ВИРЕЛАКИР

Состав

Действующие вещества: дасабувир;

1 таблетка содержит дасабувира 250 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, коповедон, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета с тиснением AV2 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения гепатита С. Дасабувир.

Код ATX J05A P09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С, который кодируется геном NS5B и играет ключевую роль в репликации вирусного генома.

Одновременное применение Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром сочетает три противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности мишенью этих препаратов является вирус гепатита С на многих этапах жизненного цикла вируса. Для получения более подробной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства комбинации лекарственного средства Вирелакир с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира оценивали с участием здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. В таблице 1 приведены средние геометрические значения Cmax и AUC, которые наблюдались после нескольких применений лекарственного средства раза в сутки и комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25 мг/150 мг/100 мг один раз в сутки вместе с едой у здоровых добровольцев.

Таблица 1.

Препарат	Cmax (нг/мл (CV%))	AUC (нг*ч/мл) (CV%)
Дособувир	1030 (31)	6840 (32)

Абсорбция.

Дасабувир абсорбировался после перорального приема со средним значением Tmax примерно 4-5 часов. Показатели экспозиции дасабувира повышались пропорционально дозе, а накопление было минимальным. Фармакокинетическое равновесное состояние дасабувира при применении с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира достигается примерно через 12 дней приема.

Воздействие пищи на абсорбцию.

Дасабувир следует принимать вместе с едой. Во всех клинических испытаниях дасабувир принимали вместе с едой.

Пища повышала экспозицию (AUC) дасабувира до 30% в отношении приема натощак. Повышение экспозиции было сходным независимо от типа пищи (например, с высоким содержанием жира по сравнению со средним содержанием жира) или содержимого калорий (приблизительно 600 ккал по сравнению с примерно 1000 ккал). В целях максимизации абсорбции лекарственное средство Вирелакир следует принимать вместе с пищей без учета содержания жира или калорий.

Деление.

Дасабувир в значительной степени связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы не претерпевает существенного изменения у пациентов с нарушением функции почек или печени. Соотношение концентраций в крови и плазме у людей составляло 0,5 - 0,7, что указывает на преимущественное распределение дасабувира в плазме цельной крови. Дасобувир более чем на 99,5%, а основной метаболит дасабувира M1 на 94,5% связывался с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,05 до 5 мкг/мл. В равновесном состоянии соотношение экспозиций M1 и дасабувира составляет примерно 0,6. Учитывая связывание с белками и активность M1 против ВХС генотипа 1 in vitro , ожидается, что его вклад в эффективность почти равен вкладу дасабувира. Кроме того, M1 является субстратом печеночных транспортеров захвата семейства OATP и OCT1, поэтому его концентрация в гепатоцитах и, соответственно, вклад в эффективность может быть больше, чем в дасабувире.

Метаболизм и выведение.

Дасабувир метаболизируется, главным образом, посредством CYP2C8 и в меньшей степени посредством CYP3A. После приема дозы 400 мг ¹⁴ C-дасабувира у людей дасабувир в неизмененном виде являлся основным компонентом (приблизительно 60%) радиоактивности в плазме, связанной с препаратом. В плазме было обнаружено семь метаболитов. После приема разовой дозы наиболее активным метаболитом в плазме был M1, что обусловливало 21% радиоактивности, связанной с препаратом (AUC) в кровообращении; он образуется путем окислительного метаболизма, главным образом посредством CYP2C8.

После приема дасабувира вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний период полувыведения дасабувира составлял примерно 6 часов. После приема дозы 400 мг ¹⁴ C-дасабувира примерно 94% радиоактивного вещества выводилось с калом и незначительное количество (приблизительно 2%) с мочой. Дасабувир в неизмененном виде составлял 26,2%, а M1 – 31,5% совокупной дозы в кале. M1 выводился главным образом путем прямой экскреции с желчью при участии УГТ-опосредованной глюкуронидации и в меньшей степени посредством окислительного метаболизма.

Дасабувир не ингибирует транспортер органических анионов (OAT1) in vivo . Ожидается, что в клинически значимых концентрациях он также не ингибирует транспортеры органических катионов (OCT2), транспортеры органических анионов (OAT3) или экструзионные белки лекарственных средств и токсинов (MATE1 и MATE2K); следовательно, дасабувир не влияет на транспорт других лекарственных средств с помощью этих белков.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных из клинических исследований третьей фазы, было обнаружено, что увеличение или уменьшение возраста на 10 лет относительно 54 лет (медианы возраста в исследованиях третьей фазы) приводит к менее чем 10% изменения показателей экспозиции дасабувира. Информация о фармакокинетике у пациентов старше 75 лет отсутствует.

Пол или масса тела.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях третьей фазы, было обнаружено, что у пациентов женского пола показатели экспозиции дасабувира были примерно на 14–30% выше, чем у пациентов мужского пола. Изменение массы тела на 10 кг относительно 76 кг (медиана массы тела в исследованиях третьей фазы) приводит к менее чем 10% изменения показателей экспозиции дасабувира.

Расовая или этническая принадлежность.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях третьей фазы, было обнаружено, что пациенты монголоидной расы имели на 29 - 39% более высокие показатели экспозиции дасабувира, чем представители других рас.

Нарушение функции почек.

Фармакокинетику комбинации омбитасвира 25 мг, паритапревира 150 мг и ритонавира 100 мг с дасабувиром 400 мг оценивали у пациентов с легким (клиренс креатинина 60 - 89 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 1/30 - 29 мл/мин) нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек средние значения AUC дасабувира были соответственно на 21%, 37% и 50% выше. Значения AUC метаболита дасабувира M1 были соответственно на 6%, 10% и 13% ниже.

Изменения экспозиции дасабувира у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не считаются клинически значимыми. Ограниченные данные пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывают на отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции в этой группе пациентов. Для ВГС-инфицированных пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, корректировка дозы лекарства Вирелакир не требуется.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетику комбинации дасабувира 400 мг, омбитасвира 25 мг, паритапревира 200 мг и ритонавира 100 мг оценивали у пациентов с легким (класс А по Чайлду – Пью), умеренным (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелым (класс Чайлдом – Пью) нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией.

У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени средние значения AUC дасабувира были соответственно на 17% выше, на 16% ниже и на 325% выше. Значения AUC метаболита дасабувира M1 не изменялись, были на 57% ниже и на 77% выше соответственно. Связывание дасабувира и метаболита M1 с плазменными белками у пациентов с нарушением функции печени и у пациентов с нормальной печеночной функцией отличалось незначительно.

Дети.

Фармакокинетика лекарственного средства Вирелакир вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира у детей не исследовалась.

Показания

Лечение хронического гепатита C (ХГС) у взрослых, в сочетании с другими лекарственными средствами. Для получения подробной информации о генотип-специфической активности см. разделы «Особые меры безопасности» и «Способ применения и дозы».

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к дасабувиру или любому неактивному компоненту препарата.

· Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (классы В и С по Чайлду – Пью).

· Одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол, например, содержащимися в большинстве пероральных контрацептивов или контрацептивных вагинальных кольцах.

· одновременное применение с другими лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышение плазменных уровней которых ассоциируется с развитием серьезных и опасных для жизни нежелательных явлений. К таким относятся: альфузозина гидрохлорид, апалутамид, амиодарон, астемизол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхицин (для пациентов с нарушением функции почек или печени), дизопирамид, дронедарон, эрготамин, дигидроэрготинин, эргонов, аторвастатин, ломитапид, луразидон, пероральный мидазолам, триазолам, пимозид, кветиапин, хинидин, ранолазин, сальметерол, силденафил (для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор.

· Одновременное применение с препаратами, являющимися мощными или умеренными индукторами ферментов, приводит к снижению концентрации дасабувира в плазме и уменьшению его терапевтического эффекта. Например: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, препараты растительного происхождения, содержащие продирявленный зверибой (Hypericum perforatum).

· Одновременное применение с препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил) и могут повышать концентрацию дасабувира в плазме.

· Одновременное применение с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP2C8, может значительно снизить концентрацию дасабувира в плазме.

Лекарственное средство Вирелакир применяется вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Для получения информации о противопоказаниях к применению комбинации омбитасвир/паритапревир/ритонавир смотрите инструкцию по медицинскому применению препарата.

Если лекарственное средство Вирелакир назначают вместе с рибавирином, следует также учитывать противопоказания к применению рибавирина. Для получения подробной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению.

Особые меры безопасности

Лекарственное средство Вирелакир не рекомендуется к применению в качестве монотерапии. Этот препарат следует использовать в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения вирусного гепатита С.

Риск декомпенсации функции печени/печеночной недостаточности у пациентов с циррозом.

Послерегистрационные данные о применении лекарственного средства Вирелакир с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира и с рибавирином или без него содержат сообщения о случаях декомпенсации печеночной недостаточности, включая необходимость трансплантации печени или летальное последствие. У большинства пациентов с таким тяжелым исходом были доказательства наличия заброшенного или декомпенсированного цирроза еще до начала лечения. Хотя причинную связь трудно установить из-за поздней стадии заболевания, потенциальный риск не может быть исключен.

Лекарственное средство Вирелакир противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлду – Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с циррозом печени:

· необходим контроль клинической симптоматики в связи с возможным появлением признаков декомпенсации функции печени (таких как асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода);

· биохимические показатели функции печени, включая прямой билирубин, следует оценивать перед началом лечения, в течение первых 4 недель лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям;

· следует прекратить лечение при появлении четких признаков декомпенсации функции печени.

Повышенный риск подъема уровня АЛТ.

В ходе клинических исследований применения дасабувира с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира и с рибавирином или без него менее чем у 1% пациентов (35 из 3039) после начала лечения наблюдалось повышение сывороточных уровней АЛТ до значений, в 5 и более раз превышающих верхнюю границу. нормы. Повышенные уровни АЛТ были обычно асимптоматическими, возникали в течение первых 4 недель лечения, не сопровождались подъемом уровней билирубина и снижались в течение 2 недель после появления на фоне продолжения приема Вирелакира с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира и с рибавирином или без него. Такие подъемы уровней АЛТ наблюдались достоверно чаще у пациентов, которые использовали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, например комбинированные пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри или контрацептивные вагинальные кольца (6 из 25). В отличие от этого, среди женщин, которые использовали другие типы эстрогенов, такие как эстрадиол и конъюгированные эстрогены, применяемые в заместительной гормональной терапии, частота случаев повышения АЛТ была подобна таковой у пациентов, не принимавших никаких эстрогений (1%). .

Пациенты, которые использовали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол (комбинированные пероральные контрацептивы или контрацептивные вагинальные кольца), должны быть переведены на альтернативный метод контрацепции (например прогестин или негормональные методы) до начала терапии Вирелакиром с комбинацией омбитасвира/паритапревира/.

Хотя повышение уровней АЛТ, связанное с применением Вирелакира с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, были бессимптомными, пациентам следует сообщить о необходимости немедленно обратиться за консультацией врача в случае появления ранних признаков воспаления печени, таких как усталость, слабость, отсутствие аппетита, тошнота. и рвота, а также более поздних признаков, таких как желтуха или обесцвечивание кала. Постоянный мониторинг ферментов печени не необходим для пациентов, не имеющих цирроза. Ранняя отмена приема лекарственного средства может привести к резистентности к препарату, но неизвестно, как это может повлиять на дальнейшую терапию.

Беременность и сопутствующее применение с рибавирином.

Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности у пациенток и женщин-партнеров пациентов мужского пола, которые применяют Вирелакир в комбинации с рибавирином.

Для получения подробной информации следует ознакомиться с Инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Генотип-специфическая активность.

О рекомендованных режимах для различных генотипов ВХС см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Эффективность дасабувира не установлена для пациентов с другими генотипами ВХС, кроме генотипа 1. Вирелакир не следует применять для лечения других генотипов, кроме 1.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС.

Безопасность и эффективность Вирелакира исследована при применении в комбинации с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и/или рибавирином. Использование с другими противовирусными средствами не исследовалось, поэтому не может быть рекомендовано.

Повторное излечение.

Эффективность лечения дасабувиром для пациентов, ранее получавших дасабувир или другие лекарственные средства, которые могут вызвать перекрестную резистентность, не установлена.

Применение с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом.

Одновременное назначение Вирелакира с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира и такролимусом, сиролимусом или эверолимусом, применяемым системно, повышает концентрацию иммуносупрессанта путем CYP3A-ингибирования ритонавиром. Серьезные и/или представляющие угрозу жизни, побочные реакции наблюдались при одновременном назначении Вирелакира с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира и такролимусом, применяемого системно. Такой же риск прогнозируется при одновременном применении с сиролимусом или эверолимусом.

Следует избегать назначения такролимуса или сиролимуса с Вирелакиром и с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, если риск преобладает. Одновременно применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эверолимус нельзя назначать из-за отсутствия информации о корректировке доз.

Концентрацию такролимуса или сиролимуса в крови следует контролировать после начала и в течение всего совместного использования. При необходимости дозу и/или частоту приема такролимуса или сиролимуса следует откорректировать. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом при любых изменениях функции почек или нежелательных явлений, связанных с такролимусом или сиролимусом.

Применение с глюкокортикоидами, метаболизируемыми CYP3A (например, флютиказоном).

Необходимо проявлять осторожность, применяя лекарственное средство Вирелакир вместе с флютиказоном или другими глюкокортикоидами, метаболизируемыми с помощью CYP3A. Сопутствующее применение ингаляционных глюкокортикоидов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, может повышать системную экспозицию глюкокортикоидов, а при применении схем, содержащих ритонавир, наблюдались случаи синдрома Кушинга и последующего угнетения функции коры надпочечников. Сопутствующее применение лекарственного средства Вирелакир и глюкокортикоидов, особенно долгосрочное, следует начинать, только если потенциальная польза лечения преобладает над риском системных эффектов кортикостероидов.

Применение со статинами.

Одновременное применение с симвастатином, ловастатином и аторвастатином противопоказано.

Применение с розувастатином.

Дасабувир с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира увеличивает экспозицию розувастатина более чем в 3 раза. Если лечение розувастатином необходимо во время терапии Вирелакиром с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, максимальная дневная доза розувастатина должна быть 5 мг.

Применение с питастатином и флувастатином.

Взаимодействие с питавастатином и флувастатином не исследовалось. Теоретически одновременное применение Вирелакира с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира может увеличить экспозицию питавастатина и флувастатина. Временное прекращение терапии питавастатином и флувастатином рекомендовано в течение лечения комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Если одновременная терапия статинами необходима при лечении Вирелакиром с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, возможен переход на уменьшенные дозы правастатина/розувастатина.

Лечение пациентов с коинфекцией ВХС/ВИЧ.

Вирелакир рекомендован к применению вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, и ритонавир может способствовать отбору мутаций резистентности к ингибиторам протеазы у коинфицированных ВГС/ВИЧ пациентов, если они не получают антиретровирусную терапию. Пациенты с коинфекцией ВХС/ВИЧ, не получающие супрессивной антиретровирусной терапии, не должны лечиться Вирелакиром.

При наличии коинфекции ВХС/ВИЧ следует тщательно учитывать взаимодействие между препаратами.

Атазанавир можно применять в сочетании с Вирелакиром и омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром в одно и то же время. Атазанавир следует применять без ритонавира, поскольку 100 мг ритонавира один раз в день входит в состав фиксированной комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Комбинация может повысить риск гипербилирубинемии (в том числе глазной желтухи), особенно когда рибавирин входит в режим лечения хронического ВГС.

Дарунавир в дозе 800 мг 1 раз в день можно принимать в одно и то же время, что и Вирелакир с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, в случае отсутствия резистентности к ингибиторам протеазы (снижена экспозиция даранавира). Дарунавир следует применять без ритонавира, поскольку 100 мг ритонавира один раз в сутки входит в состав фиксированной комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира.

О применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, кроме атазанавира и даранавира, см. инструкцию для медицинского применения комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира.

Экспозиция ралтегравир существенно увеличивается (в 2 раза). Комбинированное применение в течение 12-24 недель ограниченной выборке пациентов не вызывало никаких реакций.

Экспозиция рилпивирина существенно увеличивается (в 3 раза) при одновременном применении с Вирелакиром и омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с потенциальным увеличением интервала QT. Добавление к схеме лечения ингибиторов протеазы ВИЧ (атазанавира, дарунавира) может еще больше повысить экспозицию рилпивирина, поэтому не рекомендовано. Рилпивирин следует применять с осторожностью и повторно контролировать ЭКГ.

Другие ННИОТ, кроме рилпивирина (например эфавиренз, этравирин и невирапин), противопоказаны.

Реактивация вируса гепатита B

Случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ) иногда летальные были зарегистрированы во время или после лечения противовирусными средствами прямого действия. Скрининг по поводу наличия ВГВ следует проводить у всех пациентов до начала лечения. Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и поэтому они нуждаются в наблюдении и ведении в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Депрессия или психические заболевания.

Сообщалось о случаях депрессии и более редких суицидальных настроениях и попытках самоубийства на фоне применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира с Вирелакиром или без него, в большинстве случаев в схеме лечения присутствовал рибавирин. Хотя некоторые пациенты имели в анамнезе депрессию, психическое заболевание и/или злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами, причинная связь с применением омбитасвира/паритапревира/

Ритонавира с Вирелакиром или без него исключать нельзя. Осторожность следует проявлять в отношении пациентов, имеющих в анамнезе депрессию или психическое заболевание. Пациентам или их опекунам следует сообщать врачу о любых изменениях в поведении или настроении и о любом суицидальном мышлении.

Применение больным сахарным диабетом.

У пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение контроля глюкозы, что может свести к симптоматической гипогликемии после начала лечения противовирусными средствами прямого действия. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начавших лечение противовирусными средствами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а противодиабетические препараты при необходимости изменять. Врач должен быть проинформирован о начале лечения противовирусными средствами прямого действия.

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вирелакир детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Лактоза.

Вирелакир содержит лактозу. Пациентам с наследственным нарушением толерантности к галактозе, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарственное средство.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Дасабувир следует всегда применять вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/

Ритонавир. В случае сопутствующего применения они оказывают взаимное влияние. Следовательно, профиль взаимодействия этих компонентов следует рассматривать в комбинации.

Фармакодинамическое взаимодействие.

Сопутствующее применение с индукторами ферментов может повышать риск появления нежелательных явлений и повышения АЛТ.

Сопутствующее применение с этинилэстрадиолом может увеличивать риск повышения АЛТ. Примеры индукторов ферментов, сопутствующее назначению которых противопоказано, приведены в разделе «Противопоказания».

Фармакокинетическое взаимодействие.

Потенциальное влияние лекарственного средства Вирелакир на фармакокинетику других лекарственных средств.

В исследованиях взаимодействия препаратов in vivo оценивали совокупный эффект комбинированной терапии, включавшей ритонавир. В следующей главе описаны некоторые транспортные молекулы и метаболические ферменты, на которые влияет дасабувир в сочетании с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Ниже приведены рекомендации по потенциальным взаимодействиям с другими лекарственными средствами и коррекции доз лекарственного средства.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4.

За подробной информацией обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

Лекарственные средства, транспортируемые с помощью ОАТР.

За подробной информацией о субстратах OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1 обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства омбитасвир/паритапревер/ритонавир.

Лекарственные средства транспортируются с помощью BCRP.

Дасабувир является ингибитором BCRP in vivo. Сопутствующее применение дасабувира с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира вместе с лекарственными средствами, являющимися субстратами BCRP, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортера, что потенциально требует корректировки дозы/клинического мониторинга. К таким лекарственным средствам относятся сульфасалазин, иматиниб и некоторые статины. Ниже приведены отдельные рекомендации по розувастатину, изучаемому в исследованиях взаимодействия между лекарственными средствами.

Лекарственные средства транспортируются с помощью P-gp в кишечнике.

Хотя дасабувир является ингибитором P-gp in vitro , не было отмечено существенного изменения в экспозиции субстрата P-gp дигоксина при его применении одновременно с лекарственным средством Вирелакир и комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Нельзя исключить, что системная экспозиция этексилата дабигатрана повышается из-за ингибирования дасабувиром P-gp в кишечнике.

Лекарственные средства метаболизируются путем глюкуронидаций.

Дасабувир является ингибитором UGT1A1 in vivo . Сопутствующее применение дасабувира с лекарственными средствами, метаболизируемыми главным образом с помощью UGT1A1, приводит к повышению плазменных концентраций таких лекарственных средств. Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном (например левотироксин) рекомендуется рутинный клинический мониторинг. См. раздел ниже для получения конкретных рекомендаций по ралтегравир и бупренорфин, которые оценивались в исследованиях взаимодействия. Было также обнаружено, что дасабувир ингибирует UGT1A4, 1A6 и кишечный UGT2B7 in vitro в концентрациях, соответствующих таким in vivo .

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP2C19.

Сопутствующее применение дасабувира вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира может снизить экспозицию лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C19 (например, лансопразол, эзомепразол, S-мефенитоин), что может потребовать корректировки дозы и клинического мониторинга. Субстраты CYP2C19, оцененные в исследованиях взаимодействия, включают омепразол и эсциталопрам.

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP2C9.

Дасабувир, применявшийся вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, не влиял на экспозицию субстрата CYP2C9 варфарина. Ожидается, что другие субстраты CYP2C9, такие как НПВП (например, ибупрофен), противодиабетические средства (например, глимепирид, глипизид) не требуют корректировки дозы.

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP2D6 или CYP1A2.

Дасабувир, применявшийся вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, не влиял на экспозицию субстрата CYP2D6/CYP1A2 дулоксетина. Экспозиция циклобензаприна, субстрата CYP1A2, уменьшается. Клинический мониторинг и корректировка дозы может потребоваться для субстратов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофиллин и кофеин). Ожидается, что для субстратов CYP2D6 (например, дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) не требуется корректировка дозы.

Лекарственные средства экскретируются с помощью транспортных белков.

Дасабувир не ингибирует транспортер органических анионов (OAT1) in vivo , что подтверждается отсутствием взаимодействия с тенофовиром (субстратом OAT1). Исследования in vitro показывают, что дасабувир в клинически значимых концентрациях не является ингибитором транспортеров органических катионов (OCT2), транспортеров органических анионов (OAT3) или экструзионных белков лекарственных средств и токсинов (MATE1 и MATE2K). Таким образом, ожидается, что дасабувир не влияет на препараты, экскретируемые главным образом почками с помощью этих транспортеров.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дасабувира.

Лекарственные средства, ингибирующие CYP2C8.

Сопутствующее применение дасабувира с лекарственными средствами, ингибирующими CYP2C8 (например, терифлуномидом, деферасироксом), может повышать плазменную концентрацию дасабувира. Мощные ингибиторы CYP2C8 противопоказаны применению с дасабувиром (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства – индукторы ферментов.

Считается, что сопутствующее применение дасабувира с лекарственными средствами, умеренными или мощными индукторами ферментов, приводит к снижению плазменной концентрации дасабувира и уменьшению их терапевтического эффекта. Противопоказанные индукторы ферментов представлены в разделе «Противопоказания».

Дасабувир является субстратом P-gp и BCRP, а его основной метаболит M1 является субстратом OCT1 in vitro . Считается, что ингибирование P-gp и BCRP не приводит к клинически значимому повышению экспозиции дасабувира.

Метаболит дасабувира M1 определялся количественно во всех исследованиях взаимодействия препаратов. Изменения экспозиции метаболита обычно совпадают с теми, что наблюдались для дасабувира, кроме исследований ингибитора CYP2C8 гемфиброзила, в которых экспозиция метаболита снижалась на ≤95%, и индуктора CYP3A карбамазепина, в которых экспозиция метаболита с ≤

Пациенты, получающие антагонисты витамина К.

Поскольку функция печени может изменяться при лечении препаратом Вирелакир с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Рекомендации по сопутствующему применению лекарственного средства Вирелакир с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира для ряда лекарственных средств приведены ниже.

Если на фоне приема лекарственного средства Вирелакир с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира пациент уже принимает или начинает принимать другое лекарственное средство (средства), для которого ожидается потенциальное взаимодействие препаратов, следует рассмотреть возможность корректировки дозы сопутствующего лекарственного средства (средств) или соответствующего клинического мониторинга.

Если корректировка дозы сопутствующего лекарственного средства (средств) обусловлена лечением Вирелакиром с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира, следует провести повторную корректировку дозы после завершения приема Вирелакира с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира.

Ниже приведены данные о влиянии на концентрацию дасабувира комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира и сопутствующих лекарственных средств. Стрелки указывают на направление изменений показателей экспозиции (Cmax и AUC) лекарственных средств (↑ – увеличиваются более чем на 20%; ↓ – уменьшаются более чем на 20%; ↔ – не изменяются или изменяются менее чем на 20%).

Этот перечень не является исчерпывающим. Лекарственное средство Вирелакир применяется вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Для получения информации о взаимодействии с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира обратитесь к инструкции для медицинского применения лекарственного средства Вильвио.

Взаимодействие между комбинацией лекарственных средств Вирелакир и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и другими лекарственными средствами:

Антагонист альфа 1-адренорецепторов.

Альфузозин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: альфузозина. Одновременное применение противопоказано.

Аминосалицилаты.

Сульфасалазин (ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ сульфасалазин. Сульфасалазин применять с осторожностью.

Блокаторы рецепторов ангиотензина.

Валзартан, лозартан, кандезартан (ингибирование OATP1B и/или CYP3A4 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ валзартан, ↑ лозартан, ↑ кандезартан. Рекомендован клинический мониторинг и снижение дозы блокаторов рецепторов ангиотензина.

Противоаритмические средства.

Амиодарон, дизопирамид, дронедарон, хинидин, ранолазин (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ амиодарон, ↑ дизопирамид, ↑ дронедарон, ↑ хинидин, ↑ ранолазин. Одновременное применение противопоказано.

Бепридил, лидокаин (системно), пропафенон. Ожидается: ↑ бепридил, ↑ лидокаин, ↑ пропафенон. Рекомендуется снизить дозу противоаритмических средств и контролировать их терапевтическую концентрацию в крови.

Дигоксин 0,5 мг разовая доза (ингибирование P-gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Ожидается: ↔ дигоксин, Cmax 1,15 (1,04–1,27), AUC 1,16 (1,09–1,23), Ctrough 1,01 (0,97–1,05); ↔ омбитасвир, Cmax 1,03 (0,97–1,10), AUC 1,00 (0,98–1,03), Ctrough 0,99 (0,96–1,02); ↔ паритапревер, Cmax 0,92 (0,80–1,06), AUC 0,94 (0,81–1,08), Ctrough 0,92 (0,82–1,02); ↔ дасабувир, Cmax 0,99 (0,92–1,07), AUC 0,97 (0,91–1,02), Ctrough 0,99 (0,92–1,07). Коррекция дозы не требуется, рекомендуется надлежащий мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Антибиотики (системное применение).

Кларитромицин, телитромицин (ингибирование CYP3A4/P-gp кларитромицина и ритонавира).

Не исследовалось. Ожидается: ↑ кларитромицин, ↑ телитромицин, ↑ паритапревер, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Эритромицин (ингибирование CYP3A4/P-gp эритромицина, паритапревира, ритонавира и дасабувира). Не исследовалось. Ожидается: ↑ эритромицин, ↑ паритапревер, ↑ дасабувир.

Одновременное применение с эритромицина может привести к повышению концентраций эритромицина и паритапревира. Применять с осторожностью.

Фузидовая кислота (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Фузидовая кислота. Одновременное применение противопоказано.

Сульфаметоксазол, триметоприм 800/160 мг два раза в сутки (увеличение концентрации дасабувира возможно через CYP2C8 ингибирование триметопримом). ↑ сульфаметоксазол, Cmax 1,21 (1,15–1,28), AUC 1,17 (1,14–1,20), Ctrough 1,15 (1,10–1,20); ↑ триметоприм, Cmax 1,17 (1,12–1,22), AUC 1,22 (1,18–1,26), Ctrough 1,25 (1,19–1,31); ↔ омбитасвир, Cmax 0,88 (0,83–0,94), AUC 0,85 (0,80–0,90); ↓ паритапревер, Cmax 0,78 (0,61–1,01), AUC 0,87 (0,72–1,06); ↑ Дасабувир, Cmax 1,15 (1,02–1,31), AUC 1,33 (1,23–1,44). Корректировка дозы Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром не требуется.

Противоопухолевые средства.

Энкорафениб, ибрутиниб, фостаматиниб, иосидениб (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ энкорафениб, ↑ ибрутиниб, ↑ фостаматиниб, ↑ иосидениб. Одновременное применение может повысить риск побочных реакций.

Апалутамид, энзалутамид, митотан (индуцирование CYP3A4 апалутамидом, энзалутамидом или митотаном). Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревер, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Иматиниб (ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ иматиниб. Рекомендован клинический мониторинг и снижение дозы иматиниба.

Антикоагулянты.

Варфарин (5 мг разовая доза и другие антагонисты витамина К). ↔ R-варфарин, Cmax 1,05 (0,95–1,17), AUC 0,88 (0,81–0,95), Ctrough 0,94 (0,84–1,05); ↔ S-варфарин, Cmax 0,96 (0,85–1,08), AUC 0,88 (0,81–0,96), Ctrough 0,95 (0,88–1,02); ↔ омбитасвир, Cmax 0,94 (0,89–1,00), AUC 0,96 (0,93–1,00), Ctrough 0,98 (0,95–1,02); ↔ паритапревер Cmax 0,98 (0,82–1,18), AUC 1,07 (0,89–1,27), Ctrough 0,96 (0,85–1,09); ↔ дасабувир, Cmax 0,97 (0,89–1,06), AUC 0,98 (0,91–1,06), Ctrough 1,03 (0,94–1,13). Никаких изменений в фармакокинетике варфарина не ожидается. Рекомендован надлежащий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) для всех антагонистов витамина К из-за изменения функций печени в течение лечения Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром.

Дабигатрана этексилат ( ингибирование кишечного P-gp паритапревиром и ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатрана Этексилат. Комбинация Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром может повышать плазменную концентрацию дабигатрана этексилата. Применять с осторожностью.

Флуиндион. ↓ флуиндион. Рекомендуемый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Противосудорожные средства.

Карбамазепин 200 мг 1 раз в день с последующим применением 200 мг два раза в день (индуцирование CYP3A4 карбамазепином). ↔ карбамазепин, Cmax 1,10 (1,07–1,14), AUC 1,17 (1,13–1,22), Ctrough 1,35 (1,27–1,45); ↓ карбамазепин 10,11 – эпоксид, Cmax 0,84 (0,82–0,87), AUC 0,75 (0,73–0,77), Ctrough 0,57 (0,54–0,61); ↓ омбитасвир Cmax 0,69 (0,61–0,78), AUC 0,69 (0,64–0,74); ↓ паритапревер Cmax 0,34 (0,25–0,48), AUC 0,30 (0,23–0,38); ↓ дасабувир Cmax 0,45 (0,41–0,50), AUC 0,30 (0,28–0,33). Одновременное применение противопоказано

Фенобарбитал (индуцирование CYP3A4 фенобарбиталом). Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревер, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Фенитоин (индуцирование CYP3A4 фенитоином). Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревер, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

S-мефенитоин (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↓ S-мефенитоин. Для S-мефенитоина может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Антидепрессанты.

Эсциталопрам (10 мг разовая доза). ↔ эсциталопрам, Cmax 1,00 (0,96–1,05), AUC 0,87 (0,80–0,95); ↑ S-десметилциталопрам, Cmax 1,15 (1,10–1,21), AUC 1,36 (1,03–1,80); ↔ омбитасвир, Cmax 1,09 (1,01–1,18), AUC 1,02 (1,00–1,05), Ctrough 0,97 (0,92–1,02); ↔ паритапревер, Cmax 1,12 (0,88–1,43), AUC 0,98 (0,85–1,14), Ctrough 0,71 (0,56–0,89); ↔ дасабувир, Cmax 1,10 (0,95–1,27), AUC 1,01 (0,93–1,10), Ctrough 0,89 (0,79–1,00). Для эсциталопрама коррекция дозы не требуется.

Дулоксетин (60 мг разовая доза). ↓ дулоксетин, Cmax 0,79 (0,67-0,94), AUC 0,75 (0,67-0,83); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,88–1,08), AUC 1,00 (0,95–1,06), Ctrough 1,01 (0,96–1,06); ↓ паритапревер, Cmax 0,79 (0,53–1,16), AUC 0,83 (0,62–1,10), Ctrough 0,77 (0,65–0,91); ↔ дасабувир, Cmax 0,94 (0,81–1,09), AUC 0,92 (0,81–1,04), Ctrough 0,88 (0,76–1,01). Коррекция дозы дулоксетина и Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром не требуется.

Тразодон (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ тразодон. Тразодон следует применять с осторожностью, рассмотреть возможность снижения дозы.

Антидиуретический гормон.

Кониваптана (ингибирование CYP3A4/P-gp кониваптана и паритапревира/омбитасвира/

Ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ кониваптан, ↑ паритапревер, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол 400 мг один раз в день (ингибирование CYP3A4/P-gp кетоконазолом и паритапревер/омбитасвиром/ритонавиром). ↑ кетоконазол, Cmax 1,15 (1,09–1,21), AUC 2,17 (2,05–2,29); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,90–1,06), AUC 1,17 (1,11–1,24); ↑ паритапревер, Cmax 1,37 (1,11–1,69), AUC 1,98 (1,63–2,42); ↑ Дасабувир, Cmax 1,16 (1,03–1,32), AUC 1,42 (1,26–1,59). Одновременное применение противопоказано.

Итраконазол, внеконазол (ингибирование CYP3A4 и/или P-gp итраконазолом, внеконазолом и паритапревер/ритонавиром/омбитасвиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ итраконазол, ↑ внеконазол, ↑ паритапревер, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано

Вориконазол (индуцирование CYP2C19 и ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: у пациентов с быстрым CYP2C19-метаболизмом: ↓ вориконазол, паритапревер, дасабувир; у пациентов с медленным CYP2C19-метаболизмом: ↑ вориконазол, ↑ дасабувир, ↑ паритапревер. Одновременное применение противопоказано.

Противоподагрические средства.

Колхицин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ колхицин. Пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендуется снижение дозы колхицина или перерыв в приеме колхицина. Пациентам с нарушением функции почек или печени одновременное применение колхицина с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/

Ритонавиром противопоказано.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ астемизол/терфенадин. Одновременное применение противопоказано.

Фексофенадин (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: Фексофенадин. Применять с осторожностью.

Антигиперлипидемические средства.

Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки (повышение уровня дасабувира, вероятно, из-за ингибирования CYP2C8; повышение уровня паритапревира, вероятно, из-за ингибирования OATP1B1 гемфиброзилом). ↑ паритапревер, Cmax 1,21 (0,94–1,57), AUC 1,38 (1,18–1,61); ↑ Дасабувир, Cmax 2,01 (1,71–2,38), AUC 11,25 (9,05–13,99). Одновременное применение противопоказано.

Ломитапид (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Ломитапид. Одновременное применение противопоказано.

Антимикобактериальные средства.

Рифампицин (индуцирование CYP3A4 рифампицином). Не исследовалось. Ожидается: паритапревер, омбитасвир, дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Нейролептики.

Луразидон, пимозид, кветиапин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ пимозид, ↑ кветиапин, ↑ луразидон. Одновременное применение противопоказано.

Антиагреганты.

Тикагрелор (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Тикагрелор. Одновременное применение противопоказано.

Антигипергликемические средства группы пероральных бигуанидов.

Метформин – 500 мг разовая доза. ↓ метформин, Cmax 0,77 (0,71-0,83), AUC 0,90 (0,84-0,97); ↔ омбитасвир, Cmax 0,92 (0,87–0,98), AUC 1,01 (0,97–1,05), Ctrough 1,01 (0,98–1,04); ↓ паритапревер, Cmax 0,63 (0,44–0,91), AUC 0,80 (0,61–1,03), Ctrough 1,22 (1,13–1,31); ↔ дасабувир, Cmax 0,83 (0,74–0,93), AUC 0,86 (0,78–0,94), Ctrough 0,95 (0,84–1,07). Коррекция дозы не требуется.

Блокираторы кальциевых каналов.

Амлодипин 5 мг разовая доза (ингибирование CYP3A ритонавиром). Ожидается: ↑ Амлодипин, Cmax 1,26 (1,11–1,44), AUC 2,57 (2,31–2,86); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,95–1,06), AUC 1,00 (0,97–1,04), Ctrough 1,00 (0,97–1,04); ↓ паритапревер, Cmax 0,77 (0,64–0,94), AUC 0,78 (0,68–0,88), Ctrough 0,88 (0,80–0,95); ↔ дасабувир, Cmax 1,05 (0,97–1,14), AUC 1,01 (0,96–1,06), Ctrough 0,95 (0,89–1,01). Рекомендуется снизить дозу амлодипина на 50% и наблюдать за клиническим состоянием больного.

Дилтиазем, верапамил (ингибирование CYP3A4/P-gp). Не исследовалось. Ожидается: ↑ дилтиазем, верапамил, ↑ паритапревер, ↑/↔ дасабувир. Применять с осторожностью из-за возможности повышения экспозиции паритапревера.

Нифедипин (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ нифедипин Снижение дозы и клинический мониторинг блокаторов кальциевых каналов рекомендуется.

Контрацептивы.

Этинилэстрадиол/норгестимат 0,035/0,25 мг один раз в сутки (ингибирование УГТ паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). ↔ этинилэстрадиол, Cmax 1,16 (0,90–1,50), AUC 1,06 (0,96–1,17), Ctrough 1,12 (0,94–1,33); метаболиты норгестимата: ↑ норгестрел, Cmax 2,26 (1,91–2,67), AUC 2,54 (2,09–3,09), Ctrough 2,93 (2,39–3,57); ↑ норелгестромин, Cmax 2,01 (1,77–2,29), AUC 2,60 (2,30–2,95), Ctrough 3,11 (2,51–3,85), ↔ омбитасвир, Cmax 1 ,05 (0,81-1,35), AUC 0,97 (0,81-1,15), Ctrough 1,00 (0,88-1,12); ↓ паритапревер, Cmax 0,70 (0,40–1,21), AUC 0,66 (0,42–1,04), Ctrough 0,87 (0,67–1,14); ↓ дасабувир, Cmax 0,51 (0,22–1,18), AUC 0,48 (0,23–1,02), Ctrough 0,53 (0,30–0,95). Применение пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, противопоказано.

Норетиндрон (таблетка, содержащая только прогестин) 0,35 мг один раз в день. ↔ норетиндрон, Cmax 0,83 (0,69–1,01), AUC 0,91 (0,76–1,09), Ctrough 0,85 (0,64–1,13); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,99 (0,94–1,04), Ctrough 0,97 (0,90–1,03); ↑ паритапревер, Cmax 1,24 (0,95–1,62), AUC 1,23 (0,96–1,57), Ctrough 1,43 (1,13–1,80); ↔ дасабувир, Cmax 1,01 (0,90–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), Ctrough 0,95 (0,80–1,13). Коррекция дозы не требуется.

Диуретики.

Фуросемид 20 мг разовая доза (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). ↑ фуросемид, Cmax 1,42 (1,17–1,72), AUC 1,08 (1,00–1,17); ↔ омбитасвир, Cmax 1,14 (1,03–1,26), AUC 1,07 (1,01–1,12), Ctrough 1,12 (1,08–1,16); ↔ паритапревер, Cmax 0,93 (0,63–1,36), AUC 0,92 (0,70–1,21), Ctrough 1,26 (1,16–1,38); ↔ дасабувир, Cmax 1,12 (0,96–1,31), AUC 1,09 (0,96–1,23), Ctrough 1,06 (0,98–1,14). Следует наблюдать клиническое состояние больного; может потребоваться снижение дозы фуросемида до 50%. Для Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Элаголикс. Ожидается: ↑ Элаголикс. Не рекомендуется одновременное применение омбитасвира/паритапревира/ритонавира с/без дасабувира с элаголиксом 200 мг два раза в сутки в течение более 1 месяца. Одновременное применение омбитасвира/паритапревира/ритонавира с/без дасабувира с элаголиксом 150 мг один раз в сутки должно быть ограничено 6 месяцами.

Алкалоиды спорыньи.

Эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилергометрин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ производные алкалоидов спорыньи. Одновременное применение противопоказано.

Глюкокортикоиды (ингаляционные).

Флютиказон (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: флютиказон. Одновременное применение может повышать системную экспозицию флютиказона. Одновременное применение с флютиказоном, особенно долговременное, следует начинать, только если потенциальная польза лечения преобладает над риском системных эффектов кортикостероидов.

Стимуляторы перистальтики (пропульсанты).

Цизаприд (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ цизаприд. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные средства против вируса гепатита С.

Софосбувир 400 мг один раз в сутки (ингибирование BCRP и P-gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). ↑ софосбравир, Cmax 1,61 (1,38–1,88), AUC 2,12 (1,91–2,37); ↑ GS-331007, Cmax 1,02 (0,90–1,16), AUC 1,27 (1,14–1,42); ↔ омбитасвир, Cmax 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,93 (0,87–0,99), Ctrough 0,92 (0,88–0,96); ↔ паритапревер, Cmax 0,81 (0,65–1,01), AUC 0,85 (0,71–1,01), Ctrough 0,82 (0,67–1,01); ↔ дасабувир, Cmax 1,09 (0,98–1,22), AUC 1,02 (0,95–1,10), Ctrough 0,85 (0,76–0,95). Коррекция дозы не требуется.

Растительные препараты.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индуцирование CYP3A4 зверобой продырявленным). Не исследовалось. Ожидается: ↓ дасабувир, ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы протеазы.

Общие комментарии по лечению больных с коинфекцией ВИЧ, включая обсуждение различных схем антиретровирусной терапии, которые могут быть использованы, пожалуйста, изложены в разделе «Особые меры безопасности. Лечение пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ» и в инструкции для медицинского применения лекарственного средства омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

Атазанавир 300 мг один раз в сутки одновременно с Вирелакиром (увеличение уровня паритапревера через ингибирование OATP1B1/B3 и CYP3A атазанавиром). ↔ атазанавир, Cmax 0,91 (0,84–0,99), AUC 1,01 (0,93–1,10), Ctrough 0,90 (0,81–1,01); ↓ омбитасвир, Cmax 0,77 (0,70–0,85), AUC 0,83 (0,74–0,94), Ctrough 0,89 (0,78–1,02); ↑ паритапревер, Cmax 1,46 (1,06–1,99), AUC 1,94 (1,34–2,81), Ctrough 3,26 (2,06–5,16); ↔ дасабувир, Cmax 0,83 (0,71–0,96), AUC 0,82 (0,71–0,94), Ctrough 0,79 (0,66–0,94).

Атазанавир/ритонавир 300/100 мг один раз в сутки (увеличение уровня паритапревира через ингибирование OATP1B1/B3 и CYP3A атазанавиром и CYP3A дополнительной дозой ритонавира). ↔ атазанавир, Cmax 1,02 (0,92–1,13), AUC 1,19 (1,11–1,28), Ctrough 1,68 (1,44–1,95); ↔ омбитасвир, Cmax 0,83 (0,72–0,96), AUC 0,90 (0,78–1,02), Ctrough 1,00 (0,89–1,13); ↑ паритапревер, Cmax 2,19 (1,61–2,98), AUC 3,16 (2,40–4,17), Ctrough 11,95 (8,94–15,98); ↔ дасабувир, Cmax 0,81 (0,73–0,91), AUC 0,81 (0,71–0,92), Ctrough 0,80 (0,65–0,98). Рекомендуемая доза атазанавира составляет 300 мг, без ритонавира, вместе с комбинацией Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром. Атазанавир следует принимать в то же время, что и комбинацию Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром. Доза ритонавира в составе лекарственного средства Вирелакир обеспечивает улучшение фармакокинетики атазанавира. Для Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется. Сочетание атазанавира и комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром повышает уровни билирубина, особенно когда в схему лечения гепатита С включен рибавирин. Дарунавир 800 мг один раз в сутки (механизм взаимодействия неизвестен). ↓ даровир, Cmax 0,92 (0,87–0,98), AUC 0,76 (0,71–0,82), Ctrough 0,52 (0,47–0,58); ↔ омбитасвир, Cmax 0,86 (0,77–0,95), AUC 0,86 (0,79–0,94), Ctrough 0,87 (0,82–0,92); ↑ паритапревер, Cmax 1,54 (1,14–2,09), AUC 1,29 (1,04–1,61), Ctrough 1,30 (1,09–1,54); ↔ дасабувир, Cmax 1,10 (0,88–1,37), AUC 0,94 (0,78–1,14), Ctrough 0,90 (0,76–1,06).

Дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки (механизм взаимодействия неизвестен). ↔ даровир, Cmax 0,87 (0,79–0,96), AUC 0,80 (0,74–0,86), Ctrough 0,57 (0,48–0,67); ↓ омбитасвир, Cmax 0,76 (0,65–0,88), AUC 0,73 (0,66–0,80), Ctrough 0,73 (0,64–0,83); ↓ паритапревер, Cmax 0,70 (0,43–1,12), AUC 0,59 (0,44–0,79), Ctrough 0,83 (0,69–1,01); ↓ дасабувир, Cmax 0,84 (0,67–1,05), AUC 0,73 (0,62–0,86), Ctrough 0,54 (0,49–0,61).

Дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки, (применять вечером) механизм взаимодействия неизвестен. ↑ даровир, Cmax 0,79 (0,70–0,90), AUC 1,34 (1,25–1,43), Ctrough 0,54 (0,48–0,62); ↔ омбитасвир, Cmax 0,87 (0,82–0,93), AUC 0,87 (0,81–0,93), Ctrough 0,87 (0,80–0,95); ↓ паритапревер, Cmax 0,70 (0,50–0,99), AUC 0,81 (0,60–1,09), Ctrough 1,59 (1,23–2,05); ↓ дасабувир, Cmax 0,75 (0,64–0,88), AUC 0,72 (0,64–0,82), Ctrough 0,65 (0,58–0,72). Рекомендованная доза дарунавира составляет 800 мг один раз в сутки, без ритонавира, вместе с комбинацией Вирелакир с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром (доза ритонавира в составе омбитасвира/

Паритапревер/ритонавир обеспечивает улучшение фармакокинетики даранавира). Эту схему можно использовать при отсутствии высокой резистентности к ИП (т. е. даровир – ассоциированных мутаций резистентности). Применение даранавира вместе с комбинацией Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром не рекомендуется пациентам с высокой резистентностью к ИП. Для комбинации Вирелакир с омбитасвиром/паритапревиром/

Ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в сутки (увеличение уровня паритапревера через ингибирование CYP3A/эффлюксных транспортеров лопинавиром и увеличенной дозой ритонавира). ↔ лопинавир, Cmax 0,87 (0,76–0,99), AUC 0,94 (0,81–1,10), Ctrough 1,15 (0,93–1,42); ↔ омбитасвир, Cmax 1,14 (1,01–1,28), AUC 1,17 (1,07–1,28), Ctrough 1,24 (1,14–1,34); ↑ паритапревер, Cmax 2,04 (1,30–3,20), AUC 2,17 (1,63–2,89), Ctrough 2,36 (1,00–5,55); ↔ дасабувир, Cmax 0,99 (0,75–1,31), AUC 0,93 (0,75–1,15), Ctrough 0,68 (0,57–0,80). Одновременное применение противопоказано.

Индинавир, саквинавир, типранавир (ингибирование CYP3A4 ингибиторами протеазы). Не исследовалось. Ожидается: паритапревер. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Рилпивирин 25 мг один раз в сутки утром с пищей (ингибирование CYP3A ритонавиром). ↑ рилпивирин, Cmax 2,55 (2,08–3,12), AUC 3,25 (2,80–3,77), Ctrough 3,62 (3,12–4,21); ↔ омбитасвир, Cmax 1,11 (1,02–1,20), AUC 1,09 (1,04–1,14), Ctrough 1,05 (1,01–1,08); ↑ паритапревер, Cmax 1,30 (0,94–1,81), AUC 1,23 (0,93–1,64), Ctrough 0,95 (0,84–1,07); ↔ дасабувир, Cmax 1,18 (1,02–1,37), AUC 1,17 (0,99–1,38), Ctrough 1,10 (0,89–1,37). Одновременное применение комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и рилпивирином один раз в сутки следует рассматривать только для пациентов без известного удлинения интервала QT, и если не принимаются другие препараты, удлиняющие интервал QT. Если такая комбинация используется, следует регулярно проводить мониторинг ЭКГ. Для комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат 600/300/200 мг один раз в сутки (возможно индуцирование CYP3A4 эфавирензом). Сопутствующее применение режимов на основе эфавиренза (индуктора ферментов) вместе с комбинацией Вирелакира и омбитасвира/паритапревира/ритонавира приводило к повышению АЛТ и, соответственно, преждевременному прекращению исследования. Одновременное применение с эфавирензом противопоказано.

Невирапин, этравирин. Не исследовалось. Ожидается: ↓ дасабувир, ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы интегразы.

Долутегравир 50 мг один раз в сутки (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, дасабувиром и омбитасвиром и CYP3A ингибирование ритонавиром). ↑ Долутегравир, Cmax 1,22 (1,15–1,29), AUC 1,38 (1,30–1,47), Ctrough 1,36 (1,19–1,55); ↔ омбитасвир, Cmax 0,96 (0,89–1,03), AUC 0,95 (0,90–1,00), Ctrough 0,92 (0,87–0,98); ↔ паритапревер, Cmax 0,89 (0,69–1,14), AUC 0,84 (0,67–1,04), Ctrough 0,66 (0,59–0,75); ↔ дасабувир, Cmax 1,01 (0,92–1,11), AUC 0,98 (0,92–1,05), Ctrough 0,92 (0,85–0,99). Коррекция дозы не требуется при применении с комбинацией Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром.

Ралтегравир 400 мг два раза в сутки (повышение уровня ралтегравир через ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). ↑ ралтегравир, Cmax 2,33 (1,66–3,27), AUC 2,34 (1,70–3,24), Ctrough 2,00 (1,17–3,42). Клинически значимых изменений в уровнях дасабувира, паритапревира и омбитасвира не наблюдалось при одновременном применении. Коррекция дозы ралтегравир или комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром не требуется.

Противовирусные препараты против ВИЧ: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Абакавир/ламивудин 600/300 мг один раз в сутки. ↔ абакавир Cmax 0,87 (0,78–0,98), AUC 0,94 (0,90–0,99); ↔ ламивудин, Cmax 0,78 (0,72–0,84), AUC 0,88 (0,82–0,93), Ctrough 1,29 (1,05–1,58); ↔ омбитасвир, Cmax 0,82 (0,76–0,89), AUC 0,91 (0,87–0,95), Ctrough 0,92 (0,88–0,96); ↓ паритапревер, Cmax 0,84 (0,69–1,02), AUC 0,82 (0,70–0,97), Ctrough 0,73 (0,63–0,85);

↔ дасабувир, Cmax 0,94 (0,86–1,03), AUC 0,91 (0,86–0,96), Ctrough 0,95 (0,88–1,02). Коррекция дозы не требуется для абакавира или ламивудина при одновременном применении с комбинацией Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром.

Эмтрицитабин/тенофовир 200 мг/300 мг один раз в сутки. ↔ эмтрицитабин, Cmax 1,05 (1,00–1,12), AUC 1,07 (1,00–1,14), Ctrough 1,09 (1,01–1,17); ↔ тенофовир, Cmax 1,07 (0,93–1,24), AUC 1,13 (1,07–1,20), Ctrough 1,24 (1,13–1,36); ↔ омбитасвир, Cmax 0,89 (0,81–0,97), AUC 0,99 (0,93–1,05), Ctrough 0,97 (0,90–1,04); ↓ паритапревер, Cmax 0,68 (0,42–1,11), AUC 0,84 (0,59–1,17), Ctrough 1,06 (0,83–1,35); ↔ дасабувир, Cmax 0,85 (0,74–0,98), AUC 0,85 (0,75–0,96), Ctrough 0,85 (0,73–0,98). Для эмтрицитабина/тенофовира и комбинации Вирелакира с омбитасвиром/

Паритапревером/ритонавиром корректировка дозы не требуется.

Противовирусные препараты против ВИЧ: усилитель фармакокинетики.

Схемы, содержащие кобицистат (ингибирование CYP3A4 кобицистатом). Не исследовалось. Ожидания: ↑ омбитасвир, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КОА-редуктазы.

Розувастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B паритапревиром и ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром или дасабувиром). ↑ розувастатин, Cmax 7,13 (5,11–9,96), AUC 2,59 (2,09–3,21), Ctrough 0,59 (0,51–0,69); ↔ омбитасвир, Cmax 0,92 (0,82–1,04), AUC 0,89 (0,83–0,95), Ctrough 0,88 (0,83–0,94); ↑ паритапревер, Cmax 1,59 (1,13–2,23), AUC 1,52 (1,23–1,90), Ctrough 1,43 (1,22–1,68); ↔ дасабувир, Cmax 1,07 (0,92–1,24), AUC 1,08 (0,92–1,26), Ctrough 1,15 (1,05–1,25). Максимальная суточная дозировка розувастатина 5 мг. Для Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Правастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). ↑ правастатин, Cmax 1,37 (1,11–1,69), AUC 1,82 (1,60–2,08); ↔ омбитасвир, Cmax 0,95 (0,89–1,02), AUC 0,89 (0,83–0,95), Ctrough 0,94 (0,89–0,99); ↔ дасабувир, Cmax 1,00 (0,87–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), Ctrough 1,03 (0,91–1,15); ↔ паритапревер, Cmax 0,96 (0,69–1,32), AUC 1,13 (0,92–1,38), Ctrough 1,39 (1,21–1,59). Уменьшить дозу правастатина на 50%. Для Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Флувастатин ( ингибирование OATP1B/BCRP паритапревиром), Питавастатин ( ингибирование OATP1B паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ флувастатин, ↑ питавастатин, ↔ дасабувир, ↔ омбитасвир, ↔ паритапревир. Одновременное применение с флувастатином и питавастатином не рекомендовано. На период лечения с использованием омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром рекомендуется приостановка приема питавастатина/флувастатина. Если в период лечения возникает необходимость применения статинов, возможен переход на сниженные дозы правастатина или розувастатина. Для комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром корректировка дозы не требуется.

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин (ингибирование CYP3A4/OATP1B). Не исследовалось. Ожидается: ↑ ловастатин, симвастатин, аторвастатин. Одновременное применение противопоказано.

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин 30 мг разовая доза один раз в день (воздействие на циклоспорин из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром, повышения уровня паритапревера, возможно, из-за ингибирования OATP/BCRP/P-gp циклоспорином). ↑ циклоспорин, Cmax 1,01 (0,85–1,20), AUC 5,82 (4,73–7,14), Ctrough 15,8 (13,8–18,09); ↔ омбитасвир, Cmax 0,99 (0,92–1,07), AUC 1,08 (1,05–1,11), Ctrough 1,15 (1,08–1,23); ↑ паритапревер, Cmax 1,44 (1,16–1,78), AUC 1,72 (1,49–1,99), Ctrough 1,85 (1,58–2,18); ↓ дасабувир, Cmax 0,66 (0,58–0,75), AUC 0,70 (0,65–0,76), Ctrough 0,76 (0,71–0,82). Начиная сопутствующее применение с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/

Ритонавиром, назначайте одну пятую совокупной суточной дозы циклоспорина один раз в сутки одновременно с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром. Монитируйте уровни циклоспорина и корректируйте дозу или частоту приема при необходимости. Для Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Эверолимус 0,75 мг разовая доза (воздействие на эверолимус из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром). ↑ эверолимус, Cmax 4,74 (4,29–5,25), AUC 27,1 (24,5–30,1), Ctrough 16,1 (14,5–17,9) ⁴ , ↔ орбитасвир, Cmax 0,99 (0,95-1,03), AUC 1,02 (0,99-1,05), Ctrough 1,02 (0,99-1,06); ↔ паритапревер, Cmax 1,22 (1,03–1,43), AUC 1,26 (1,07–1,49), Ctrough 1,06 (0,97–1,16); ↔ дасабувир, Cmax 1,03 (0,90–1,18), AUC 1,08 (0,98–1,20), Ctrough 1,14 (1,05–1,23). Одновременное применение с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с эверолимусом не рекомендуется из-за значительного увеличения экспозиции эверолимуса.

Сиролимус 0,5 мг разовая доза (воздействие на сиролимус из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром). ↑ сиролимус, Cmax 6,40 (5,34–7,68), AUC 38,0 (31,5–45,8), Ctrough 19,6 (16,7–22,9) ⁶ , ↔ омбитасвир, Cmax 1,03 (0,93-1,15), AUC 1,02 (0,96-1,09), Ctrough 1,05 (0,98-1,12); ↔ паритапревер, Cmax 1,18 (0,91–1,54), AUC 1,19 (0,97–1,46), Ctrough 1,16 (1,00–1,34); ↔ дасабувир, Cmax 1,04 (0,89–1,22), AUC 1,07 (0,95–1,22), Ctrough 1,13 (1,01–1,25). Сопутствующее применение сиролимуса с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром не рекомендовано, если только польза не превышает риска. При одновременном применении с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром назначают сиролимус по 0,2 мг два раза в неделю (через каждые 3 или 4 дня, в один и тот же день недели). Необходимо контролировать уровень сиролимуса в плазме крови каждые 4–7 дней, пока 3 последовательных измерения не покажут одинаковую минимальную концентрацию сиролимуса в крови. Дозу и/или частоту приема следует регулировать при необходимости. Через 5 дней после завершения лечения Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром следует вернуться к дозировке и частоте приема сиролимуса до начала лечения Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, контролируя концентрацию сиролимуса в крови.

Такролимус 2 мг разовая доза (воздействие на уровень такролимуса из-за ингибирования CYP3A ритонавиром). ↑ такролимус, Cmax 3,99 (3,21–4,97), AUC 57,1 (45,5–71,7), Ctrough 16,6 (13,0–21,2); ↔ омбитасвир, Cmax 0,93 (0,88–0,99), AUC 0,94 (0,89–0,98), Ctrough 0,94 (0,91–0,96); ↓ паритапревер, Cmax 0,57 (0,42–0,78), AUC 0,66 (0,54–0,81), Ctrough 0,73 (0,66–0,80); ↔ дасабувир, Cmax 0,85 (0,73–0,98), AUC 0,90 (0,80–1,02), Ctrough 1,01 (0,91–1,11). Сопутствующее применение с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром возможно, если польза превышает риск. Если эти лекарственные средства применяются одновременно, такролимус не следует применять в первый день приема Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/

Ритонавиром. На следующий день можно возобновить прием такролимуса в пониженной дозе, учитывая концентрацию такролимуса в крови. Рекомендованная доза такролимуса – 0,5 мг каждые 7 дней. Концентрацию такролимуса в цельной крови необходимо контролировать до начала и на протяжении применения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с Вирелакиром и корректировать дозу, если необходимо. После окончания лечения омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с Вирелакиром дозу и частоту приема такролимуса необходимо корректировать в зависимости от концентрации такролимуса в крови.

Ингаляционные бета-агонисты.

Сальметерол (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: Сальметерол. Одновременное применение противопоказано.

Стимуляторы секреции инсулина.

Репаглинид (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ репаглинид. Применять с осторожностью. Может потребоваться снижение дозы репаглинида.

Миорелаксанты.

Каризопродол 250 мг разовая доза (СYР2С19 индукция ритонавиром). ↓ каризопродол, Cmax 0,54 (0,47–0,63), AUC 0,62 (0,55–0,70); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,92–1,04), AUC 0,95 (0,92–0,97), Ctrough 0,96 (0,92–0,99); ↔ паритапревер, Cmax 0,88 (0,75–1,03), AUC 0,96 (0,85–1,08), Ctrough 1,14 (1,02–1,27); ↔ дасабувир, Cmax 0,96 (0,91–1,01), AUC 1,02 0,97–1,07), Ctrough 1,00 (0,92–1,10). Коррекция дозы каризопродола не требуется. Допускается повышение дозы при клинической необходимости.

Циклобензаприн 5 мг разовая доза (снижение возможно из-за индукции СYР1А2 ритонавиром). ↓циклобензаприн, Cmax 0,68 (0,61–0,75), AUC 0,60 (0,53–0,68); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,92–1,04), AUC 1,00 (0,97–1,03), Ctrough 1,01 (0,98–1,04); ↔ паритапревер, Cmax 1,14 (0,99–1,32), AUC 1,13 (1,00–1,28), Ctrough 1,13 (1,01–1,25); ↔ дасабувир, Cmax 0,98 (0,90–1,07), AUC 1,01 (0,96–1,06), Ctrough 1,13 (1,07–1,18). Коррекция дозы циклобензаприна не требуется. Допускается повышение дозы при клинической необходимости.

Наркотические анальгетики.

Парацетамол (при применении в комбинации гидрокодон/парацетамол) 300 мг разовая доза. ↔ парацетамол, Cmax 1,02 (0,89–1,18), AUC 1,17 (1,09–1,26); ↔ омбитасвир, Cmax 1,01 (0,93–1,10), AUC 0,97 (0,93–1,02), Ctrough 0,93 (0,90–0,97); ↔ паритапревер, Cmax 1,01 (0,80–1,27), AUC 1,03 (0,89–1,18), Ctrough 1,10 (0,97–1,26); ↔ дасабувир, Cmax 1,13 (1,01–1,26), AUC 1,12 (1,05–1,19), Ctrough 1,16 (1,08–1,25). Коррекция дозы не требуется при применении с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром.

Гидрокодон (при применении в комбинации гидрокодон/парацетамол) 5 мг разовая доза (ингибирование СУР3А4 ритонавиром). ↑ гидро-кодон, Cmax 1,27 (1,14–1,40), AUC 1,90 (1,72–2,10); изменения для омбитасвира, паритапревира и дасабувира такие же, как для парацетамола (см. выше). Снижение дозы гидрокодона на 50% и/или клинический мониторинг следует проводить при применении с Вирелакиром с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром.

Опиоиды.

Метадон 20–120 мг 1 раз в день. ↔ R-метадон, Cmax 1,04 (0,98–1,11), AUC 1,05 (0,98–1,11), Ctrough 0,94 (0,87–1,01); ↔ S-метадон, Cmax 0,99 (0,91–1,08), AUC 0,99 (0,89–1,09), Ctrough 0,86 (0,76–0,96); ↔ омбитасвир/паритапревир и дасабувир (на основании сравнения исследований). Коррекция дозы не требуется при одновременном применении метадона и комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром.

Бупренорфин/налоксон 4–24 мг/1–6 мг один раз в сутки (ингибирование CYP3A ритонавиром и ингибирование UGT паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). ↑ бупренорфин, Cmax 2,18 (1,78–2,68), AUC 2,07 (1,78–2,40), Ctrough 3,12 (2,29–4,27); ↑ Норбупренорфин, Cmax 2,07 (1,42–3,01), AUC 1,84 (1,30–2,60), Ctrough 2,10 (1,49–2,97); ↑ налоксон, Cmax 1,18 (0,81–1,73), AUC 1,28 (0,92–1,79); ↔ омбитасвир/паритапревир и дасабувир (на основании сравнения исследований). Коррекция дозы не требуется при одновременном применении бупренорфина/налоксона и комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5).

СилденафилПри использовании для лечения легочной гипертензии (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Силденафил. Одновременное применение противопоказано.

Ингибиторы протонной помпы.

Омепразол 40 мг один раз в сутки (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). ↓ омепразол, Cmax 0,62 (0,48-0,80), AUC 0,62 (0,51-0,75); ↔ омбитасвир, Cmax 1,02 (0,95–1,09), AUC 1,05 (0,98–1,12), Ctrough 1,04 (0,98–1,11); ↔ паритапревер, Cmax 1,19 (1,04–1,36), AUC 1,18 (1,03–1,37), Ctrough 0,92 (0,76–1,12); ↔ дасабувир, Cmax 1,13 (1,03–1,25), AUC 1,08 (0,98–1,20), Ctrough 1,05 (0,93–1,19). При клинической необходимости следует повысить дозу омепразола. Для Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Эзомепразол, лансопразол (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: эзомепразол, лансопразол. В случае клинической необходимости следует повысить дозу эзомепразола/лансопразола.

Седативные/снотворные средства.

Золпидем 5 мг разовая доза. ↔ золпидем, Cmax 0,94 (0,76–1,16), AUC 0,95 (0,74–1,23); ↔ омбитасвир, Cmax 1,07 (1,00–1,15), AUC 1,03 (1,00–1,07), Ctrough 1,04 (1,00–1,08); ↓ паритапревер, Cmax 0,63 (0,46–0,86), AUC 0,68 (0,55–0,85), Ctrough 1,23 (1,10–1,38); ↔ дасабувир, Cmax 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,95 (0,84–1,08), Ctrough 0,92 (0,83–1,01). Коррекция дозы для золпидема не требуется. Коррекция дозы Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/

Ритонавиру не нужна.

Алпразолам 0.5 мг разовая доза (ингибирование CYP3A ритонавиром). ↑ алпразол, Cmax 1,09 (1,03–1,15), AUC 1,34 (1,15–1,55); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,93–1,04), AUC 1,00 (0,96–1,04), Ctrough 0,98 (0,93–1,04); ↔ паритапревер, Cmax 0,91 (0,64–1,31), AUC 0,96 (0,73–1,27), Ctrough 1,12 (1,02–1,23); ↔ дасабувир, Cmax 0,93 (0,83–1,04), AUC 0,98 (0,87–1,11), Ctrough 1,00 (0,87–1,15). Рекомендуемый мониторинг клинической картины. В зависимости от клинического ответа может потребоваться снижение дозы алпразолама. Коррекция дозы Вирелакира с омбитасвиром/

Паритапревиром/ритонавиром не требуется.

Мидазолам (пероральный), триазолам (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ мидазол или триазол. Одновременное применение противопоказано. Если применяется мидазолам парентерально, то необходимо внимательное клиническое наблюдение относительно возможного угнетения дыхания и/или удлинения седации. Следует рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама.

Диазепам 2 мг разовая доза (индуцирование СYР2С19 ритонавиром). ↓ диазепам, Cmax 1,18 (1,07–1,30), AUC 0,78 (0,73–0,82); ↓ Нордиазепам, Cmax 1,10 (1,03–1,19), AUC 0,56 (0,45–0,70); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,98 (0,93–1,03), Ctrough 0,93 (0,88–0,98); ↔ паритапревер, Cmax 0,95 (0,77–1,18), AUC 0,91 (0,78–1,07), Ctrough 0,92 (0,82–1,03); ↔ дасабувир, Cmax 1,05 (0,98–1,13), AUC 1,01 (0,94–1,08), Ctrough 1,05 (0,98–1,12). Коррекция дозы диазепама не требуется. Возможно повышение дозы при клинической необходимости.

Гормоны щитовидной железы.

Левотироксин (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Левотироксин. Может потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы левотироксина.

Хелаторы железа.

Деферасирокс. Не исследовалось. Ожидается: ↑ Дасабувир. Деферасирокс может повышать экспозицию дасабувира, следовательно, его следует применять с осторожностью.

Лекарственные средства, используемые при рассеянном склерозе.

Терифлуномид. Не исследовалось. Ожидается: ↑ Дасабувир. Терифлуномид может повышать экспозицию дасабувира, поэтому его следует применять с осторожностью.

Примечания.

1. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг раз в сутки (вечерний прием) также применялся с дасабувиром вместе с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Влияние на Cmax и AUC противовирусных препаратов прямого действия и лопинавира было подобным при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки с комбинацией Вирелакир + омбитасвир/ паритапревир/ритонавир.

2. В исследовании с сопутствующим назначением рилпивирина и комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром изменения экспозиции рилпивирина были подобными как при его применении утром вместе с пищей, так и при вечернем приеме во время или через 4 часа после еды.

3. Циклоспорин принимали отдельно в дозе 100 мг или в дозе 30 мг вместе с комбинацией Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром. Уровни циклоспорина, нормализованные по дозе, приведены относительно взаимодействия с комбинацией Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром.

4. C12 – концентрация через 12 ч после приема разовой дозы эверолимуса.

5. 2 мг сиролимуса применяется отдельно, 0,5 мг принимают вместе с омбитасвиром/

Паритапревиром/ритонавиром с Вирелакиром. Уровни сиролимуса, нормализованные по дозе, приведены относительно взаимодействия с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с Вирелакиром.

6. C24 – концентрация через 24 ч после приема разовой дозы циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.

7. Такролимус принимали отдельно в дозе 2 мг или в дозе 2 мг с комбинацией Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром. Уровни такролимуса, нормализованные по дозе, приведены относительно взаимодействия с комбинацией Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/

Ритонавиром.

8. Показатели, нормализованные по дозе, приведены для метадона бупренорфина и налоксона. Дозы, используемые для комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, составляли: омбитасвир 25 мг, паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг один раз в сутки и дасабувир 400 мг два раза в сутки или 250 мг два раза в сутки. дасабувира, полученные для формы выпуска 400 мг и таблетки 250 мг, подобные, Комбинация Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром назначалась в повторных дозах во всех исследованиях взаимодействия, за исключением исследований взаимодействия с карбамазепином, гемфиброзилом и золокомекомокомезоломезоломефомозолом.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Существуют очень ограниченные данные по использованию Вирелакира беременным женщинам. Исследования на животных не выявили прямой или косвенной репродуктивной токсичности. В качестве предосторожности лучше не использовать Вирелакир во время беременности.

Если вместе с Вирелакиром назначают рибавирин, следует учитывать противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Необходимо принять все возможные меры для предотвращения беременности пациенткам-женщинам и женщинам, которые являются партнерами пациентов-мужчин, если Вирелакир применяют с рибавирином. Во всех исследованиях на животных рибавирин продемонстрировал значительный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект, поэтому рибавирин противопоказан применению беременным женщинам и их партнерам мужского пола. Женщины репродуктивного возраста и их партнеры мужского пола не должны принимать рибавирин, если они не используют эффективную контрацепцию в течение периода лечения и после завершения лечения: в течение еще 4 месяцев, если лечилась женщина, или 7 месяцев, если лечился мужчина. Для получения полной информации об использовании рибавирина во время беременности обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение этинилэстрадиола противопоказано в комбинации с лекарственным средством Вирелакир (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кормление грудью.

Неизвестно, дасабувир и его метаболиты экскретируются с грудным молоком у женщин. Имеющиеся данные фармакокинетических исследований на животных продемонстрировали экскрецию дасабувира и его метаболитов с молоком. В связи с риском нежелательных реакций у младенцев, кормящих грудью женщины, применяющих дасабувир, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии лекарственным средством Вирелакир, учитывая важность лечения женщины. Если пациенты получают рибавирин, обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Фертильность.

Данные о влиянии дасабувира на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не указывали на вредное влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентам необходимо проинформировать о возможности возникновения утомляемости во время лечения Вирелакиром в комбинации с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и рибавирином.

Способ применения и дозы

Вирелакир должны назначать врачи, имеющие опыт лечения хронического гепатита C.

Рекомендуемая доза дасабувира составляет 250 мг (одна таблетка) два раза в сутки (утром и вечером). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для перорального применения – их следует проглатывать целиком, не разжевывать, не разламывать, не измельчать и не растворять. В целях максимизации абсорбции таблетки Вирелакир следует принимать вместе с пищей без учета содержания жира или калорий.

Лекарственное средство Вирелакир не следует применять в качестве монотерапии. Лекарственное средство Вирелакир следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ВГС. Обратитесь к соответствующим инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Вирелакиром.

В таблице 2 представлены рекомендованные схемы лечения и их продолжительность в зависимости от популяции пациентов.

Таблица 2.
Популяция пациентов	Схема лечения *	Продолжительность
Генотип вируса 1b, Без цирроза или С компенсированным циррозом	Вирелакир + омбитасвир/паритапревер/ритонавир	12 недель 8-недельный курс можно рассмотреть для ранее не леченных пациентов, инфицированных генотипом вируса 1b, с фиброзом от минимального до умеренного **
Генотип вируса 1a, Без цирроза	Вирелакир + омбитасвир/паритапревер/ритонавир + рибавирин*	12 недель
Генотип вируса 1a, С компенсированным циррозом	Вирелакир + омбитасвир/паритапревер/ритонавир + рибавирин*	24 недели
* Внимание: соблюдайте рекомендации по лечению генотипа вируса 1а, если пациент инфицирован ВГС с неуточненным генотипом 1 или обоими подтипами генотипа 1. ** При оценке степени тяжести заболевания печени с использованием неинвазивных методов комбинация биомаркеров крови или сочетание измерения жесткости печени с анализом крови улучшают точность оценки и должны быть проведены перед назначением 8-недельного курса лечения всем пациентам с умеренным фиброзом

Пропущенные дозы.

При приеме дозы лекарственного средства Вирелакир назначенную дозу следует принять в течение следующих 6 часов. Если с обычного времени приема лекарственного средства Вирелакир прошло более 6 часов, то не следует принимать пропущенную дозу: пациент должен принять следующую дозу согласно обычной схеме приема. Пациенты не должны принимать двойную дозу.

Особенности дозировки для некоторых популяций.

Коинфекция ВХС/ВИЧ-1

Следует придерживаться рекомендаций по дозированию, изложенных в таблице 2. Для получения рекомендаций по дозировке сопутствующих противовирусных препаратов против ВИЧ-1 обратитесь к разделам «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий».

Реципиенты печени.

Реципиентам печени рекомендуется принимать лекарственное средство Вирелакир и комбинацию омбитасвира/паритапревира/ритонавира с рибавирином в течение 24 недель. В начале лечения можно использовать пониженную дозу рибавирина. В исследовании состояния после трансплантации печени доза рибавирина была индивидуальной и большинство пациентов получали от 600 до 800 мг рибавирина в сутки. Для получения рекомендаций по дозировке ингибиторов кальциневрина см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы Вирелакира не требуется.

Нарушение функции почек.

Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или пациентам с терминальной стадией почечной болезни, находящимся на диализе, коррекция дозы лекарственного средства не требуется. В случае необходимости включения в схему лечения рибавирина обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина относительно применения пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени.

Пациентам с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлду – Пью) коррекция дозы Вирелакира не требуется. Лекарственное средство Вирелакир противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлду – Пью).

Коинфекция вирусом гепатита B. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вирелакир с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром пациентам с конфекцией вируса гепатита В не установлена. Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вирелакир детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Наивысшая зарегистрированная разовая доза дасабувира, принимаемая здоровыми добровольцами, составляла 2 г. Не наблюдалось никаких нежелательных реакций или клинически значимых отклонений лабораторных параметров, связанных с применением препарата. При передозировке рекомендуется наблюдать за пациентом. При появлении каких-либо симптомов нежелательных реакций следует немедленно приступить к симптоматическому лечению.

Побочные реакции

Сводные данные о безопасности базируются на совокупности результатов, полученных в клинических испытаниях фазы 2 и 3 с участием более 2600 пациентов, принимавших лекарственное средство Вирелакир и комбинацию омбитасвира/паритапревира/ритонавира с рибавирином или без него.

У пациентов, получавших лекарственное средство Вирелакир и комбинацию омбитасвира/паритапревира/ритонавира с рибавирином, наиболее частыми нежелательными реакциями (более чем у 20% пациентов) были утомляемость и тошнота. Доля пациентов, полностью прекративших лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 1,2% (25 из 2044). Доля пациентов, временно прерывавших лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 1.3% (27 из 2044). Для 7,7% (158 из 2044) пациентов требовалось снижение дозы рибавирина из-за появления нежелательных явлений. У пациентов, получавших Вирелакир и омбитасвир/паритапревер/ритонавир без рибавирина, побочной реакцией был зуд. Доля пациентов, полностью прекративших лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 0,3% (2 из 588). Доля пациентов, временно прерывавших лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 0,5% (3 из 588).

Профиль безопасности комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром был схож у больных без цирроза и с компенсированным циррозом, за исключением увеличения частоты транзиторной гипербилирубинемии, когда рибавирин был частью схемы лечения.

Ниже приведены нежелательные реакции, для которых причинная связь с приемом паритапревира/омбитасвира/ритонавира в сочетании с дасабувиром и/или рибавирином была по крайней мере обоснована возможной. Большинство нежелательных реакций, представленных ниже, относилось к 1 степени тяжести при применении лекарственного средства Вирелакир и комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира.

Нижеследующие нежелательные реакции сгруппированы по органам, системам и частоте возникновения. Частота возникновения определена следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 -

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении лекарственного средства Вирелакир с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром в комбинации с рибавирином или без него

Вирелакир+ омбитасвир/паритапревер/ритонавир + рибавирин* N=2 044

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия.

Со стороны психики: очень часто – бессонница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея; часто – рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – кожный зуд, редко – ангионевротический отек.

Нарушение обмена веществ и питания: редко – обезвоживание.

Общие нарушения и состояния, связанные с местом применения: очень часто – астения, утомляемость.

Вирелакир+ омбитасвир/паритапревер/ритонавир N=588

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – кожный зуд, редко – ангионевротический отек.

* Совокупные данные по всем пациентам с инфекцией ВХС генотипа 1 в испытаниях второй и третьей фазы, включая пациентов с циррозом печени.

Профиль безопасности комбинации Вирелакира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и рибавирином совпадал с известным профилем безопасности рибавирина.

Отличия лабораторных характеристик.

В таблице 3 описаны изменения лабораторных параметров. Данные по разным исследованиям приведены рядом только для упрощения представления; не следует проводить прямых сравнений между различающимися по дизайну испытаниями.

Таблица 3. Отклонения лабораторных параметров, связанных с лечением

Лабораторные параметры	SAPPHIRE I и II	PEARL II, III и IV	TURQUOISE II (пациенты с циррозом печени)
	Вирелакир и омбитасвир/паритапревер/ритонавир + рыбавирин 12 недель N=770 n(%)	Вирелакир и омбитасвир/ паритапревер/ Ритонавир 12 недель N=509 n(%)	Вирелакир и омбитасвир/ Паритапревер/ Ритонавир + рыбавирин 12 или 24 недели N=380 n(%)
АЛТ
>5 – 20 × ULN * (степень 3)	6/765 (0,8%)	1/509 (0,2%)	4/380 (1,1%)
>20 × ULN (степень 4)	3/765 (0,4%)	2/380 (0,5%)
Гемоглобин
41/765 (5,4%)	30/380 (7,9%)
1/765 (0,1%)	3/380 (0,8%)
1/380 (0,3%)
Общий билирубин
>3 – 10 × ULN (степень 3)	19/765 (2,5%)	2/509 (0,4%)	37/380 (9,7%)
>10 × ULN (степень 4)	1/765 (0,1%)
* ULN – верхний предел нормы.

Повышение уровней АЛТ в сыворотке крови.

Согласно анализу совокупных данных клинических испытаний лекарственного средства Вирелакир и комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира с рибавирином или без него, менее чем у 1% пациентов после начала лечения наблюдалось повышение сывороточных уровней АЛТ до значений, в 5 и более раз превышавших верхнюю границу нормы. Поскольку частота таких повышений составила 26% среди женщин, одновременно принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие лекарственные средства противопоказаны для применения с Вирелакиром и комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира. При использовании других типов системных эстрогенов, обычно применяемых в заместительной гормональной терапии (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены), не наблюдалось увеличения частоты повышения АЛТ. Повышения АЛТ были в основном асимптоматическими, обычно возникали в течение первых 4 недель лечения (среднее время – 20 суток, диапазон 8–57 суток) и в большинстве случаев исчезали с продолжением терапии. Два пациента прекратили прием лекарственного средства Вирелакир и комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира из-за повышения уровней АЛТ, включая одного пациента, применявшего этинилэстрадиол. Трое пациентов прерывали прием лекарственного средства Вирелакир и комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира на период от 1 до 7 суток, включая одного пациента применявшего этинилэстрадиол. Большинство таких повышений АЛТ были транзиторными и считались связанными с приемом Вирелакира и комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Повышение уровня АЛТ обычно не было ассоциировано с повышением уровней билирубина. Цирроз печени не являлся фактором риска повышения уровня АЛТ.

Повышение уровней билирубина в сыворотке крови.

У пациентов, получавших лекарственное средство Вирелакир и комбинацию омбитасвира/паритапревира/ритонавира вместе с рибавирином, наблюдались временные повышения уровней билирубина (главным образом косвенного), связанные с ингибированием транспортеров билирубина OATP1B1/1B3 паритапревиром и паритапревиром. Повышение уровней билирубина возникало после начала лечения, достигало пика на 1-й неделе исследования и обычно исчезало в ходе терапии. Повышение билирубина не было ассоциировано с повышением аминотрансфераз. Среди пациентов, не получавших рибавирин, частота повышения косвенного билирубина была ниже.

Реципиенты печени.

Общий профиль безопасности у ВГС-инфицированных реципиентов печени, принимавших лекарственное средство Вирелакир и комбинацию омбитасвира/паритапревира/ритонавира и рибавирина (в дополнение к иммунодепрессантам), был подобным у пациентов, получавших лекарственное средство Вирелакир/комбинацию омбитасвира/ и рибавирин в ходе клинических исследований третьей фазы, хотя частота некоторых нежелательных реакций была выше. У 10 пациентов (29,4%) после начала лечения хотя бы однократно наблюдалось снижение гемоглобина ниже 100 г/л. Десятим из 34 пациентов (29,4%) требовалась корректировка дозы рибавирина из-за снижения уровня гемоглобина, а 2,9% (1 из 34) прерывали прием рибавирина. Корректировка дозы рибавирина не повлияла на частоту достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ). Пять пациентов нуждались в применении эритропоэтина, все они начинали прием рибавирина с дозы от 1000 до 1200 мг/сут. Ни одному пациенту не требовалась трансфузия крови.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВХС.

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВХС/ВИЧ-1 был похож на наблюдавшийся у пациентов с моноинфекцией ВХС. Временные повышения общего билирубина (главным образом за счет косвенного) до уровней, в 3 и более раз превышающих верхний предел нормы, наблюдались у 17 (27,0%) пациентов; 15 из этих пациентов получали атазанавир. Ни у одного из пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующее повышение аминотрансфераз.

Пациенты, инфицированные ВГС ГТ1, с циррозом или без него, имеющие тяжелое нарушение функции почек или терминальную стадию почечной болезни (ТСХН).

Комбинация омбитасвира/паритапревира/ритонавира и Вирелакира с рибавирином или без него оценивалась у 68 пациентов, инфицированных ВГС ГТ1, с циррозом или без него, которые имели тяжелую почечную недостаточность или ТСХН. Общий профиль безопасности у пациентов с тяжелым нарушением функции почек был похож на общий профиль безопасности, который наблюдался в предыдущих исследованиях фазы 3 у пациентов без тяжелого нарушения функции почек, за исключением большей доли пациентов, нуждавшихся в вмешательстве из-за снижения уровня гемоглобина в крови. связано с применением рибавирина. Средний уровень гемоглобина к началу лечения составил 12,1 г/дл, а у пациентов, принимавших рибавирин, к концу лечения этот показатель снизился в среднем на 1,2 г/дл. Из 50 пациентов, принимавших рибавирин, 39 нуждались в прекращении применения рибавирина, 11 из которых также применяли эритропоэтин. У четырех пациентов уровень гемоглобина Двум пациентам было проведено переливание крови. У 18 пациентов с ВГС ГТ1b, не принимавших рибавирин, анемии не наблюдалось.

В другом исследовании омбитасвира/паритапревира/ритонавира с Вирелакиром или без него эту комбинацию применяли без рибавирина 18 пациентам, инфицированным ВГС ГТ1a или ГТ4, с тяжелым нарушением функции почек; у этих пациентов анемии не наблюдалось.

Пострегистрационные данные о нежелательных явлениях.

Нижеследующие нежелательные явления наблюдались при применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира и с дасабувиром или без него и с рибавирином или без него в пострегистрационный период, частота их возникновения неизвестна.

Со стороны гепатобилиарной системы: декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции и другие реакции гиперчувствительности (включая отек языка и губ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема.

Дети

Безопасность применения лекарственного средства Вирелакир детям и подросткам (до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

1 картонная коробка для применения в течение 4 недель (56 таблеток) содержит 4 картонные коробки для применения в течение 1 недели;

1 картонная коробка для применения в течение 1 недели (14 таблеток) содержит 7 блистеров по 2 таблетки в каждом.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель (выпуск серии):

Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Abbvie Deutschland GmbH&Co. KG, Германия.

Адрес

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия/ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Германия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины