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Флуконазол можно применять детям для лечения кандидозов слизистых (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с пониженным иммунитетом. Препарат может применяться как поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно приступать к получению результатов культуральных и других лабораторных исследований; После получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания

− Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата;

− одновременное применение флуконазола с терфенадином противопоказано пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут или выше (на основании результатов исследований взаимодействия при многократном применении);

− одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина, амиодарона и эритромицина), см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение с такими лекарственными средствами

Цизаприд . Сообщалось о таких явлениях со стороны сердца как пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. В ходе контролируемого исследования было выявлено, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки влекло значительное повышение уровня цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Лечение с одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин. В связи с серьезными сердечными аритмиями на фоне удлинения интервала QTc у пациентов, принимавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих лекарственных средств. В исследовании с приемом ежедневной дозы 200 мг флуконазола не было продемонстрировано удлинение интервала QTc. Другое исследование с приемом ежедневных доз флуконазола 400 мг и 800 мг выявило, что флуконазол при применении в дозе 400 мг/сут значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме крови в случае одновременного приема. Комбинированное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с противопоказанным терфенадином (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Одновременное применение флуконазола с астемизолом может снизить клиренс астемизола. Повышенная концентрация астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях – пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. «Противопоказания»).

Эритромицина. Одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, как следствие, внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Амиодарон . Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдалась связь между применением амиодарона и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение с такими лекарственными средствами

Галофантрин . Флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибирующим действием на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, приводить к внезапной коронарной смерти. Применение данной лекарственной комбинации следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение флуконазола с такими лекарственными средствами требует осторожности и коррекции дозы.

Воздействие других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин . Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия выявили, что в случае перорального приема флуконазола вместе с пищей, циметидина, антацидов или вместе с последующим тотальным облучением тела в связи с трансплантацией костного мозга клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид . В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременно многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозировки флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства.

Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме этих видов взаимодействия, которые наблюдались или были задокументированы, существует риск повышения концентрации других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном применении с флуконазолом. Таким образом, при применении этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Ингибирующее действие на ферменты, оказываемое флуконазолом, сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения лечения с применением флуконазола в связи с длительным периодом полувыведения флуконазола.

Альфентанил. При одновременном применении флуконазола (400 мг) с альфентанилом (20 мкг/кг) внутривенно здоровым добровольцам показатель AUC10 альфентанила возрастал вдвое, что, возможно, обусловлено ингибированием CYP3A4. Возможно, возникнет необходимость коррекции дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется провести измерение 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола с амфотерицином В инфицированных мышах с нормальным и подавленным иммунитетом продемонстрировало следующие результаты: незначительное аддитивное противогрибковое действие на системную инфекцию , вызванную C. albicans , отсутствие взаимодействия при интракраниальной инфекции, вызванной с A. fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в ходе этого исследования, неизвестно.

Антикоагулянты. Во время постмаркетингового периода, как и в отношении других азольных противогрибковых средств, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и молота), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. В случае лечения с приемом флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное удлинение протромбинового времени, возможно, связано с ингибированием метаболизма варфарина через CYP2C9. Пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового типа или индандиона одновременно с флуконазолом, необходимо проводить тщательное измерение протромбинового времени. Возможно, потребуется корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокираторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, ввиду риска повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития мифологии. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и циклоспорин AUC. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при уменьшении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при корректировке дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартон. Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (E-31 74), что приводит к большей части антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% по сравнению с показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время применяют одновременно флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквиновир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно, подавляя метаболизм саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может возникнуть необходимость корректировки дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазола пролонгируется период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании по изучению взаимодействия флуконазола и теофиллина было обнаружено, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующие исследования не проводились, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может вызвать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение перорально вориконазола (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней). здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по побочным эффектам, ассоциированным с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать развитие побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы. Из данных двух фармакокинетических исследований многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива известно, что при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было выявлено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АUС стрел на этиле – на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказывать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор . Сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому флуконазол не следует использовать для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Кандидоз. Исследования показали увеличение распространенности инфекций, вызванных другими видами Candida , кроме C. albicans . Они часто резистентны по своей природе (например, C. krusei и C. auris ) или проявляют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata ). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности разных видов Candida к флуконазолу.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, приводит к недостаточности надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий».

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, в основном у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не была отмечена ее явная зависимость от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение на предмет возможного развития более тяжелого поражения печени.

Пациентам следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ.

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QT и метаболизированными с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые могут быть связаны с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются сыпь на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Обсервационное исследование показало повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение I триместра.

Данные нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг флуконазола, примененную в I триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании пероральный прием флуконазола в I триместре был ассоциирован с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами. азолы, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ 1,05 до 1,58) для 150 мг перорального приема флуконазола и 1,98 (95% ДИ 1,23 до 3,17) для доз свыше 450 мг флуконазола.

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и плечолучевой синостоз) у детей, матери которых проходили лечение от кокцидиоидоза до минимум 3 или более месяцев с применением высоких сутки) флуконазола. Связь между этими эффектами и флуконазолом полностью не ясна.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Кормление грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций ниже, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, составляющей 200 мг или менее. После применения многократных доз или высокой дозы флуконазола кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Из исследований на животных известно, что флуконазол не влиял на фертильность у самцов и самок крысы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования способности флуконазола влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работу с механизмами не проводили. Пациентам следует предупреждать о возможности головокружения или судорог во время приема флуконазола и рекомендовать им воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в случае возникновения любого из этих симптомов.

Способ применения и дозы

Капсулы следует проглатывать целиком. Прием препарата не зависит от еды.

Дозировка

Дозу определять в зависимости от вида и степени тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, которое требует многократного применения, следует продолжать, пока клинические параметры или лабораторные анализы не подтвердят исчезновение активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. В большинстве случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата.

Взрослые

Криптококкоз.

- Лечение криптококкового менингита: погрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза – 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз.

- Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы.

- Погрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза – 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых.

- Кандидоз ротоглотки: погрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз пищевода: погрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут в течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.

- Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.

- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с угнетенным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.

- рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов более 1000/мм ³ .

Генитальные кандидозы

- острый вагинальный кандидоз, кандидозный балланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг разово.

- Лечение и профилактика рецидивирующих влагалищных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикоз.

- Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может занять до 6 недель.

- Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель или 50 мг/сут в течение 2-4 недель.

- Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока инфицированный ноготь не будет изменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и больших пальцах ног обычно необходимо 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависит от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций, форма ногтя иногда остается измененной.

Дети.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применять 1 раз в день. Капсулы следует глотать целиком и принимать независимо от еды. Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Относительно детей с нарушением функции почек см. дозировка в разделе «Нарушение функции почек». Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.

Младенцы, дети дошкольного возраста и дети постарше (от 28 дней до 11 лет)

Показания	Дозировка	Рекомендация
Кандидоз слизистых	Начальная дозировка: 6 мг/кг; Поддерживающая доза: 3 мг/кг/сут	Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.
Инвазивный кандидоз Криптококковый менингит	От 6 до 12 мг/кг/сут	В зависимости от степени тяжести заболевания
Поддерживающая терапия с целью профилактики рецидива Криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития	6 мг/кг/сут	В зависимости от степени тяжести заболевания
Профилактика кандидозов у пациентов с пониженным иммунитетом	От 3 до 12 мг/кг/сут	В зависимости от выраженности и длительности индуцированной нейтропении.

Подростки (от 12 до 17 лет)

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует принять решение о том, какая доза (для взрослых или детей) будет наиболее приемлемой для пациента. Клинические данные указывают на то, что у детей уровень клиренса флуконазола выше, чем у взрослых. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сравнительной системной экспозиции.

Безопасность и эффективность при генитальном кандидозе у детей не установлены. При необходимости лечения генитального кандидоза у подростков (от 12 до 17 лет) дозировка должна быть такой, как для взрослых.

Способ применения и дозы

Флуконазол можно применять перорально или в форме внутривенных инфузий, способ введения зависит от клинического состояния пациента. При переходе от внутривенного способа к пероральному или наоборот нет необходимости изменять ежедневную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозировку следует корректировать в соответствии с состоянием функции почек (см. «Нарушение функции почек» ).

Нарушение функции почек

При применении однократной дозы корректировка не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения флуконазола начальная доза должна составлять от 50 до 400 мг в зависимости от показаний. Суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать соответственно в таблице ниже:

Клиренс креатинина (мл/мин) ˃ 50 ≤ 50 (без диализа) Регулярный диализ

Процент рекомендуемой дозы 100% 50% 100% после каждого сеанса диализа

Пациенты, регулярно проходящие диализ, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждой процедуры диализа; в дни, когда не проводится диализ, пациенты должны получать сниженную дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени следует назначать флуконазол с осторожностью, поскольку данные по применению этой категории пациентов ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул этой категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Передозировка

Получены сообщения о передозировке флуконазолом; одновременно сообщали о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Побочные реакции

Чаще всего (>1/10) сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ассоциированной с применением флуконазола.

Для оценки частоты побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Со стороны кровеносной и лимфатической системы .

Нечасто: анемия.

Редко агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы .

Редко: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Нечасто: понижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики .

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы .

Часто: головные боли.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта .

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы .

Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Частота неизвестна: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани .

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения .

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, которые фиксировались во время клинических исследований, кроме генитального кандидоза, сравнимы с таковыми у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы жесткие по 50 мг или 100 мг: по 7 или 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в коробке.

Капсулы жесткие по 200 мг: по 1 или 4 или 7 или 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО Фармацевтический завод Тева.

Адрес

Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины