ВИЛЬВИО

Состав

Действующие вещества: омбитасвир, паритапревир, ритонавир;

1 таблетка содержит омбитасвиру 12,5 мг; паритапревера 75 мг; ритонавира 50 мг;

Другие составляющие: коповедон, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, пропиленгликоля монолаурат, сорбита монолаурат, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), стеарилфумарат натрия, спирт поливиниловый, макрогол 3350, 7 1 , тальк, 1.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с тиснением «AV1» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения гепатита С. Омбитасвир, паритапревир и ритонавир.

Код ATX J05A P53.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лекарственное средство Вильвио, применяемое в комбинации с дасабувиром, сочетает три противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности мишенью этих препаратов является вирус гепатита С (ВХС) на многих этапах жизненного цикла вируса.

Ритонавир.

Ритонавир не имеет активности против ВХС. Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A, повышающим системную экспозицию субстрата CYP3A паритапревира.

Омбитасвир.

Омбитасвир является ингибитором NS5A – белка ВГС, который играет ключевую роль в вирусной репликации.

Парита проверка.

Паритапревер является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, необходимой для протеолитического расщепления полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и играет ключевую роль в вирусной репликации.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства комбинации средства Вильвио с дасабувиром оценивали у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. В таблице 1 приведены средние геометрические значения Cmax и AUC для омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25 мг/150 мг/10 250 мг два раза в сутки после нескольких применений вместе с едой у здоровых добровольцев.

Таблица 1.
Препарат	Cmax (нг/мл) (% CV)	AUC (нг*ч/мл) (% CV)
Омбитасвир	127 (31)	1420 (36)
Паритапроверь	1470 (87)	6990 (96)
Ритонавир	1600 (40)	9470 (41)

Абсорбция.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир абсорбировались после перорального приема со средним значением Tmax примерно 4-5 часов. В то время как экспозиция омбитасвира повышалась пропорционально дозе, экспозиция паритапревира и ритонавира повышалась более чем пропорционально дозе. Накопление является минимальным для омбитасвира и примерно в 1,5 – 2 раза выше для ритонавира и паритапревира. Фармакокинетическое равновесное состояние для комбинации достигается примерно через 12 дней приема.

Абсолютная биодоступность омбитасвира и паритапревира в составе лекарственного средства Вильвио составляла 50% при применении вместе с пищей.

Влияние паритапревира/ритонавира на омбитасвир и дасабувир.

В присутствии паритапревира/ритонавира экспозиция дасабувира снижается на 50-60%, тогда как экспозиция омбитасвира возрастает на 31-47%.

Влияние омбитасвира на паритапревир/ритонавир и дасабувир.

В присутствии омбитасвира экспозиция паритапревира изменялась не существенно (5 – 27%), тогда как экспозиция дасабувира возрастала примерно на 30%.

Влияние дасабувира на паритапревир/ритонавир и омбитасвир.

В присутствии дасабувира экспозиция паритапревира увеличивается на 50 – 65%, изменений в экспозиции омбитасвира не происходило.

Воздействие пищи.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир следует применять одновременно с приемом пищи. Во всех клинических испытаниях омбитасвир, паритапревир и ритонавир принимали вместе с пищей.

По сравнению с приемом натощак, применение омбитасвира, паритапревира, ритонавира вместе с пищей повышало среднюю экспозицию (AUC) на 82%, 211% и 49% соответственно. Повышение экспозиции не зависело от типа пищи (умеренное содержание жиров по сравнению с высоким содержанием жиров) и ее калорийности (600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Для максимизации экспозиции Вильвио следует принимать вместе с едой без учета содержания жира или калорий.

Деление.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир в значительной степени связываются с белками плазмы. Связывание с белками плазмы не претерпевает существенных изменений у пациентов с нарушением функции почек или печени. Коэффициент концентрации в плазме крови человека составлял от 0,6 до 0,8, что указывает на преимущественное распределение омбитасвира и паритапревира в плазме цельной крови.

Омбитасвир примерно на 99,9% связывался с белками плазмы крови. Парита проверка примерно на 97–98,6% связывался с белками плазмы крови человека. Ритонавир более чем на 99% связывался с белками плазмы человека.

Данные in vitro указывают на то, что парита проверка является субстратом печеночных транспортеров захвата OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение.

Омбитасвир.

Омбитасвир метаболизируется путем амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг ¹⁴ C-омбитасвира без других препаратов исходный препарат в неизмененном виде обусловливал 8,9% суммарной радиоактивности в плазме человека; всего в плазме крови было идентифицировано 13 метаболитов омбитасвира. Считается, что эти метаболиты не обладают противовирусной активностью или нецелевой фармакологической активностью.

После приема комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения омбитасвира составлял примерно 21-25 часов. После приема дозы 25 мг ¹⁴ C-омбитасвира примерно 90% радиоактивного вещества выводилось с калом и 2% с мочой. Омбитасвир в неизмененном виде обусловливал 88% радиоактивности в кале, что указывает на то, что экскреция с желчью является основным путем выведения омбитасвира.

Парита проверка.

Паритапревер метаболизируется главным образом посредством CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. После приема пероральной дозы 200 мг/100 мг ¹⁴ C-паритапревира/ритонавира у людей исходный препарат был основным циркулирующим компонентом и обусловливал примерно 90% радиоактивности в плазме. В циркулирующей крови было обнаружено по меньшей мере 5 второстепенных метаболитов паритапревира, которые обусловливали примерно 10% радиоактивности в плазме. Считается, что эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

После приема комбинации омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него средний период полувыведения паритапревира составлял примерно 5,5 часа. После приема 200 мг ¹⁴ C-паритапревера вместе со 100 мг ритонавира примерно 88% радиоактивного вещества выводилось с калом и незначительное количество (8,8%) с мочой. Метаболизм и экскреция исходного препарата с желчью способствовали выведению паритапревера.

Ритонавир.

Ритонавир метаболизируется главным образом посредством CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Почти вся радиоактивность в плазме крови после однократного перорального приема раствора с 600 мг ¹⁴ C-ритонавира была обусловлена ритонавиром в неизмененном виде.

После приема ритонавира вместе с омбитасвиром и паритапревиром средний период полувыведения ритонавира составлял примерно 4 часа. После однократного приема дозы 600 мг ¹⁴ C-ритонавира в виде перорального раствора 86,4% радиоактивного вещества выводилось с калом и 11,3% дозы экскретировалось с мочой.

Данные взаимодействия in vitro.

Омбитасвир и паритапревер не ингибируют транспортер органических анионов (OAT1) in vivo . Ожидается, что в клинически значимых концентрациях они не ингибируют транспортеры органических катионов (OCT1 и OCT2), транспортеры органических анионов (OAT3) или белки экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE1 и MATE2K). Ритонавир не ингибирует OAT1 и ожидается, что в клинически значимых концентрациях он также не ингибирует OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях третьей фазы, было обнаружено, что увеличение или уменьшение возраста на 10 лет относительно 54 лет (медианы возраста пациентов в исследованиях третьей фазы) приводит к изменению показателей экспозиции омбитасвира примерно на 10% и изменению экспозиции. парита проверку на ≤20%. Информация о фармакокинетике у пациентов старше 75 лет отсутствует.

Пол или масса тела.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях третьей фазы, было обнаружено, что у пациентов женского пола показатели экспозиции омбитасвира, паритапревира и ритонавира были примерно на 55%, 100% и 15% выше, чем у пациентов мужского пола. Однако потребности в коррекции дозы в зависимости от пола нет. Изменение массы тела на 10 кг относительно 76 кг (медиана массы тела в исследованиях третьей фазы) приводит к изменению показателей экспозиции омбитасвира на

Расовая или этническая принадлежность.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях третьей фазы, было выявлено, что пациенты монголоидной расы имели на 18% - 21% высшие экспозиции омбитасвира и на 37% - 39% выше экспозиции паритапревера, чем представители других рас. Экспозиции ритонавира у пациентов разных рас были сравнимыми.

Нарушение функции почек.

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек изменения в экспозиции омбитасвира, паритапревира и ритонавира не считались клинически значимыми. Ограниченные данные пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывают на отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции. Для ВГС-инфицированных пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, корректировка дозы лекарства Вильвио, принимающего с дасабувиром или без него, не требуется.

Фармакокинетику комбинации омбитасвира 25 мг, паритапревира 150 мг и ритонавира 100 мг с дасабувиром 400 мг или без него оценивали у пациентов с легким (клиренс креатинина 60 -89 мл/мин), умеренным (клиренс креватином 5 клиренс креатинина 15 – 29 мл/мин) нарушением функции почек.

Назначение лекарственного средства Вильвио с дасабувиром.

Показатели экспозиции омбитасвира у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек были сравнимы с пациентами с нормальной почечной функцией.

Значения Cmax паритапревира были сравнимыми, но значения AUC были на 19%, 33% и 45% выше при легком, умеренном или тяжелом нарушении функции почек соответственно. Плазменные концентрации ритонавира повышались при ухудшении функции почек: значения Cmax и AUC были на 26% – 42%, 48% – 80% и 66% – 114% выше у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек соответственно.

Назначение лекарственного средства Вильвио.

После приема лекарственного средства Вильвио изменения показателей экспозиции омбитасвира, паритапревира и ритонавира у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек были подобными наблюдавшимся при применении лекарственного средства Вильвио вместе с дасабувиром, и не считались клинически значимыми.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легким (класс А по Чайлду – Пью) и умеренным (класс В по Чайлду – Пью) нарушением функции печени изменения в экспозиции омбитасвира, паритапревира и ритонавира не считались клинически значимыми. Для ВГС-инфицированных пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени корректировка дозы лекарства Вильвио или дасабувира не требуется.

Назначение лекарственного средства Вильвио с дасабувиром.

Фармакокинетику комбинации омбитасвира 25 мг, паритапревира 200 мг и ритонавира 100 мг с дасабувиром 400 мг оценивали у пациентов с легким (класс А по Чайлду – Пью), умеренным (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелым (класс Чайлдом – Пью) нарушением функции печени.

У пациентов с легким нарушением функции печени средние значения Cmax и AUC паритапревира, ритонавира и омбитасвира снизились на 29% – 48%, 34% – 38% и до 8% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени средние значения Cmax и AUC омбитасвира и ритонавира снизились на 29% – 30% и 30% – 33% соответственно, тогда как средние значения Cmax и AUC паритапревира повысились на 26% – 62% по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени Cmax и AUC паритапревира повышались в 3,2-9,5 раза; значения Cmax ритонавира уменьшались на 35%, а AUC – повышались на 13%; показатели Cmax и AUC омбитасвира уменьшались на 68% и 54% соответственно.

Таким образом, лекарственное средство Вильвио нельзя применять пациентам с умеренной и тяжелой степенью нарушения функции печени (класс В и С по Чайлду – Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Назначение лекарственного средства Вильвио.

Фармакокинетика комбинации омбитасвира 25 мг, паритапревира 200 мг и ритонавира 100 мг у пациентов с легким (класс А по Чайлду – Пью), умеренным (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелым (класс С по Чайлду – Пью) ) нарушением функции печени не оценивалась. Результаты оценки фармакокинетики комбинации 25 мг омбитасвира, 200 мг паритапревира и 100 мг ритонавира из 400 мг дасабувира могут быть экстраполированы на комбинацию 25 мг омбитасвира, 200 мг паритапревира и 100 мг ритонавира.

Дети.

Фармакокинетика лекарственного средства Вильвио у детей не исследовалась.

Показания

Лечение хронического вирусного гепатита C (ХВГС) у взрослых в сочетании с другими лекарственными средствами. Для получения подробной информации о генотип-специфической активности см. разделы «Особые меры безопасности» и «Способ применения и дозы».

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к любому активному или неактивному компоненту препарата.

· Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (классы В и С по Чайлду – Пью).

· Одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол, например, содержащимися в большинстве пероральных контрацептивов или контрацептивных вагинальных кольцах.

· одновременное применение с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышение плазменных уровней которых ассоциируется с развитием серьезных и опасных для жизни нежелательных явлений. К таким относятся: альфузозина гидрохлорид, апалутамид, амиодарон, астемизол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхицин (для пациентов с нарушением функции почек или печени), дизопирамид, дронедарон, эрготамин, дигидроэрготинин, эргонов, аторвастатин, ломитапид, луразидон, пероральный мидазолам, триазолам, пимозид, кветиапин, хинидин, ранолазин, сальметерол, силденафил (для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор.

· Одновременное применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, являющимися умеренными или мощными индукторами ферментов, может снизить концентрацию омбитасвира, паритапревира и ритонавира в плазме крови и привести к снижению терапевтического эффекта. Например: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, препараты растительного происхождения, содержащие продирявленный зверибой (Hypericum perforatum).

· Одновременное применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами CYP3А4 и могут привести к повышению концентрации паритапревира в плазме крови. Например: кобицистат, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, внеконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан.

· Одновременное применение Вильвио в сочетании с дасабувиром и препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил), может повышать концентрацию дасабувира в плазме.

· Одновременное применение Вильвио в сочетании с дасабувиром и препаратами, являющимися мощными индукторами CYP2C8, может значительно снизить концентрацию дасабувира в плазме.

Если лекарственное средство Вильвио назначается вместе с рибавирином, следует также учитывать противопоказания к применению рибавирина. Для получения подробной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению.

Особые меры безопасности

Лекарственное средство Вильвио не рекомендовано к применению в качестве монотерапии и должно назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ВХС.

Риск декомпенсации функции печени/печеночной недостаточности у пациентов с циррозом.

Послерегистрационные данные о применении лекарственного средства Вильвио с дасабувиром или без него и с рибавирином или без него содержат сообщения о случаях декомпенсации печеночной недостаточности, включая необходимость трансплантации печени или летальное последствие. У большинства пациентов с таким тяжелым исходом были доказательства наличия заброшенного или декомпенсированного цирроза еще до начала лечения. Хотя причинную связь трудно установить из-за поздней стадии заболевания, потенциальный риск не может быть исключен.

Лекарственное средство Вильвио противопоказано пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлду – Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с циррозом печени:

· необходим контроль клинической симптоматики в связи с возможным появлением признаков декомпенсации функции печени (таких как асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода);

· биохимические показатели функции печени, включая прямой билирубин, следует оценивать перед началом лечения, в течение первых 4 недель лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям;

· следует прекратить лечение при появлении четких признаков декомпенсации функции печени.

Повышенный риск подъема уровня АЛТ.

В ходе клинических исследований применения комбинации Вильвио + дасабувир с рибавирином или без него менее чем у 1% пациентов (35 из 3039) после начала лечения наблюдалось повышение сывороточных уровней АЛТ до значений, в 5 и более раз превышающих верхнюю границу нормы. Повышенные уровни АЛТ были обычно асимптоматическими, возникали в течение первых 4 недель лечения, не сопровождались подъемом уровней билирубина и снижались в течение 2 нед после появления на фоне продолжения приема Вильвио с дасабувиром с рибавирином или без него.

Такие подъемы уровней АЛТ наблюдались достоверно чаще у пациентов, которые использовали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, например комбинированные пероральные контрацептивы или контрацептивные вагинальные кольца (6 из 25 пациентов). В отличие от этого, среди женщин, которые использовали другие типы эстрогенов, такие как эстрадиол и конъюгированные эстрогены, применяемые в заместительной гормональной терапии, частота случаев повышения АЛТ была сходной с такой, у пациентов, не принимавших никаких эстрогенов (1% ).

Пациентов, которые использовали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол (комбинированные пероральные контрацептивы или контрацептивные вагинальные кольца), следует перевести на альтернативный метод контрацепции (например прогестин или негормональные методы) до начала терапии Вильвио с дасабувиром.

Хотя повышение уровней АЛТ, наблюдавшихся при применении Вильвио с дасабувиром, было бессимптомным, пациентам следует сообщить о необходимости немедленно обратиться за консультацией врача в случае появления ранних признаков воспаления печени, таких как усталость, слабость, отсутствие аппетита, тошнота и рвота, а также более поздних признаков, таких как желтуха или обесцвечивание кала. Постоянный мониторинг ферментов печени не необходим для пациентов, не имеющих цирроза. Ранняя отмена приема лекарственного средства может привести к резистентности к препарату, но неизвестно, как это может повлиять на дальнейшую терапию.

Беременность и сопутствующее применение с рибавирином.

Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности у пациенток и женщин-партнеров пациентов мужского пола, применяющих Вильвио в комбинации с рибавирином. Для получения подробной информации следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Генотип-специфическая активность.

О рекомендованных режимах для различных генотипов ВХС см. См. раздел «Способ применения и дозы». Эффективность Вильвио не исследовалась у пациентов больных ХВГС 2,3,5 и 6 генотипов. Лекарственное средство Вильвио не следует использовать для лечения больных с этими генотипами.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС.

Безопасность и эффективность применения Вильвио исследованы при применении в сочетании с дасабувиром и/или рибавирином. Применение с другими противовирусными средствами не исследовалось, поэтому не может быть рекомендовано.

Повторное излечение.

Эффективность применения Вильвио пациентам, ранее принимавшим Вильвио или другие лекарственные средства таких же классов (ингибиторы NS3/4A или ингибиторы NS5A), не установлена.

Применение с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом.

Одновременное назначение Вильвио с такролимусом, сиролимусом или эверолимусом, применяемое системно, повышает концентрацию иммуносупрессанта путем CYP3A-ингибирования ритонавиром. Серьезные и/или представляющие угрозу жизни, побочные реакции наблюдались при одновременном назначении Вильвио с дасабувиром и такролимусом, применяемым системно. Такой же риск прогнозируется при одновременном применении с сиролимусом или эверолимусом.

Следует избегать назначения такролимуса или сиролимуса из Вильвио, если риск преобладает. Одновременно применять такролимус или сиролимус из Вильвио и дасабувира необходимо с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эверолимус нельзя назначать из-за отсутствия информации о корректировке доз. Концентрацию такролимуса или сиролимуса в крови следует контролировать после начала и всего совместного использования с Вильвио и дасабувиром. При необходимости дозу и/или частоту приема такролимуса или сиролимуса следует откорректировать. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом при любых изменениях функции почек или нежелательных явлений, связанных с такролимусом или сиролимусом. Применение с глюкокортикоидами, метаболизируемыми CYP3A (например, флютиказоном).

Необходимо проявлять осторожность, применяя лекарство Вильвио вместе с флютиказоном или другими глюкокортикоидами, метаболизируемыми с помощью CYP3A. Сопутствующее применение ингаляционных глюкокортикоидов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, может повышать системную экспозицию глюкокортикоидов, а при применении схем, содержащих ритонавир, наблюдались случаи синдрома Кушинга и последующего угнетения функции коры надпочечников. Сопутствующее применение лекарственного средства Вильвио и глюкокортикоидов, особенно долгосрочное, следует начинать, только если потенциальная польза лечения преобладает над риском системных эффектов кортикостероидов.

Применение с колхицином.

Взаимодействие между Вильвио с дасабувиром или без него и колхицином не изучалось. Снижение дозы колхицина или временное прекращение лечения колхицином рекомендуется больным с нормальной функцией почек и печени, если они нуждаются в лечении с применением Вильвио с дасабувиром или без него. Больным с почечной или печеночной недостаточностью одновременное применение колхицина и Вильвио с дасабувиром или без него противопоказано.

Применение со статинами.

Одновременное применение с симвастатином, ловастатином и аторвастатином противопоказано.

Применение с розувастатином.

Ожидается, что прием Вильвио с дасабувиром увеличивает экспозицию розувастатина более чем в 3 раза. Если в период лечения возникает необходимость применения розувастатина, максимальная суточная доза розувастатина должна составлять 5 мг. В случае применения лекарственного средства Вильвио без дасабувира повышение экспозиции розувастатина менее выражено. В такой комбинации максимальная суточная доза розувастатина должна составлять 10 мг.

Применение с питастатином и флувастатином.

Взаимодействие между питастатином и флувастатином и Вильвио не исследовалось. Теоретически одновременное применение с Вильвио с дасабувиром или без него может увеличить экспозицию питавастатина и флувастатина. Временное прекращение терапии питастатином и флувастатином рекомендовано при применении Вильвио. Если одновременная терапия статинами необходима во время курса лечения Вильвио, возможен переход на уменьшенные дозы правастатина/розувастатина.

Лечение пациентов с коинфекцией ВХС/ВИЧ.

Низкие дозы ритонавира, входящего в состав лекарственного средства Вильвио, могут способствовать отбору мутаций резистентности к ингибиторам протеазы у коинфицированных ВГС/ВИЧ пациентов, если они не получают антиретровирусную терапию. Пациенты с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ, не получающие супрессивную антиретровирусную терапию, не должны лечиться Вильвио.

При наличии коинфекции ВХС/ВИЧ следует тщательно учитывать взаимодействие между препаратами .

АтазанавирМожно применять в комбинации с Вильвио и дасабувиром при приеме в одно и то же время. Атазанавир следует применять без ритонавира, поскольку ритонавир в дозе 100 мг один раз в сутки обеспечивается приемом Вильвио. Комбинация может повысить риск гипербилирубинемии (в том числе глазной желтухи), особенно когда в состав схемы лечения ХВГС входит рибавирин.

ДарунаВирВ дозе 800 мг 1 раз в сутки можно принимать в одно и то же время, что и Вильвио и дасабувиром, в случае отсутствия значительной резистентности к ингибиторам протеазы (снижена экспозиция даранавира). Дарунавир следует применять без ритонавира, поскольку ритонавир в дозе 100 мг один раз в сутки обеспечивается приемом Вильвио.

Любые другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир/ритонавир), кроме атазанавира и даранавира, противопоказано применять одновременно.

Экспозиция ралтегравир существенно увеличивается (в 2 раза). Комбинированное применение в течение 12 – 24 недель ограниченной выборке пациентов не связывалось ни с какими проблемами безопасности.

Экспозиция рилпивирина существенно увеличивается (в 3 раза) при одновременном применении с Вильвио и дасабувиром с потенциальным увеличением интервала QT. Добавление к схеме лечения ингибиторов протеазы ВИЧ (атазанавира, дарунавира) может еще больше повысить экспозицию рилпивирина, поэтому не рекомендовано. Рилпивирин следует применять с осторожностью и повторно контролировать ЭКГ.

Любые другие ННИОТ (например эфавиренз, этравирин и невирапин), кроме рилпивирин, противопоказаны.

Реактивация вируса гепатита B

Случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ) иногда летальные были зарегистрированы во время или после лечения противовирусными средствами прямого действия. Скрининг по поводу наличия ВГВ следует проводить у всех пациентов до начала лечения. Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и поэтому они нуждаются в наблюдении и ведении в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Применение больным сахарным диабетом.

У пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение контроля глюкозы, что может свести к симптоматической гипогликемии после начала лечения противовирусными средствами прямого действия. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начавших лечение противовирусными средствами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а противодиабетические препараты при необходимости изменять. Врач должен быть проинформирован о начале лечения противовирусными средствами прямого действия.

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вильвио детям и подросткам (до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Вильвио можно использовать с дасабувиром либо без него. При одновременном применении они оказывают взаимное влияние. Следовательно, профиль взаимодействия компонентов следует рассматривать как комбинацию.

Фармакодинамическое взаимодействие.

Сопутствующее применение с индукторами ферментов может повышать риск появления нежелательных явлений и повышения АЛТ. Сопутствующее применение с этинилэстрадиолом может увеличивать риск повышения АЛТ. Примеры индукторов ферментов, сопутствующее назначению которых противопоказано, приведены в разделе «Противопоказания».

Фармакокинетическое взаимодействие.

Воздействие лекарственного средства Вильвио на другие препараты.

Исследования взаимодействия препаратов in vivo оценивали совокупный эффект всей комбинации, включая ритонавир.

В следующей главе описаны некоторые транспортные молекулы и метаболические ферменты, на которые влияет лекарство Вильвио в сочетании с дасабувиром или без него. Ниже приведена информация о потенциальных взаимодействиях с другими лекарственными средствами и коррекции доз.

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP3A4.

Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A. Сопутствующее применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, метаболизируемыми главным образом посредством CYP3A, может привести к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Одновременное применение с препаратами, клиренс которых во многом зависит от CYP3A и повышение плазменных уровней которых ассоциируется с развитием серьезных нежелательных явлений, противопоказано.

Субстраты CYP3A, которые оценивались в исследованиях взаимодействия препаратов и могут нуждаться в корректировке дозы и/или клинического мониторинга, включают циклоспорин, такролимус, сиролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам. Примеры других субстратов CYP3A4, которые могут потребовать коррекции дозы и/или клинического мониторинга, включают блокаторы кальциевых каналов (например нифедипин) и тразодон. Хотя бупренорфин и золпидем также метаболизируются CYP3A, исследования взаимодействий препаратов указывают на то, что корректировка дозы не требуется при сопутствующем применении этих лекарственных средств вместе с Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него.

Лекарственные средства транспортируются с помощью OATP и OCT1.

Паритапровер является ингибитором печеночных транспортеров захвата OATP1B1 и OATP1B3, а паритапревер и ритонавир являются ингибиторами OATP2B1. Ритонавир является ингибитором OCT1 in vitro , но клиническая значимость неизвестна. Сопутствующее применение лекарственного средства Вильвио (в комбинации с дасабувиром или самостоятельно) с лекарственными средствами, являющимися субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 или OCT1, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортеров, что потенциально требует корректировки дозы/клинического мони. Такие лекарственные средства включают некоторые статины, фексофенадин, репаглинид и антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, валзартан).

Субстраты OATP1B1/3, которые оценивались в исследованиях взаимодействия, включают правастатин и розувастатин.

Лекарственные средства транспортируются с помощью BCRP.

Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами BCRP in vivo . Сопутствующее применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или самостоятельно) вместе с лекарственными средствами, являющимися субстратами BCRP, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортеров, что потенциально требует корректировки дозы/клинического мониторинга. Такие лекарственные средства включают сульфасалазин, иматиниб и некоторые статины.

Субстраты BCRP, которые оценивались в исследованиях взаимодействия, включают розувастатин.

Лекарственные средства транспортируются с помощью P-gp в кишечнике.

Хотя паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами P-gp in vitro , не было отмечено существенного изменения в экспозиции субстрата P-gp дигоксина при его применении одновременно с Вильвио и дасабувиром. Однако сопутствующее применение дигоксина с Вильвио без дасабувира может привести к повышению плазменных концентраций. Вильвио может повышать плазменную экспозицию лекарственных средств, чувствительных к изменению активности кишечного P-gp (таких как эбегоксилат дабигатрана).

Лекарственные средства метаболизируются путем глюкуронидаций (UGT1A1).

Паритапревир, омбитасвир и дасабувир являются ингибиторами UGT1A1. Сопутствующее применение Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него и лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом с помощью UGT1A1, приводит к повышению плазменных концентраций таких лекарственных средств. Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном (например, левотироксин) рекомендуется регулярный клинический мониторинг.

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP2C19.

Сопутствующее применение с Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него может снизить экспозицию лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C19 (например, лансопразол, эзомепразол, S-мефенитоин), что может потребовать корректировки дозы/клинического мониторинга. Субстраты CYP2C19, оцененные в исследованиях взаимодействия, включают омепразол и эсциталопрам.

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP2C9.

Лекарственное средство Вильвио, применявшееся в комбинации с дасабувиром или без него, не влияло на экспозицию субстрата CYP2C9 варфарина. Ожидается, что другие субстраты CYP2C9, такие как НПВС (например, ибупрофен), противодиабетические средства (например, глимепирид, глипизид) не требуют корректировки дозы.

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP2D6 или CYP1A2.

Лекарственное средство Вильвио, применявшееся в комбинации с дасабувиром или без него, не влияло на экспозицию субстрата CYP2D6/CYP1A2 дулоксетина. Экспозиция циклобензаприна, субстрата CYP1A2, уменьшается. Для других субстратов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофиллин и кофеин) может потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы. Ожидается, что для субстратов CYP2D6 (например, дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) корректировка дозы не требуется.

Лекарственные средства экскретируются почками с помощью транспортных белков.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир не ингибируют транспортер органических анионов (OAT1) in vivo , что подтверждается отсутствием взаимодействия с тенофовиром (субстратом OAT1). Исследования in vitro показывают, что омбитасвир, паритапревер и ритонавир в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами транспортеров органических катионов (OCT2), транспортеров органических анионов (OAT3) или экструзионных белков лекарственных средств и токсинов (MATE1 и MATE2K).

Таким образом, ожидается, что Вильвио с дасабувиром или без него не влияет на препараты, которые экскретируются почками с помощью этих транспортеров.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику омбитасвира, паритапревира и дасабувира.

Лекарственные средства, ингибирующие CYP3A4.

Сопутствующее применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или отдельно) вместе с мощными ингибиторами CYP3A может повышать концентрацию паритапревира.

Индукторы ферментов.

Считается, что сопутствующее применение Вильвио и дасабувира с лекарственными средствами, являющимися мощными или умеренными индукторами ферментов, приводит к снижению плазменных концентраций омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира и уменьшению их терапевтического эффекта. Противопоказанные индукторы ферментов представлены в разделе «Противопоказания».

Лекарственные средства, ингибирующие CYP3A4 и транспортные белки.

Паритапревер метаболизируется главным образом посредством CYP3A4 и экскретируется с желчью (субстрат печеночных транспортеров OATP1B1, P-gp и BCRР). Следует быть очень внимательными при сопутствующем применении Вильвио с другими лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами нескольких транспортеров (P-gp, BCRP и/или OATP1B1/OATP1B3). Эти лекарственные средства могут приводить к клинически значимому повышению экспозиции паритапревира (например, ритонавир с атазанавиром, эритромицин, дилтиазем или верапамил).

Лекарственные средства, ингибирующие транспортные белки.

Мощные ингибиторы P-gp, BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3 способны повышать экспозицию паритапревера. Ожидается, что ингибирование этих транспортеров не приведет к клинически значимому повышению экспозиции омбитасвира и дасабувира.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К.

Поскольку функция печени может изменяться при лечении Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него, рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Установлены и потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Рекомендации по одновременному применению с дасабувиром или без него в комбинации с другими лекарственными средствами приведены ниже. О препаратах, противопоказанных к одновременному применению с Вильвио, обратитесь к разделу «Противопоказания». Коррекция дозы омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира не требуется при одновременном применении с лекарственными средствами, приведенными ниже.

Если на фоне приема Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него пациент уже принимает или начинает принимать другое лекарственное средство, для которого ожидается потенциальное взаимодействие препаратов, следует рассмотреть возможность коррекции дозы сопутствующего лекарственного средства (средств) или соответствующего клинического мониторинга.

Если корректировка дозы сопутствующего лекарственного средства обусловлена лечением Вильвио или Вильвио с дасабувиром, следует произвести повторную корректировку дозы после завершения приема Вильвио с дасабувиром или без него. Ниже показаны изменения концентрации Вильвио, дасабувира и сопутствующих препаратов.

Взаимодействие оценивалось для Вильвио с дасабувиром, но не для Вильвио без дасабувира с карбамазепином, фуросемидом, золпидемом, дарунавиром (два раза в сутки), даравиром (применение вечером), атазанавиром (применение вечером), рилпивиром/ сульфаметоксазолом/триметопримом, циклобензаприном, каризопродолом, гидрокодоном/парацетамолом или диазепамом.

Таким образом, для этих лекарственных средств результаты взаимодействия и рекомендации по дозировке Вильвио с дасабувиром могут быть экстраполированы на режим лечения Вильвио без дасабувира.

Стрелки указывают направление изменения в экспозиции (Cmax и AUC) для Вильвио и других применяемых одновременно лекарственных средств: ↑ – повышение (более чем на 20%), ↓ – снижение (более чем на 20%), ↔ – без изменений или изменения менее чем на 20%. Этот список не является исчерпывающим.

Антагонист альфа 1-адренорецепторов.

Альфузозин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: альфузозина. Одновременное применение противопоказано.

Аминосалицилаты.

Сульфасалазин (ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ сульфасалазин. Сульфасалазин применять с осторожностью.

Блокаторы рецепторов ангиотензина.

Валзартан, лозартан, кандезартан (ингибирование OATP1B и/или CYP3A4 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ валзартан, ↑ лозартан, ↑ кандезартан. Рекомендован клинический мониторинг и снижение дозы блокаторов рецепторов ангиотензина.

Противоаритмические средства.

Амиодарон, дизопирамид, дронедарон, хинидин, ранолазин (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ амиодарон, ↑ дизопирамид, ↑ дронедарон, ↑ хинидин, ↑ ранолазин. Одновременное применение противопоказано.

Бепридил, лидокаин (системно), пропафенон. Ожидается: ↑ бепридил, ↑ лидокаин, ↑ пропафенона. Рекомендуется снизить дозу противоаритмических средств и контролировать их терапевтическую концентрацию в крови.

Дигоксин 0,5 мг разовая доза (ингибирование P-gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: ожидается: ↔ дигоксин, Cmax 1,15 (1,04–1,27), AUC 1,16 (1,09–1,23), Ctrough 1,01 (0,97–1,05) ; ↔ омбитасвир, Cmax 1,03 (0,97–1,10), AUC 1,00 (0,98–1,03), Ctrough 0,99 (0,96–1,02); ↔ паритапревер, Cmax 0,92 (0,80–1,06), AUC 0,94 (0,81–1,08), Ctrough 0,92 (0,82–1,02); ↔ дасабувир, Cmax 0,99 (0,92–1,07), AUC 0,97 (0,91–1,02), Ctrough 0,99 (0,92–1,07); Коррекция дозы не требуется, рекомендуется надлежащий мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови. Вильвио без дасабувира: ↑ дигоксин, Cmax 1,58 (1,43–1,73), AUC 1,36 (1,21–1,54), Ctrough 1,24 (1,07–1,43); ↔ омбитасвир, ↔ паритапревер, сила воздействия была такая же, как и при применении Вильвио с дасабувиром. Снизить дозу дигоксина на 30–50%. Рекомендован надлежащий мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Антибиотики (системное применение).

Кларитромицин, телитромицин (ингибирование CYP3A4/P-gp кларитромицина и ритонавира).

Не исследовалось. Ожидается: ↑ кларитромицин, ↑ телитромицин, ↑ паритапревер, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Эритромицин (ингибирование CYP3A4/P-gp эритромицина, паритапревира, ритонавира и дасабувира). Не исследовалось. Ожидается: ↑ эритромицин, ↑ паритапревер, ↑ дасабувир.

Применение Вильвио с дасабувиром или без него вместе с эритромицином может привести к повышению концентраций эритромицина и паритапревира. Применять с осторожностью.

Фузидовая кислота (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Фузидовая кислота. Одновременное применение противопоказано.

Сульфаметоксазол, триметоприм 800/160 мг два раза в сутки (увеличение концентрации дасабувира возможно через CYP2C8 ингибирование триметопримом). Вильвио с дасабувиром: сульфаметоксазол, Cmax 1,21 (1,15–1,28), AUC 1,17 (1,14–1,20), Ctrough 1,15 (1,10–1,20); ↑ триметоприм, Cmax 1,17 (1,12–1,22), AUC 1,22 (1,18–1,26), Ctrough 1,25 (1,19–1,31); ↔ омбитасвир, Cmax 0,88 (0,83–0,94), AUC 0,85 (0,80–0,90); ↓ паритапревер, Cmax 0,78 (0,61–1,01), AUC 0,87 (0,72–1,06); ↑ Дасабувир, Cmax 1,15 (1,02–1,31), AUC 1,33 (1,23–1,44). Вильвио без дасабувира: Не исследовалось. Ожидается такое же влияние как при применении с Вильвио с или без дасабувира. Не следует корректировать дозу при применении с Вильвио с или без дасабувира.

Противоопухолевые средства.

Энкорафениб, ибрутиниб, фостаматиниб, иосидениб (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ энкорафениб, ↑ ибрутиниб, ↑ фостаматиниб, ↑ иосидениб. Одновременное применение может повысить риск побочных реакций.

Апалутамид, энзалутамид, митотан (индуцирование CYP3A4 апалутамидом, энзалутамидом или митотаном). Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревер, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Иматиниб (ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ иматиниб. Рекомендован клинический мониторинг и снижение дозы иматиниба.

Антикоагулянты.

Варфарин (5 мг разовая доза и другие антагонисты витамина К). ↔ R-варфарин, Cmax 1,05 (0,95–1,17), AUC 0,88 (0,81–0,95), Ctrough 0,94 (0,84–1,05); ↔ S-варфарин, Cmax 0,96 (0,85–1,08), AUC 0,88 (0,81–0,96), Ctrough 0,95 (0,88–1,02); ↔ омбитасвир, Cmax 0,94 (0,89–1,00), AUC 0,96 (0,93–1,00), Ctrough 0,98 (0,95–1,02); ↔ паритапревер Cmax 0,98 (0,82–1,18), AUC 1,07 (0,89–1,27), Ctrough 0,96 (0,85–1,09); ↔ дасабувир, Cmax 0,97 (0,89–1,06), AUC 0,98 (0,91–1,06), Ctrough 1,03 (0,94–1,13).

Никаких изменений в фармакокинетике варфарина не ожидается. Рекомендован надлежащий мониторинг международного нормализованного отношения (МНВ) для всех антагонистов витамина К из-за изменения функций печени во время лечения Вильвио с дасабувиром или без него.

Дабигатрана этексилат ( ингибирование кишечного P-gp паритапревиром и ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатрана Этексилат. Вильвио без дасабувира может повышать плазменные концентрации этексилата дабигатрана. Применять с осторожностью.

Флуиндион. ↓ флуиндион. Рекомендуемый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Противосудорожные средства.

Карбамазепин 200 мг 1 раз в день с последующим применением 200 мг два раза в день (индуцирование CYP3A4 карбамазепином). ↔ карбамазепин, Cmax 1,10 (1,07–1,14), AUC 1,17 (1,13–1,22), Ctrough 1,35 (1,27–1,45); ↓ карбамазепин 10,11 – эпоксид, Cmax 0,84 (0,82–0,87), AUC 0,75 (0,73–0,77), Ctrough 0,57 (0,54–0,61); ↓ омбитасвир Cmax 0,69 (0,61–0,78), AUC 0,69 (0,64–0,74); ↓ паритапревер Cmax 0,34 (0,25–0,48), AUC 0,30 (0,23–0,38); ↓ дасабувир Cmax 0,45 (0,41–0,50), AUC 0,30 (0,28–0,33). Одновременное применение противопоказано.

Фенобарбитал (индуцирование CYP3A4 фенобарбиталом). Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревер, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Фенитоин (индуцирование CYP3A4 фенитоином). Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревер, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

S-мефенитоин (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↓ S-мефенитоин. Для S-мефенитоина может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Антидепрессанты.

Эсциталопрам (10 мг разовая доза). Вильвио + дасабувир: ↔ эсциталопрам, Cmax 1,00 (0,96–1,05), AUC 0,87 (0,80–0,95); ↑ S-десметилциталопрам, Cmax 1,15 (1,10–1,21), AUC 1,36 (1,03–1,80); ↔ омбитасвир, Cmax 1,09 (1,01–1,18), AUC 1,02 (1,00–1,05), Ctrough 0,97 (0,92–1,02); ↔ паритапревер, Cmax 1,12 (0,88–1,43), AUC 0,98 (0,85–1,14), Ctrough 0,71 (0,56–0,89); ↔ дасабувир, Cmax 1,10 (0,95–1,27), AUC 1,01 (0,93–1,10), Ctrough 0,89 (0,79–1,00). Вильвио без дасабувира: ↓ эсциталопрам, влияние было такое же, как при применении Вильвио+дасабувир; ↔ S-десметилциталопрам, Cmax 1,17 (1,08–1,26), AUC 1,07 (1,01–1,13); ↔ омбитасвир, ↔ паритапревер, влияние было такое же, как при применении Вильвио+дасабувир. Для эсциталопрама коррекция дозы не требуется.

Дулоксетин (60 мг разовая доза). Вильвио + дасабувир: дулоксетин, Cmax 0,79 (0,67–0,94), AUC 0,75 (0,67–0,83); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,88–1,08), AUC 1,00 (0,95–1,06), Ctrough 1,01 (0,96–1,06); ↓ паритапревер, Cmax 0,79 (0,53–1,16), AUC 0,83 (0,62–1,10), Ctrough 0,77 (0,65–0,91); ↔ дасабувир, Cmax 0,94 (0,81–1,09), AUC 0,92 (0,81–1,04), Ctrough 0,88 (0,76–1,01). Вильвио без дасабувира: ↔ дулоксетин, ↔ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио+дасабувир, ↔ паритапревир, Cmax 1,07 (0,63–1,81), AUC 0,96 (0,70–1, 32), Ctrough 0,93 (0,76-1,14). Коррекция дозы не требуется.

Тразодон (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ тразодон. Тразодон следует применять с осторожностью, рассмотреть возможность снижения дозы.

Антидиуретический гормон.

Кониваптана (ингибирование CYP3A4/P-gp кониваптана и паритапревира/омбитасвира/

Ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ кониваптан, ↑ паритапревер, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол 400 мг один раз в день (ингибирование CYP3A4/P-gp кетоконазолом и паритапревер/омбитасвиром/ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: кетоконазол, Cmax 1,15 (1,09–1,21), AUC 2,17 (2,05–2,29); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,90–1,06), AUC 1,17 (1,11–1,24); ↑ паритапревер, Cmax 1,37 (1,11–1,69), AUC 1,98 (1,63–2,42); ↑ Дасабувир, Cmax 1,16 (1,03–1,32), AUC 1,42 (1,26–1,59). Вильвио без дасабувира: ↑ кетоконазол, ↑ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревер, Cmax 1,72 (1,32–2,26), AUC 2,16 (1,76–2,66). Одновременное применение противопоказано.

Итраконазол, внеконазол (ингибирование CYP3A4 и/или P-gp итраконазолом, внеконазолом и паритапревер/ритонавиром/омбитасвиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ итраконазол, ↑ внеконазол, ↑ паритапревер, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Вориконазол (индуцирование CYP2C19 и ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: у пациентов с быстрым CYP2C19-метаболизмом: ↓ вориконазол, паритапревер, дасабувир; у пациентов с медленным CYP2C19-метаболизмом: ↑ вориконазол, ↑ дасабувир, ↑ паритапревер. Одновременное применение противопоказано.

Противоподагрические средства.

Колхицин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ колхицин. Пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендуется снизить дозу колхицина или перерыв в приеме колхицина. Пациентам с нарушением функции почек или печени одновременное применение колхицина с Вильвио с дасабувиром или без него противопоказано.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ астемизол/терфенадин. Одновременное применение противопоказано.

Фексофенадин (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: Фексофенадин. Применять с осторожностью.

Антигиперлипидемические средства.

Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки (повышение уровня дасабувира, вероятно, из-за ингибирования CYP2C8; повышение уровня паритапревира, вероятно, из-за ингибирования OATP1B1 гемфиброзилом). Вильвио с дасабувиром: паритапревер, Cmax 1,21 (0,94–1,57), AUC 1,38 (1,18–1,61); ↑ Дасабувир, Cmax 2,01 (1,71–2,38), AUC 11,25 (9,05–13,99). Одновременное применение противопоказано. Вильвио без дасабувира: Не исследовалось. Взаимодействия не ожидается при одновременном назначении с Вильвио без дасабувира. Коррекция дозы не требуется.

Ломитапид (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Ломитапид. Одновременное применение противопоказано.

Антимикобактериальные средства.

Рифампицин (индуцирование CYP3A4 рифампицином). Не исследовалось. Ожидается: паритапревер, омбитасвир, дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Нейролептики.

Луразидон, пимозид, кветиапин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ пимозид, ↑ кветиапин, ↑ луразидон. Одновременное применение противопоказано.

Антиагреганты.

Тикагрелор (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Тикагрелор. Одновременное применение противопоказано.

Антигипергликемические средства группы пероральных бигуанидов.

Метформин – 500 мг разовая доза. Вильвио с дасабувиром: метформин, Cmax 0,77 (0,71–0,83), AUC 0,90 (0,84–0,97); ↔ омбитасвир, Cmax 0,92 (0,87–0,98), AUC 1,01 (0,97–1,05), Ctrough 1,01 (0,98–1,04); ↓ паритапревер, Cmax 0,63 (0,44–0,91), AUC 0,80 (0,61–1,03), Ctrough 1,22 (1,13–1,31); ↔ дасабувир, Cmax 0,83 (0,74–0,93), AUC 0,86 (0,78–0,94), Ctrough 0,95 (0,84–1,07). Вильвио без дасабувира: не исследовалось, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется.

Блокираторы кальциевых каналов.

Амлодипин 5 мг разовая доза (ингибирование CYP3A ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ Амлодипин, Cmax 1,26 (1,11–1,44), AUC 2,57 (2,31–2,86); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,95–1,06), AUC 1,00 (0,97–1,04), Ctrough 1,00 (0,97–1,04); ↓ паритапревер, Cmax 0,77 (0,64–0,94), AUC 0,78 (0,68–0,88), Ctrough 0,88 (0,80–0,95); ↔ дасабувир, Cmax 1,05 (0,97–1,14), AUC 1,01 (0,96–1,06), Ctrough 0,95 (0,89–1,01). Вильвио без дасабувира: не исследовалось, ожидается эффект, подобный Вильвио с дасабувиром. Рекомендуется снизить дозу амлодипина на 50% и наблюдать за клиническим состоянием больного.

Дилтиазем, верапамил (ингибирование CYP3A4/P-gp). Не исследовалось. Ожидается: ↑ дилтиазем, верапамил, ↑ паритапревер, ↑/↔ дасабувир. Применять с осторожностью из-за возможности повышения экспозиции паритапревера.

Нифедипин (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ нифедипин Снижение дозы и клинический мониторинг блокаторов кальциевых каналов рекомендуется при одновременном применении с Вильвио с дасабувиром или без него.

Контрацептивы.

Этинилэстрадиол/норгестимат 0,035/0,25 мг один раз в сутки (ингибирование УГТ паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). ↔ этинилэстрадиол, Cmax 1,16 (0,90–1,50), AUC 1,06 (0,96–1,17), Ctrough 1,12 (0,94–1,33); метаболиты норгестимата: ↑ норгестрел, Cmax 2,26 (1,91–2,67), AUC 2,54 (2,09–3,09), Ctrough 2,93 (2,39–3,57); ↑ норелгестромин, Cmax 2,01 (1,77–2,29), AUC 2,60 (2,30–2,95), Ctrough 3,11 (2,51–3,85), ↔ омбитасвир, Cmax 1 ,05 (0,81-1,35), AUC 0,97 (0,81-1,15), Ctrough 1,00 (0,88-1,12); ↓ паритапревер, Cmax 0,70 (0,40–1,21), AUC 0,66 (0,42–1,04), Ctrough 0,87 (0,67–1,14); ↓ дасабувир, Cmax 0,51 (0,22–1,18), AUC 0,48 (0,23–1,02), Ctrough 0,53 (0,30–0,95). Применение пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, противопоказано.

Норетиндрон (таблетка, содержащая только прогестин) 0,35 мг один раз в день. Вильвио с дасабувиром: ↔ норетиндрон, Cmax 0,83 (0,69–1,01), AUC 0,91 (0,76–1,09), Ctrough 0,85 (0,64–1,13); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,99 (0,94–1,04), Ctrough 0,97 (0,90–1,03); ↑

Паритапревер, Cmax 1,24 (0,95–1,62), AUC 1,23 (0,96–1,57), Ctrough 1,43 (1,13–1,80); ↔ дасабувир, Cmax 1,01 (0,90–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), Ctrough 0,95 (0,80–1,13).

Вильвио без дасабувира: не исследовалось, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется.

Диуретики.

Фуросемид 20 мг разовая доза (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ фуросемид, Cmax 1,42 (1,17–1,72), AUC 1,08 (1,00–1,17); ↔ омбитасвир, Cmax 1,14 (1,03–1,26), AUC 1,07 (1,01–1,12), Ctrough 1,12 (1,08–1,16); ↔ паритапревер, Cmax 0,93 (0,63–1,36), AUC 0,92 (0,70–1,21), Ctrough 1,26 (1,16–1,38); ↔ дасабувир, Cmax 1,12 (0,96–1,31), AUC 1,09 (0,96–1,23), Ctrough 1,06 (0,98–1,14). Вильвио без дасабувира: не исследовалось, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Следует наблюдать клиническое состояние больного; может потребоваться снижение дозы фуросемида до 50%. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не требуется.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Элаголикс. Ожидается: ↑ Элаголикс. Не рекомендуется одновременное применение омбитасвира/паритапревира/ритонавира с/без дасабувира с элаголиксом 200 мг два раза в сутки в течение более 1 месяца. Одновременное применение омбитасвира/паритапревира/ритонавира с/без дасабувира с элаголиксом 150 мг один раз в сутки должно быть ограничено 6 месяцами.

Алкалоиды спорыньи.

Эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилергометрин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ производные алкалоидов спорыньи. Одновременное применение противопоказано.

Глюкокортикоиды (ингаляционные).

Флютиказон (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: флютиказон.

Одновременное применение может повышать системную экспозицию флютиказона. Одновременное применение Вильвио и флютиказона, особенно долгосрочное, следует начинать, только если потенциальная польза лечения превосходит риск системных эффектов кортикостероидов.

Стимуляторы перистальтики (пропульсанты).

Цизаприд (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ цизаприд. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные средства против вируса гепатита С.

Софосбувир 400 мг один раз в сутки (ингибирование BCRP и P-gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). ↑ софосбравир, Cmax 1,61 (1,38–1,88), AUC 2,12 (1,91–2,37); ↑ GS-331007, Cmax 1,02 (0,90–1,16), AUC 1,27 (1,14–1,42); ↔ омбитасвир, Cmax 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,93 (0,87–0,99), Ctrough 0,92 (0,88–0,96); ↔ паритапревер, Cmax 0,81 (0,65–1,01), AUC 0,85 (0,71–1,01), Ctrough 0,82 (0,67–1,01); ↔ дасабувир, Cmax 1,09 (0,98–1,22), AUC 1,02 (0,95–1,10), Ctrough 0,85 (0,76–0,95). Коррекция дозы не требуется.

Растительные препараты.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индуцирование CYP3A4 зверобой продырявленным). Не исследовалось. Ожидается: ↓ дасабувир, ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы протеазы.

Общие комментарии по лечению больных с коинфекцией ВИЧ, включая обсуждение различных схем антиретровирусной терапии, которые могут быть использованы, пожалуйста, изложены в разделе «Особые меры безопасности. Лечение пациентов с коинфекцией ВХС/ВИЧ».

Атазанавир 300 мг один раз в сутки одновременно с Вильвио (увеличение уровня паритапревера через ингибирование OATP1B1/B3 и CYP3A атазанавиром). Вильвио с дасабувиром: ↔ атазанавир, Cmax 0,91 (0,84–0,99), AUC 1,01 (0,93–1,10), Ctrough 0,90 (0,81–1,01); ↓ омбитасвир, Cmax 0,77 (0,70–0,85), AUC 0,83 (0,74–0,94), Ctrough 0,89 (0,78–1,02); ↑ паритапревер, Cmax 1,46 (1,06–1,99), AUC 1,94 (1,34–2,81), Ctrough 3,26 (2,06–5,16); ↔ дасабувир, Cmax 0,83 (0,71–0,96), AUC 0,82 (0,71–0,94), Ctrough 0,79 (0,66–0,94). Вильвио без дасабувира: ↔ атазанавир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревер, Cmax 2,74 (1,76–4,27), AUC 2,87 (2,08–3,97), Ctrough 3,71 (2,87–4,79); ↔ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром.

Атазанавир/ритонавир 300/100 мг один раз в сутки за 12 часов до или после Вильвио (увеличение уровня паритапревира через ингибирование OATP1B1/B3 и CYP3A атазанавиром и CYP3A дополнительной дозой ритонавира). Вильвио с дасабувиром: ↔ атазанавир, Cmax 1,02 (0,92–1,13), AUC 1,19 (1,11–1,28), Ctrough 1,68 (1,44–1,95); ↔ омбитасвир, Cmax 0,83 (0,72–0,96), AUC 0,90 (0,78–1,02), Ctrough 1,00 (0,89–1,13); ↑ паритапревер, Cmax 2,19 (1,61–2,98), AUC 3,16 (2,40–4,17), Ctrough 11,95 (8,94–15,98); ↔ дасабувир, Cmax 0,81 (0,73–0,91), AUC 0,81 (0,71–0,92), Ctrough 0,80 (0,65–0,98). Вильвио без дасабувира: не исследовалось. Похожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром. Рекомендуемая доза атазанавира составляет 300 мг без ритонавира вместе с комбинацией Вильвио с дасабувиром. Атазанавир следует принимать в то же время, что и комбинацию Вильвио с дасабувиром. Доза ритонавира в составе лекарственного средства Вильвио обеспечивает улучшение фармакокинетики атазанавира. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром не требуется. Назначать атазанавир с Вильвио без дасабувира не рекомендовано (↑ паритапревир). Сочетание атазанавира и комбинации Вильвио с дасабувиром повышает уровни билирубина, особенно когда в схему лечения гепатита С включен рибавирин.

Дарунавир 800 мг один раз в сутки, одновременно с Вильвио (механизм взаимодействия неизвестен). Вильвио с дасабувиром: ↓ даранавир, Cmax 0,92 (0,87–0,98), AUC 0,76 (0,71–0,82), Ctrough 0,52 (0,47–0,58); ↔ омбитасвир, Cmax 0,86 (0,77–0,95), AUC 0,86 (0,79–0,94), Ctrough 0,87 (0,82–0,92); ↑ паритапревер, Cmax 1,54 (1,14–2,09), AUC 1,29 (1,04–1,61), Ctrough 1,30 (1,09–1,54); ↔ дасабувир, Cmax 1,10 (0,88–1,37), AUC 0,94 (0,78–1,14), Ctrough 0,90 (0,76–1,06). Вильвио без дасабувира: ↔ Даранавир, Cmax 0,99 (0,92–1,08), AUC 0, 92 (0,84–1,00), Ctrough 0,74 (0,63–0,88); ↔ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревер, Cmax 2,09 (1,35–3,24), AUC 1,94 (1,36–2,75), Ctrough 1,85 (1,41–2,42).

Дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки (механизм взаимодействия неизвестен). Вильвио с дасабувиром: ↔ даранавир, Cmax 0,87 (0,79–0,96), AUC 0,80 (0,74–0,86), Ctrough 0,57 (0,48–0,67); ↓ омбитасвир, Cmax 0,76 (0,65–0,88), AUC 0,73 (0,66–0,80), Ctrough 0,73 (0,64–0,83); ↓ паритапревер, Cmax 0,70 (0,43–1,12), AUC 0,59 (0,44–0,79), Ctrough 0,83 (0,69–1,01); ↓ дасабувир, Cmax 0,84 (0,67–1,05), AUC 0,73 (0,62–0,86), Ctrough 0,54 (0,49–0,61). Вильвио без дасабувира: не исследовалось, схожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром.

Дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки, за 12 часов до или после Вильвио (механизм взаимодействия неизвестен). Вильвио с дасабувиром: ↑ Даранавир, Cmax 0,79 (0,70–0,90), AUC 1,34 (1,25–1,43), Ctrough 0,54 (0,48–0,62); ↔ омбитасвир, Cmax 0,87 (0,82–0,93), AUC 0,87 (0,81–0,93), Ctrough 0,87 (0,80–0,95); ↓ паритапревер, Cmax 0,70 (0,50–0,99), AUC 0,81 (0,60–1,09), Ctrough 1,59 (1,23–2,05); ↓ дасабувир, Cmax 0,75 (0,64–0,88), AUC 0,72 (0,64–0,82), Ctrough 0,65 (0,58–0,72). Вильвио без дасабувира: не исследовалось, схожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром. Рекомендованная доза дарунавира составляет 800 мг один раз в сутки при приеме в то же время, что и Вильвио с дасабувиром (доза ритонавира в составе Вильвио обеспечивает улучшение фармакокинетики даранавира). Эта схема может использоваться при отсутствии высокой резистентности к ИП (т. е. даравир-ассоциированных мутаций резистентности) Для комбинации Вильвио с дасабувиром коррекция дозы не требуется. Применение даранавира вместе с комбинацией Вильвио с дасабувиром не рекомендуется пациентам с высокой резистентностью к ИП. Назначать даравир из Вильвио без дасабувира не рекомендовано (↑ паритапревер).

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в сутки (увеличение уровня паритапревера через ингибирование CYP3A/эффлюксных транспортеров лопинавиром и увеличенной дозой ритонавира). Вильвио с дасабувиром: ↔ лопинавир, Cmax 0,87 (0,76–0,99), AUC 0,94 (0,81–1,10), Ctrough 1,15 (0,93–1,42); ↔ омбитасвир, Cmax 1,14 (1,01–1,28), AUC 1,17 (1,07–1,28), Ctrough 1,24 (1,14–1,34); ↑ паритапревер, Cmax 2,04 (1,30–3,20), AUC 2,17 (1,63–2,89), Ctrough 2,36 (1,00–5,55); ↔ дасабувир, Cmax 0,99 (0,75–1,31), AUC 0,93 (0,75–1,15), Ctrough 0,68 (0,57–0,80). Вильвио без дасабувира: ↔ лопинавир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром, ↑ паритапревир, Cmax 4,76 (3,54–6,39), AUC 6,10 (4,30–8,67), Ctrough 12,33 (7,30-20,84). Одновременное применение противопоказано.

Индинавир, саквинавир, типранавир (ингибирование CYP3A4 ингибиторами протеазы). Не исследовалось. Ожидается: паритапревер. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Рилпивирин 25 мг один раз в сутки утром с пищей (ингибирование CYP3A ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ рилпивирин, Cmax 2,55 (2,08–3,12), AUC 3,25 (2,80–3,77), Ctrough 3,62 (3,12–4,21); ↔ омбитасвир, Cmax 1,11 (1,02–1,20), AUC 1,09 (1,04–1,14), Ctrough 1,05 (1,01–1,08); ↑ паритапревер, Cmax 1,30 (0,94–1,81), AUC 1,23 (0,93–1,64), Ctrough 0,95 (0,84–1,07); ↔ дасабувир, Cmax 1,18 (1,02–1,37), AUC 1,17 (0,99–1,38), Ctrough 1,10 (0,89–1,37). Вильвио без дасабувира: не исследовалось, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Одновременное применение комбинации Вильвио с дасабувиром и рилпивирином один раз в сутки следует рассматривать только для пациентов без известного удлинения интервала QT, и если не принимаются другие препараты, удлиняющие интервал QT. Если такая комбинация используется, следует регулярно проводить мониторинг ЭКГ. Для Вильвио с дасабувиром или без него коррекция дозы не требуется.

Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат 600/300/200 мг один раз в сутки (возможно индуцирование CYP3A4 эфавирензом). Сопутствующее применение режимов на основе эфавиренза (индуктора ферментов) вместе с Вильвио и дасабувиром приводило к повышению АЛТ и, соответственно, преждевременному прекращению исследования. Одновременное применение с эфавирензом противопоказано.

Невирапин, этравирин. Не исследовалось. Ожидается: ↓ дасабувир, ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы интегразы.

Долутегравир 50 мг один раз в сутки (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, дасабувиром и омбитасвиром и CYP3A ингибирование ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ долутегравир, Cmax 1,22 (1,15–1,29), AUC 1,38 (1,30–1,47), Ctrough 1,36 (1,19–1,55); ↔ омбитасвир, Cmax 0,96 (0,89–1,03), AUC 0,95 (0,90–1,00), Ctrough 0,92 (0,87–0,98); ↔ паритапревер, Cmax 0,89 (0,69–1,14), AUC 0,84 (0,67–1,04), Ctrough 0,66 (0,59–0,75); ↔ дасабувир, Cmax 1,01 (0,92–1,11), AUC 0,98 (0,92–1,05), Ctrough 0,92 (0,85–0,99). Вильвио без дасабувира: не исследовалось, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется при применении с Вильвио с дасабувиром или без него.

Ралтегравир 400 мг два раза в сутки (повышение уровня ралтегравир через ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ ралтегравир, Cmax 2,33 (1,66–3,27), AUC 2,34 (1,70–3,24), Ctrough 2,00 (1,17–3,42). Клинически значимых изменений в уровнях дасабувира, паритапревира и омбитасвира не наблюдалось при одновременном применении. Вильвио без дасабувира: ↑ ралтегравир, Cmax 1,22 (0,78–1,89), AUC 1,20 (0,74–1,95), Ctrough 1,13 (0,51–2,51). Клинически значимых изменений в уровнях дасабувира, паритапревира и омбитасвира не наблюдалось при одновременном применении. Коррекция дозы ралтегравир или Вильвио с дасабувиром или без него не требуется.

Противовирусные препараты против ВИЧ: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Абакавир/ламивудин 600/300 мг один раз в сутки. Вильвио с дасабувиром: ↔ абакавир Cmax 0,87 (0,78–0,98), AUC 0,94 (0,90–0,99); ↔ ламивудин, Cmax 0,78 (0,72–0,84), AUC 0,88 (0,82–0,93), Ctrough 1,29 (1,05–1,58); ↔ омбитасвир, Cmax 0,82 (0,76–0,89), AUC 0,91 (0,87–0,95), Ctrough 0,92 (0,88–0,96); ↓ паритапревер, Cmax 0,84 (0,69–1,02), AUC 0,82 (0,70–0,97), Ctrough 0,73 (0,63–0,85); ↔ дасабувир, Cmax 0,94 (0,86–1,03), AUC 0,91 (0,86–0,96), Ctrough 0,95 (0,88–1,02). Вильвио без дасабувира: влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы абакавира или ламивудина при одновременном применении с Вильвио с дасабувиром или без него не требуется.

Эмтрицитабин/тенофовир 200 мг/300 мг один раз в сутки. Вильвио с дасабувиром: ↔ эмтрицитабин, Cmax 1,05 (1,00–1,12), AUC 1,07 (1,00–1,14), Ctrough 1,09 (1,01–1,17); ↔ тенофовир, Cmax 1,07 (0,93–1,24), AUC 1,13 (1,07–1,20), Ctrough 1,24 (1,13–1,36); ↔ омбитасвир, Cmax 0,89 (0,81–0,97), AUC 0,99 (0,93–1,05), Ctrough 0,97 (0,90–1,04); ↓ паритапревер, Cmax 0,68 (0,42–1,11), AUC 0,84 (0,59–1,17), Ctrough 1,06 (0,83–1,35); ↔ дасабувир, Cmax 0,85 (0,74–0,98), AUC 0,85 (0,75–0,96), Ctrough 0,85 (0,73–0,98). Вильвио без дасабувира: ↔ эмтрицитабин, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↔ тенофовир, Cmax 0,80 (0,71–0,90), AUC 1,01 (0,96–1,07), Ctrough 1,13 (1,06–1,21); ↔ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↔ паритапревер, Cmax 1,02 (0,63–1,64), AUC 1,04 (0,74–1,47), Ctrough 1,09 (0,88–1,35). Коррекция дозы эмтрицитабин/тенофовира и Вильвио с дасабувиром или без него не требуется.

Противовирусные препараты против ВИЧ: усилитель фармакокинетики.

Схемы, содержащие кобицистат (ингибирование CYP3A4 кобицистатом). Не исследовалось. Ожидания: ↑ омбитасвир, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КОА-редуктазы.

Розувастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B паритапревиром и ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром или дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: розувастатин, Cmax 7,13 (5,11–9,96), AUC 2,59 (2,09–3,21), Ctrough 0,59 (0,51–0,69); ↔ омбитасвир, Cmax 0,92 (0,82–1,04), AUC 0,89 (0,83–0,95), Ctrough 0,88 (0,83–0,94); ↑ паритапревер, Cmax 1,59 (1,13–2,23), AUC 1,52 (1,23–1,90), Ctrough 1,43 (1,22–1,68); ↔ дасабувир, Cmax 1,07 (0,92–1,24), AUC 1,08 (0,92–1,26), Ctrough 1,15 (1,05–1,25). Вильвио без дасабувира: ↑ розувастатин, Cmax 2,61 (2,01–3,39), AUC 1,33 (1,14–1,56), Ctrough 0,65 (0,57–0,74); ↔ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревер, Cmax 1,40 (1,12–1,74), AUC 1,22 (1,05–1,41), Ctrough 1,06 (0,85–1,32). Максимальная суточная доза розувастатина – 5 мг. Для Вильвио с или без дасабувира коррекция дозы не требуется.

Правастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ правастатин, Cmax 1,37 (1,11–1,69), AUC 1,82 (1,60–2,08); ↔ омбитасвир, Cmax 0,95 (0,89–1,02), AUC 0,89 (0,83–0,95), Ctrough 0,94 (0,89–0,99); ↔ дасабувир, Cmax 1,00 (0,87–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), Ctrough 1,03 (0,91–1,15); ↔ паритапревер, Cmax 0,96 (0,69–1,32), AUC 1,13 (0,92–1,38), Ctrough 1,39 (1,21–1,59). Вильвио без дасабувира: ↑ правастатин, ↔ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревер, Cmax 1,44 (1,15–1,81), AUC 1,33 (1,09–1,62), Ctrough 1,28 (0,83–1,96). Уменьшить дозу правастатина на 50%. Для Вильвио с дасабувиром или без него коррекция дозы не требуется.

Флувастатин ( ингибирование OATP1B/BCRP паритапревиром), Питавастатин ( ингибирование OATP1B паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ флувастатин, ↑ питавастатин. Одновременное применение с флувастатином и питавастатином не рекомендовано.

В период лечения с использованием Вильвио рекомендуется приостановка приема питастатина/флувастатина. Если в период лечения возникает необходимость применения статинов, возможен переход на сниженные дозы правастатина или розувастатина.

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин (ингибирование CYP3A4/OATP1B). Не исследовалось. Ожидается: ↑ ловастатин, симвастатин, аторвастатин. Одновременное применение противопоказано.

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин 30 мг разовая доза один раз в день (воздействие на циклоспорин из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром, повышения уровня паритапревера, возможно, из-за ингибирования OATP/BCRP/P-gp циклоспорином). Вильвио с дасабувиром: циклоспорин, Cmax 1,01 (0,85–1,20), AUC 5,82 (4,73–7,14), Ctrough 15,8 (13,8–18,09); ↔ омбитасвир, Cmax 0,99 (0,92–1,07), AUC 1,08 (1,05–1,11), Ctrough 1,15 (1,08–1,23); ↑ паритапревер, Cmax 1,44 (1,16–1,78), AUC 1,72 (1,49–1,99), Ctrough 1,85 (1,58–2,18); ↓ дасабувир, Cmax 0,66 (0,58–0,75), AUC 0,70 (0,65–0,76), Ctrough 0,76 (0,71–0,82). Вильвио без дасабувира: циклоспорин, Cmax 0,83 (0,72–0,94), AUC 4,28 (3,66–5,01), Ctrough 12,8 (10,6–15,6); ↔ омбитасвир, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревер, Cmax 1,39 (1,10–1,75), AUC 1,46 (1,29–1,64), Ctrough 1,18 (1,08–1,30). Начиная сопутствующее применение с Вильвио, назначают одну пятую совокупную суточную дозу циклоспорина один раз в сутки одновременно с Вильвио. Необходимо мониторировать уровни циклоспорина и корректировать дозу или частоту приема при необходимости. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не требуется.

Эверолимус 0,75 мг разовая доза (воздействие на эверолимус из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ эверолимус, Cmax 4,74 (4,29–5,25), AUC 27,1 (24,5–30,1), Ctrough 16,1 (14,5–17,9) ⁴ , ↔ орбитасвир, Cmax 0,99 (0,95–1,03), AUC 1,02 (0,99–1,05), Ctrough 1,02 (0,99–1,06); ↔ паритапревер, Cmax 1,22 (1,03–1,43), AUC 1,26 (1,07–1,49), Ctrough 1,06 (0,97–1,16); ↔ дасабувир, Cmax 1,03 (0,90–1,18), AUC 1,08 (0,98–1,20), Ctrough 1,14 (1,05–1,23). Вильвио без дасабувира: не исследовалось. Воздействие ожидается таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Одновременное применение Вильвио с дасабувиром или без него и эверолимуса не рекомендуется из-за значительного увеличения экспозиции эверолимуса.

Сиролимус 0,5 мг разовая доза (воздействие на сиролимус из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ сиролимус, Cmax 6,40 (5,34–7,68), AUC 38,0 (31,5–45,8), Ctrough 19,6 (16,7–22,9) ⁶ , ↔ омбитасвир, Cmax 1,03 (0,93–1,15), AUC 1,02 (0,96–1,09), Ctrough 1,05 (0,98–1,12); ↔ паритапревер, Cmax 1,18 (0,91–1,54), AUC 1,19 (0,97–1,46), Ctrough 1,16 (1,00–1,34); ↔ дасабувир, Cmax 1,04 (0,89–1,22), AUC 1,07 (0,95–1,22), Ctrough 1,13 (1,01–1,25).

Вильвио без дасабувира: не исследовалось. Воздействие ожидается таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Сопутствующее применение сиролимуса с Вильвио и дасабувиром не рекомендовано, если только польза не превышает риска. При одновременном применении с Вильвио и дасабувиром назначают сиролимус по 0,2 мг два раза в неделю (через каждые 3 или 4 дня, в один и тот же день недели). Необходимо контролировать уровень сиролимуса в плазме крови каждые 4–7 дней, пока 3 последовательных измерения не покажут одинаковую минимальную концентрацию сиролимуса в крови. Дозу и/или частоту приема следует регулировать при необходимости. Через 5 дней после завершения лечения Вильвио с дасабувиром следует вернуться к дозировке и частоте приема сиролимуса до начала лечения Вильвио, контролируя концентрацию сиролимуса в крови.

Такролимус 2 мг разовая доза (воздействие на уровень такролимуса из-за ингибирования CYP3A ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ такролимус, Cmax 3,99 (3,21–4,97), AUC 57,1 (45,5–71,7), Ctrough 16,6 (13,0–21,2); ↔ омбитасвир, Cmax 0,93 (0,88–0,99), AUC 0,94 (0,89–0,98), Ctrough 0,94 (0,91–0,96); ↓ паритапревер, Cmax 0,57 (0,42–0,78), AUC 0,66 (0,54–0,81), Ctrough 0,73 (0,66–0,80); ↔ дасабувир, Cmax 0,85 (0,73–0,98), AUC 0,90 (0,80–1,02), Ctrough 1,01 (0,91–1,11). Вильвио без дасабувира: ↑ такролимус, Cmax 4,27 (3,49–5,22), AUC 85,8 (67,9–108), Ctrough 24,6 (19,7–30,8); ↔ омбитасвир, паритапревер, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Сопутствующее применение с Вильвио и дасабувиром возможно, если польза превышает риск. Если эти лекарственные средства применяются одновременно, торолимус не следует применять в первый день приема Вильвио с дасабувиром. На следующий день можно возобновить прием такролимуса в пониженной дозе, учитывая концентрацию такролимуса в крови. Рекомендованная доза такролимуса – 0,5 мг каждые 7 дней. Концентрацию такролимуса в цельной крови необходимо контролировать до начала и после применения с Вильвио и дасабувиром и корректировать дозу, если требуется. После окончания лечения Вильвио с дасабувиром дозу и частоту приема такролимуса необходимо корректировать в зависимости от концентрации такролимуса в крови.

Ингаляционные бета-агонисты.

Сальметерол (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: Сальметерол. Одновременное применение противопоказано.

Стимуляторы секреции инсулина.

Репаглинид (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ репаглинид. Применять с осторожностью. Может потребоваться снижение дозы репаглинида при применении с Вильвио с или без дасабувира.

Миорелаксанты.

Каризопродол 250 мг разовая доза (СYР2С19 индукция ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: каризопродол, Cmax 0,54 (0,47–0,63), AUC 0,62 (0,55–0,70); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,92–1,04), AUC 0,95 (0,92–0,97), Ctrough 0,96 (0,92–0,99); ↔ паритапревер, Cmax 0,88 (0,75–1,03), AUC 0,96 (0,85–1,08), Ctrough 1,14 (1,02–1,27); ↔ дасабувир, Cmax 0,96 (0,91–1,01), AUC 1,02 0,97–1,07), Ctrough 1,00 (0,92–1,10). Вильвио без дасабувира: Не изучалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении. Коррекция дозы каризопродола не требуется. Допускается повышение дозы при клинической необходимости.

Циклобензаприн 5 мг разовая доза (снижение возможно из-за индукции СYР1А2 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: циклобензаприн, Cmax 0,68 (0,61–0,75), AUC 0,60 (0,53–0,68); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,92–1,04), AUC 1,00 (0,97–1,03), Ctrough 1,01 (0,98–1,04); ↔ паритапревер, Cmax 1,14 (0,99–1,32), AUC 1,13 (1,00–1,28), Ctrough 1,13 (1,01–1,25); ↔ дасабувир, Cmax 0,98 (0,90–1,07), AUC 1,01 (0,96–1,06), Ctrough 1,13 (1,07–1,18). Вильвио без дасабувира: Не изучалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы циклобензаприна не требуется. Допускается повышение дозы при клинической необходимости.

Наркотические анальгетики.

Парацетамол (при применении в комбинации гидрокодон/парацетамол) 300 мг разовая доза. Вильвио с дасабувиром: ↔ парацетамол, Cmax 1,02 (0,89–1,18), AUC 1,17 (1,09–1,26); ↔ омбитасвир, Cmax 1,01 (0,93–1,10), AUC 0,97 (0,93–1,02), Ctrough 0,93 (0,90–0,97); ↔ паритапревер, Cmax 1,01 (0,80–1,27), AUC 1,03 (0,89–1,18), Ctrough 1,10 (0,97–1,26); ↔ дасабувир, Cmax 1,13 (1,01–1,26), AUC 1,12 (1,05–1,19), Ctrough 1,16 (1,08–1,25). Вильвио без дасабувира: Не изучалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется при применении с Вильвио с дасабувиром или без него.

Гидрокодон (при применении в комбинации гидрокодон/парацетамол) 5 мг разовая доза (ингибирование СУР3А4 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ гидрокодон, Cmax 1,27 (1,14–1,40), AUC 1,90 (1,72–2,10); изменения для омбитасвира, паритапревира и дасабувира такие же, как для парацетамола (см. выше). Вильвио без дасабувира: Не изучалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Снижение дозы гидрокодона на 50% и/или клинический мониторинг следует проводить при применении с Вильвио с дасабувиром или без него.

Опиоиды.

Метадон 20–120 мг 1 раз в день. Вильвио с дасабувиром: ↔ R-метадон, Cmax 1,04 (0,98–1,11), AUC 1,05 (0,98–1,11), Ctrough 0,94 (0,87–1,01) ; ↔ S-метадон, Cmax 0,99 (0,91–1,08), AUC 0,99 (0,89–1,09), Ctrough 0,86 (0,76–0,96); ↔ омбитасвир/паритапревир и дасабувир (на основании сравнения исследований). Вильвио без дасабувира: влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении метадона и Вильвио с дасабувиром или без него.

Бупренорфин/налоксон 4–24 мг/1–6 мг один раз в сутки (ингибирование CYP3A ритонавиром и ингибирование UGT паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: бупренорфин, Cmax 2,18 (1,78–2,68), AUC 2,07 (1,78–2,40), Ctrough 3,12 (2,29–4,27); ↑ Норбупренорфин, Cmax 2,07 (1,42–3,01), AUC 1,84 (1,30–2,60), Ctrough 2,10 (1,49–2,97); ↑ налоксон, Cmax 1,18 (0,81–1,73), AUC 1,28 (0,92–1,79); ↔ омбитасвир/паритапревир и дасабувир (на основании сравнения исследований). Вильвио без дасабувира: ↑ бупренорфин, Cmax 1,19 (1,01–1,40), AUC 1,51 (1,27–1,78), Ctrough 1,65 (1,30–2,08); ↑ норбупренорфин, ↔ налоксон, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↔ омбитасвир/паритапревер (на основании сравнения исследований). Коррекция дозы не требуется при одновременном применении бупренорфин/налоксон и Вильвио с дасабувиром или без него.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5).

СилденафилПри использовании для лечения легочной гипертензии (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Силденафил. Одновременное применение противопоказано.

Ингибиторы протонной помпы.

Омепразол 40 мг один раз в сутки (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: омепразол, Cmax 0,62 (0,48–0,80), AUC 0,62 (0,51–0,75); ↔ омбитасвир, Cmax 1,02 (0,95–1,09), AUC 1,05 (0,98–1,12), Ctrough 1,04 (0,98–1,11); ↔ паритапревер, Cmax 1,19 (1,04–1,36), AUC 1,18 (1,03–1,37), Ctrough 0,92 (0,76–1,12); ↔ дасабувир, Cmax 1,13 (1,03–1,25), AUC 1,08 (0,98–1,20), Ctrough 1,05 (0,93–1,19). Вильвио без дасабувира: омепразол, Cmax 0,48 (0,29–0,78), AUC 0,46 (0,27–0,77); ↔ омбитасвир, ↔ паритапревер, влияние было такое же, как при применении Вильвио с дасабувиром. При клинической необходимости следует повысить дозу омепразола. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не требуется.

Эзомепразол, лансопразол (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: эзомепразол, лансопразол. В случае клинической необходимости следует повысить дозу эзомепразола/лансопразола.

Седативные/снотворные средства.

Золпидем 5 мг разовая доза. Вильвио с дасабувиром: ↔ золпидем, Cmax 0,94 (0,76–1,16), AUC 0,95 (0,74–1,23); ↔ омбитасвир, Cmax 1,07 (1,00–1,15), AUC 1,03 (1,00–1,07), Ctrough 1,04 (1,00–1,08); ↓ паритапревер, Cmax 0,63 (0,46–0,86), AUC 0,68 (0,55–0,85), Ctrough 1,23 (1,10–1,38); ↔ дасабувир, Cmax 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,95 (0,84–1,08), Ctrough 0,92 (0,83–1,01). Вильвио без дасабувира: не исследовалось. Похожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы для золпидема не требуется. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не требуется.

Алпразолам 0.5 мг разовая доза (ингибирование CYP3A ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ алпразолам, Cmax 1,09 (1,03–1,15), AUC 1,34 (1,15–1,55); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,93–1,04), AUC 1,00 (0,96–1,04), Ctrough 0,98 (0,93–1,04); ↔ паритапревер, Cmax 0,91 (0,64–1,31), AUC 0,96 (0,73–1,27), Ctrough 1,12 (1,02–1,23); ↔ дасабувир, Cmax 0,93 (0,83–1,04), AUC 0,98 (0,87–1,11), Ctrough 1,00 (0,87–1,15). Вильвио без дасабувира: Не исследовалось. Похожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром. Рекомендуемый мониторинг клинической картины. В зависимости от клинического ответа может потребоваться снижение дозы алпразолама. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не требуется.

Мидазолам (пероральный), триазолам (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ мидазол или триазол. Одновременное применение противопоказано. Если применяется мидазолам парентерально, то необходимо внимательное клиническое наблюдение относительно возможного угнетения дыхания и/или удлинения седации. Следует рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама.

Диазепам 2 мг разовая доза (индуцирование СYР2С19 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: диазепам, Cmax 1,18 (1,07–1,30), AUC 0,78 (0,73–0,82); ↓ Нордиазепам, Cmax 1,10 (1,03–1,19), AUC 0,56 (0,45–0,70); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,98 (0,93–1,03), Ctrough 0,93 (0,88–0,98); ↔ паритапревер, Cmax 0,95 (0,77–1,18), AUC 0,91 (0,78–1,07), Ctrough 0,92 (0,82–1,03); ↔ дасабувир, Cmax 1,05 (0,98–1,13), AUC 1,01 (0,94–1,08), Ctrough 1,05 (0,98–1,12). Вильвио без дасабувира: не исследовалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы диазепама не требуется. Возможно повышение дозы при клинической необходимости.

Гормоны щитовидной железы.

Левотироксин (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ Левотироксин. Может потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы левотироксина.

Примечания.

1. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг один раз в сутки (вечерний прием) также применялся вместе с Вильвио с дасабувиром или без него. Влияние на Cmax и AUC противовирусных препаратов прямого действия и лопинавира было подобным тому, что наблюдалось при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки с комбинацией Вильвио с дасабувиром или без него.

2. Рилпивирин также применялся вечером вместе с едой и ночью через 4 часа после ужина вместе с Вильвио и дасабувиром в двух других группах исследования. Влияние экспозиции рилпивирин походило на то, что наблюдалось при утреннем применении рилпивирин вместе с пищей с Вильвио и дасабувиром (как показано в таблице выше).

3. Циклоспорин принимали отдельно в дозе 100 мг, в дозе 10 мг вместе с Вильвио или в дозе 30 мг вместе с Вильвио+дасабувир. Уровни циклоспорина, нормализованные по дозе, приведены по взаимодействию с Вильвио с дасабувиром или без него.

4. C12 – концентрация через 12 ч после приема разовой дозы эверолимуса.

5. 2 мг сиролимуса применяют отдельно, 0,5 мг принимают вместе с Вильвио с дасабувиром. Уровни сиролимуса, нормализованные по дозе, приведены по взаимодействию с Вильвио с дасабувиром.

6. C24–концентрация через 24 ч после приема разовой дозы циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.

7. Такролимус принимали отдельно в дозе 2 мг, в дозе 0,5 мг вместе с Вильвио или в дозе 2 мг вместе с Вильвио+дасабувир. Уровни такролимуса, нормализованные по дозе, приведены по взаимодействию с Вильвио с дасабувиром или без него.

8. Показатели, нормализованные по дозе, приведены для метадона бупренорфина и налоксона.

Дозы, используемые для лекарственного средства Вильвио и дасабувира, составляли: омбитасвир 25 мг, паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг один раз в сутки и дасабувир 400 мг дважды в сутки или 250 мг дважды в сутки. Показатели экспозиции дасабувира, полученные для формы выпуска 400 мг и таблеток 250 мг, сходны. Лекарственное средство Вильвио с дасабувиром или без него назначалось в повторных дозах во всех исследованиях взаимодействия препаратов за исключением исследований взаимодействия с карбамазепином, гемфиброзилом, кетоконазолом и сульфаметоксазол/триметопримом.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Есть очень ограниченные данные по использованию лекарственного средства Вильвио беременным женщинам. В исследованиях на животных омбитасвир и паритапревир/ритонавир приводили к порокам развития. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Вильвио не следует применять беременным или женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективную контрацепцию.

Если рибавирин принимают вместе с Вильвио, следует учитывать противопоказания к применению рибавирина во время беременности.

Необходимо принять все возможные меры для предотвращения беременности у женщин-пациентов и женщин, являющихся партнерами мужчин-пациентов, когда лекарственное средство Вильвио применяют с рибавирином. Во всех исследованиях на животных рибавирин продемонстрировал значительный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект, поэтому рибавирин противопоказан применению беременным и их партнерам мужского пола. Женщины репродуктивного возраста и их партнеры мужского пола не должны принимать рибавирин, если они не используют эффективную контрацепцию в течение периода лечения и после завершения лечения: в течение еще 4 месяцев, если лечилась женщина, или 7 месяцев, если лечился мужчина. Для получения полной информации об использовании рибавирина во время беременности обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение этинилэстрадиола противопоказано в комбинации с Вильвио (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кормление грудью.

Неизвестно, паритапревир/ритонавир или омбитасвир и их метаболиты экскретируются в грудное молоко. В фармакокинетических исследованиях на животных была продемонстрирована экскреция активных веществ и метаболитов в молоко. В связи с риском развития нежелательных реакций у грудных детей, которые кормят грудью женщины, принимающие это лекарственное средство, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекратить лечение препаратом Вильвио, учитывая важность терапии для женщины. Если пациенты получают рибавирин, обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Фертильность.

Данные о влиянии средства Вильвио на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не указывали на вредное влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентам необходимо проинформировать о возможности возникновения утомляемости во время лечения Вильвио в сочетании с дасабувиром и рибавирином.

Способ применения и дозы

Лекарство Вильвио должно назначать и контролировать врач с опытом лечения ХВГС.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для перорального применения – их следует проглатывать целиком, не разжевывать, не разламывать, не измельчать и не растворять. В целях максимизации абсорбции таблетки Вильвио следует принимать вместе с пищей без учета содержания жира или калорий.

Вильвио принимают перорально по 2 таблетки один раз в сутки с едой.

Лекарственное средство Вильвио должно использоваться в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения ВХС (см. таблицу 2).

Таблица 2. Рекомендуемые схемы лечения и их длительность в зависимости от популяции пациентов
Популяция пациентов	Схема лечения *	Продолжительность
Генотип вируса 1b, Без цирроза или С компенсированным циррозом	Вильвио + дасабувир	12 недель 8-недельный курс можно рассмотреть для ранее не леченных пациентов, инфицированных генотипом вируса 1b, с фиброзом от минимального до умеренного **
Генотип вируса 1a, Без цирроза	Вильвио + дасабувир + рибавирин*	12 недель
Генотип вируса 1a, С компенсированным циррозом	Вильвио + дасабувир + рибавирин*	24 недели
Генотип вируса 4 без цирроза или С компенсированным циррозом	Вильвио + рыбавирин	12 недель
* Внимание: соблюдайте рекомендации по лечению генотипа вируса 1а, если пациент инфицирован ВГС с неуточненным генотипом 1 или обоими подтипами генотипа 1. ** При оценке степени тяжести заболевания печени с использованием неинвазивных методов комбинация биомаркеров крови или сочетание измерения жесткости печени с анализом крови улучшают точность оценки и должны быть проведены перед назначением 8-недельного курса лечения всем пациентам с умеренным фиброзом.

Для получения более подробной информации о дозировке дасабувира и рибавирина, включая рекомендации по коррекции доз, обратитесь к инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

При приеме дозы Вильвио назначенную дозу можно принять в течение следующих 12 часов. Если прошло более 12 часов от обычного приема Вильвио, то не следует принимать пропущенную дозу: пациент должен принять следующую дозу согласно обычной схеме приема. Пациенты не должны принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Особенности дозировки для некоторых популяций пациентов.

Коинфекция ВХС/ВИЧ-1.

Следует придерживаться рекомендаций по дозировке для пациентов с коинфекцией ВХС/ВИЧ-1, изложенных в таблице 2. Для получения рекомендаций по дозировке сопутствующих противовирусных препаратов против ВИЧ-1 обратитесь к разделу «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий».

Реципиенты печени

Реципиентам печени с генотипом 1 ВГС рекомендовано назначать Вильвио с дасабувиром и рибавирином в течение 24 недель. Реципиентам печени с генотипом 4 ВХС рекомендовано назначать Вильвио с рибавирином. Рибавирин может применяться в меньшей дозе. В исследовании пациентов после трансплантации печени доза рибавирина была индивидуальной и большинство пациентов получали от 600 до 800 мг рибавирина в сутки. Если Вильвио назначают одновременно с ингибиторами кальциневрина, то необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени.

Пациентам с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлду – Пью) коррекция дозы лекарственного средства Вильвио не требуется. Применение лекарственного средства Вильвио противопоказано пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлду – Пью) (см. разделы «Противопоказания», «Особые меры безопасности» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек.

Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или пациентам с терминальной стадией почечной болезни, находящимся на диализе, коррекция дозы лекарства Вильвио не требуется. В случае необходимости включения в схему лечения рибавирина обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина относительно применения пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы лекарства Вильвио не требуется.

Коинфекция вирусом гепатита B. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вильвио пациентам с конфекцией вируса гепатита В не установлена. Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вильвио детям и подросткам (до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Самая высокая задокументированная разовая доза, которую принимали здоровые добровольцы, составляла 350 мг для омбитасвира, 400 мг для паритапревира (со 100 мг ритонавира), 200 мг для ритонавира (со 100 мг паритапревира). В исследованиях не наблюдалось нежелательных реакций, связанных с применением паритапревира, ритонавира или омбитасвира. На фоне приема высших доз паритапревира/ритонавира отмечались временные повышения косвенного билирубина.

При передозировке рекомендуется наблюдать за пациентом. При появлении каких-либо симптомов нежелательных реакций следует немедленно приступить к симптоматическому лечению.

Побочные реакции

Если лекарственное средство Вильвио назначают вместе с рибавирином, обратитесь к инструкции для медицинского применения рибавирина для получения информации о побочных реакциях, связанных с рибавирином.

Общие данные

Сводные данные о безопасности базируются на совокупности результатов, полученных в клинических испытаниях фазы 2 и 3 с участием более 2600 пациентов, принимавших лекарственное средство Вильвио и дасабувир с рибавирином или без него.

У пациентов, получавших Вильвио и дасабувир с рибавирином, наиболее частыми нежелательными реакциями (более чем у 20% пациентов) были утомляемость и тошнота. Доля пациентов, полностью прекративших лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 1,2% (25 из 2044). Доля пациентов, временно прерывавших лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 1.3% (27 из 2044). Для 7,7% (158 из 2044) пациентов требовалось снижение дозы рибавирина из-за появления нежелательных явлений.

У пациентов, получавших Вильвио и дасабувир без рибавирина, побочной реакцией был зуд. Доля пациентов, полностью прекративших лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 0,3% (2 из 588). Доля пациентов, временно прерывавших лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 0,5% (3 из 588).

Профиль безопасности Вильвио с дасабувиром был схож у больных без цирроза и с компенсированным циррозом, за исключением увеличения уровня частоты транзиторной гипербилирубинемии, когда рибавирин был частью схемы лечения.

Ниже приведены нежелательные реакции, для которых причинная связь с приемом паритапревира/омбитасвира/ритонавира в сочетании с дасабувиром и/или рибавирином была по крайней мере обоснована возможной. Большинство нежелательных реакций, представленных ниже, относилось к 1 степени тяжести при применении Вильвио с дасабувиром.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по органам, системам и частоте возникновения. Частота возникновения определена следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 -

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Вильвио с дасабувиром в комбинации с рибавирином или без него.

Вильвио + дасабувир + рибавирин* N=2 044:

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические реакции.

Со стороны психики: очень часто – бессонница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея; часто – рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – кожный зуд, редко – ангионевротический отек.

Нарушение обмена веществ и питания: редко – обезвоживание.

Общие нарушения и состояния, связанные с местом применения: очень часто – астения, утомляемость.

Вильвио + дасабувир N=588:

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - кожный зуд, редко - ангионевротический отек.

* Совокупные данные по всем пациентам с инфекцией ВХС генотипа 1 в испытаниях второй и третьей фазы, включая пациентов с циррозом печени.

Профиль безопасности комбинации Вильвио с дасабувиром и рибавирином совпадал с известным профилем безопасности рибавирина.

Отличия лабораторных характеристик.

В таблице 3 описаны изменения лабораторных параметров. Данные по разным исследованиям приведены рядом только для упрощения представления; не следует проводить прямых сравнений между различающимися по дизайну испытаниями.

Лабораторные параметры	SAPPHIRE I и II		PEARL II, III и IV	TURQUOISE II (пациенты с циррозом печени)
	Вильвио+дособувир + рыбавирин 12 недель N = 770 n (%)		Вильвио+ дасабувир 12 недель N = 509 n (%)	Вильвио+дособувир+рыбавирин 12 или 24 недели N = 380 n (%)
АЛТ
>5-20 × ULN * (степень 3)	6/765 (0,8%)	1/509 (0,2%)		4/380 (1,1%)
>20 × ULN (степень 4)	3/765 (0,4%)	2/380 (0,5%)
Гемоглобин
41/765 (5,4%)	30/380 (7,9%)
1/765 (0,1%)	3/380 (0,8%)
1/380 (0,3%)
Общий билирубин
>3-10 × ULN (степень 3)	19/765 (2,5%)	2/509 (0,4%)		37/380 (9,7%)
>10 × ULN (степень 4)	1/765 (0,1%)
* ULN – верхний предел нормы

Таблица 3. Отличия лабораторных характеристик, связанных с исцелением.

Повышение уровней АЛТ в сыворотке крови.

Согласно анализу совокупных данных клинических исследований применение Вильвио + дасабувира с рибавирином или без него, менее чем у 1% пациентов после начала лечения наблюдалось повышение сывороточных уровней АЛТ до значений, в 5 и более раз превышающих верхнюю границу нормы. Поскольку частота таких повышений составила 26% среди женщин, одновременно принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие лекарственные средства противопоказаны для применения вместе с Вильвио + дасабувир. При использовании других типов системных эстрогенов, обычно применяемых в заместительной гормональной терапии (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены), не наблюдалось увеличения частоты повышения АЛТ. Повышения АЛТ были в основном асимптоматическими, обычно возникали в течение первых 4 недель лечения (среднее время – 20 суток, диапазон – 8 – 57 суток) и в большинстве случаев исчезали с продолжением терапии. Два пациента прекратили прием комбинации Вильвио + дасабувир из-за повышения уровней АЛТ, включая одного пациента, принимавшего этинилэстрадиол. Трое пациентов прерывали прием Вильвио + дасабувир на период от 1 до 7 суток, включая одного пациента, принимавшего этинилэстрадиол. Большинство таких повышений АЛТ были транзиторными и считались связанными с приемом комбинации Вильвио + дасабувира. Повышение уровня АЛТ обычно не сопровождалось повышением уровней билирубина. Цирроз печени не являлся фактором риска повышения уровня АЛТ.

Повышение уровней билирубина в сыворотке крови.

У пациентов, получавших Вильвио и дасабувир вместе с рибавирином, наблюдались временные повышения уровней билирубина (главным образом непрямого), связанные с ингибированием транспортеров билирубина OATP1B1/1B3 паритапревиром и индуцированным рибавирином гемолизом. Повышение уровней билирубина возникало после начала лечения, достигало пика на 1-й неделе исследования и обычно исчезало в ходе терапии. Повышение билирубина не было ассоциировано с повышением аминотрансфераз. Среди пациентов, не получавших рибавирин, частота повышения косвенного билирубина была ниже.

Реципиенты печени.

Применение лекарственного средства Вильвио с рибавирином оценивалось у 34 пациентов, перенесших трансплантацию печени и рекуренцию ВГС-инфекции. Нежелательными явлениями, которые наблюдались более чем у 20% пациентов, были утомляемость (50%), головная боль (44%), кашель (32%), диарея (26%), бессонница (26%), астения (24%), тошнота (24%), спазмы мышц (21%) и сыпь на коже (21%). У 10 человек (29%) хотя бы один раз после начала исследования наблюдался уровень гемоглобина менее 100 г/л. 10 пациентам корректировали дозу рибавирина из-за снижения уровней гемоглобина, и 3% (1 из 34) прерывали прием рибавирина. 5 человек получали эритропоэтин, все они принимали начальную дозу рибавирина 1000 – 1200 мг/сут. Ни один пациент не нуждался в переливании крови.

Пациенты с коинфекцией ВХС/ВИЧ-1.

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВХС/ВИЧ-1 был похож на наблюдавшийся у пациентов с моноинфекцией ВХС. Временные повышения общего билирубина (главным образом за счет косвенного) до уровней, в 3 и более раз превышающих верхний предел нормы, наблюдались у 17 (27,0%) пациентов, 15 из них получали атазанавир. Ни у одного из пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующее повышение аминотрансфераз.

Пациенты, инфицированные ВГС ГТ1, с циррозом или без него, имеющие тяжелое нарушение функции почек или терминальную стадию почечной болезни (ТСХН). Комбинация Вильвио и дасабувира с рибавирином или без него оценивалась у 68 пациентов, инфицированных ВГС ГТ1, с циррозом или без него, которые имели тяжелую почечную недостаточность или ТСХН. Общий профиль безопасности у пациентов с тяжелым нарушением функции почек был похож на общий профиль безопасности, который наблюдался в предыдущих исследованиях фазы 3 у пациентов без тяжелого нарушения функции почек, за исключением большей доли пациентов, нуждавшихся в вмешательстве из-за снижения уровня гемоглобина в крови. связано с применением рибавирина. Средний уровень гемоглобина к началу лечения составил 12,1 г/дл, а у пациентов, принимавших рибавирин, к концу лечения этот показатель снизился в среднем на 1,2 г/дл. Из 50 пациентов, принимавших рибавирин, 39 нуждались в прекращении применения рибавирина, 11 из которых также применяли эритропоэтин. У четырех пациентов уровень гемоглобина Двум пациентам было проведено переливание крови. У 18 пациентов с ВГС ГТ1b, не принимавших рибавирин, анемии не наблюдалось.

В другом исследовании Вильвио с дасабувиром или без него применяли без рибавирина 18 пациентам, инфицированным ВГС ГТ1a или ГТ4, с тяжелым нарушением функции почек; у этих пациентов анемии не наблюдалось.

Пострегистрационные данные о нежелательных явлениях.

Нижеследующие нежелательные явления наблюдались при применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира и с дасабувиром или без него и с рибавирином или без него в пострегистрационный период, частота их возникновения неизвестна.

Со стороны гепатобилиарной системы: декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции и другие реакции гиперчувствительности (включая отек языка и губ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема.

Дети.

Безопасность применения лекарственного средства Вильвио детям и подросткам (до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

1 картонная коробка для применения в течение 4 недель (56 таблеток) содержит 4 картонные коробки для применения в течение 1 недели;

1 картонная коробка для применения в течение 1 недели (14 таблеток) содержит 7 блистеров по 2 таблетки в каждом.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель (выпуск серии):

Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Abbvie Deutschland GmbH&Co. KG, Германия.

Адрес

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Германия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины