МИДАЗОЛАМ-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: мидазолам;

1 мл раствора для инъекций содержит 5 мг мидазолама (5%);

Другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, 10 %, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветная, прозрачная или желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Снотворные и седативные препараты. Производные бензодиазепина.

Код ATX N05C D08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество лекарственного средства Мидазолам-Виста – мидазолам, относится к группе производных имидазобензодиазепина. Свободное основание представляет собой липофильное вещество с низкой растворимостью в воде.

Наличие основного атома азота в положении 2 имидобензодиазепинового кольца дает возможность действующему веществу, мидазоламу, образовывать с кислотами водорастворимые соли. Они образуют хорошо переносимые растворы для инъекций.

Механизм деяния.

Фармакологическое действие мидазолама характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрой метаболической трансформации. Мидазолам стимулирует ионотропные рецепторы ГАМК, расположенные в центральной нервной системе (ЦНС). При наличии ГАМК мидазолам связывается с рецепторами бензодиазепинов на каналах для ионов хлора, что приводит к активации рецепторов ГАМК и снижению возбудимости подкорковых структур головного мозга. В результате мидазолам оказывает седативное и снотворное действие выраженной интенсивности, а также анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Описаны несколько подтипов рецепторов ГАМК. Седация, антероградная амнезия и противосудорожная активность осуществляются через ГАМК-рецепторы, в основном содержащие α1-субъединицу; анксиолитическая и миорелаксирующая активность ассоциирована с влиянием на ГАМК-рецепторы, которые в основном содержат α2-субъединицу.

После внутримышечного или внутривенного введения происходит краткосрочная антероградная амнезия (пациент не помнит событий, произошедших в период наиболее интенсивного действия активного вещества).

Фармакокинетика

Всасывание.

Всасывание мидазолама после внутримышечной инъекции происходит быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30 мин. Абсолютная биодоступность после внутримышечной инъекции составляет более 90%.

Деление.

После введения мидазолама площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) характеризуется одной или двумя четко выраженными фазами распределения. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 0,7-1,2 л/кг. 96-98% мидазолама связывается с белками плазмы крови. Основная часть связывания белков плазмы крови происходит за счет альбумина. В спинномозговую жидкость мидазол проходит медленно и в незначительных количествах. Было продемонстрировано, что у людей мидазол медленно проходит через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода. Небольшие количества мидазолама появляются в грудном молоке.

Биотрансформация.

Мидазолам почти полностью выводится биотрансформацией. Доля, выделяемая печенью, оценивается в 30-60%. Мидазолам гидроксилируется изоферментом цитохрома Р4503А4, а основным метаболитом в моче и плазме является α-гидроксимидазолам. Концентрация -гидроксимидазолама в плазме крови составляет 12% от концентрации исходного вещества. α-гидроксимидазолам обладает фармакологической активностью, но лишь минимально (приблизительно 10%) обуславливает эффекты внутривенно введенного мидазолама. Данные о роли генетического полиморфизма в окислительном метаболизме мидазолама отсутствуют.

Вывод

У здоровых добровольцев период полувыведения мидазолама составляет 1,5-2,5 часа. Плазменный клиренс составляет от 300 до 500 мл/мин. Мидазолам выводится преимущественно почками (60-80% введенной дозы) и восстанавливается в виде глюкуронида -гидроксимидазолама. Менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения -гидроксимидазолама составляет менее 1 часа. При введении мидазолама путем в/в инфузии кинетика его выведение не отличается от кинетики после болюсной инъекции.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

У взрослых от 60 лет период полувыведения может увеличиваться до 4 раз.

Дети.

У детей от 3 до 10 лет период полувыведения после введения короче (1-1,5 часа), чем у взрослых. Эта разница соответствует увеличенному метаболическому клиренсу лекарственного средства.

Новорожденные.

У новорожденных, возможно, в силу незрелости печени период полувыведения составляет в среднем 6-12 часов, а клиренс лекарственного средства замедлен (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с ожирением.

Средний период полувыведения у пациентов с ожирением больше, чем у пациентов с нормальной массой тела (5,9 и 2,3 часа соответственно). Это связано с увеличением примерно на 50% объема распределения с поправкой на общую массу тела. Клиренс существенно не отличается у пациентов с ожирением и у пациентов с нормальной массой тела.

Пациенты с нарушением функции печени.

У больных с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами период полувыведения лекарственного средства может быть дольше, а клиренс - короче (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Период полувыведения лекарственного средства у больных с ХПН аналогичен периоду у здоровых добровольцев.

Больные пациенты находятся в критическом состоянии.

У больных пациентов, находящихся в критическом состоянии, период полувыведения мидазолама увеличивается до 6 раз.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью более длительный по сравнению со здоровыми добровольцами (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Взрослым:

1) в целях седации перед или во время проведения диагностических или терапевтических процедур в комбинации с местной анестезией или без нее;

2) в целях анестезии:

– для премедикации перед индукцией наркоза;

– индукции в анестезию;

– как седативного компонента при проведении комбинированной анестезии;

3) для седации в отделении интенсивной терапии.

Детям:

1) в целях седации перед или во время проведения диагностических или терапевтических процедур в комбинации с местной анестезией или без нее;

2) для премедикации при проведении общего обезболивания;

3) для седации в отделении интенсивной терапии.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к бензодиазепинам или любому другому компоненту лекарственного средства.

- миастения гравис.

- шок, запятая или острая алкогольная интоксикация с депрессией жизненных признаков.

- острая закрытоугольная глаукома. Бензодиазепины можно применять пациентам с открытоугловой глаукомой только тогда, когда они получают соответствующую терапию. Измерения внутриглазного давления у пациентов без глазных заболеваний показывают умеренное снижение после введения мидазолама.

- применение лекарственного средства при седации с сохранением сознания пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или острым угнетением дыхания.

- период беременности или кормления грудью.

- роды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Мидазолам метаболизируется ферментом CYP3A4.

Ингибиторы и индукторы CYP3A4 обладают потенциалом соответственно увеличивать и уменьшать концентрацию в плазме крови и, в результате, фармакологический эффект мидазолама, требующий соответствующей коррекции дозы.

Фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A4 более выражены при приеме внутрь по сравнению с внутривенным введением мидазолама, в частности потому, что CYP3A4 также присутствует в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что при пероральном приеме изменяется как системный клиренс, так и доступность, в то время как при парентеральном введении изменяется только системный клиренс.

После введения разовой дозы мидазолама максимальный клинический эффект ингибирования CYP3A4 незначителен, но длительность эффекта может быть удлинена. Однако после длительного введения мидазолама увеличивается как интенсивность, так и длительность эффекта при наличии ингибирования CYP3A4.

Доступных данных исследований по снижению CYP3A4 на фармакокинетике мидазолама после ректального и внутримышечного введения нет. Ожидается, что эти взаимодействия будут менее выраженными при ректальном, чем при пероральном применении, в то время как после внутримышечного введения влияние снижения CYP3A4 не должно существенно отличаться от влияния мидазолама после внутривенного введения.

Поэтому рекомендуется тщательно контролировать клинические эффекты и жизненно важные показатели при применении мидазолама, поскольку они могут быть сильнее и продолжительнее после одновременного введения ингибитора CYP3A4, даже если он вводился только один раз. При этом введение высоких доз лекарственного средства или длительные инфузии мидазолама пациентам, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4, например во время интенсивной терапии, могут привести к длительному снотворному эффекту, задержке восстановления сознания и угнетению дыхания, что требует коррекции дозы.

Что касается индукции, необходимо учитывать, что процессу индукции требуется несколько дней для достижения максимального эффекта, а также несколько дней для ее убывания. В отличие от лечения индуктором в течение нескольких дней, ожидается, что краткосрочное лечение приведет к менее выраженному межлекарственному взаимодействию с мидазоламом. Однако для сильных индукторов нельзя исключать соответствующую индукцию даже после краткосрочного лечения.

Неизвестно, изменяет ли мидазолам фармакокинетику других лекарственных средств.

Лекарственные средства, ингибирующие CYP3A4.

Азольные противогрибковые лекарственные средства.

КетоконазолУвеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови при его введении в 5 раз, в то время как терминальный период полувыведения увеличивался в 3 раза. В случае совместного парентерального введения мидазолама вместе с сильным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, его следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичном учреждении, которое обеспечивает тщательный клинический мониторинг и лечение в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть вопрос отсроченного дозирования и коррекции дозы, особенно в случае, когда вводится более одной разовой дозы мидазолама.

ВориконазолУвеличивал содержание мидазолама в плазме крови при его введении в 3 раза, тогда как его период полувыведения увеличивался примерно в 3 раза.

Флуконазол и итраконазол увеличивали концентрацию мидазолама в плазме крови при его введении в 2-3 раза, что также приводило к увеличению терминального периода полувыведения в 2,4 раза для итраконазола и в 1,5 раза для флуконазола соответственно. Внеконазол увеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови при его введении примерно в 2 раза.

Следует иметь в виду, что при пероральном применении мидазолама его содержание в плазме крови будет радикально больше, чем при комбинированном применении, в частности, вместе с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом.

Мидазолам в ампулах не показан для перорального приема.

Макролидные антибиотики.

ЭритромицинУвеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови при его введении примерно в 1,6-2 раза, что также приводит к увеличению терминального периода полувыведения мидазолама в 1,5-1,8 раза.

КларитромицинУвеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови до 2,5 раза с увеличением терминального периода полувыведения в 1,5-2 раза.

Рокситромицин . Информация о применении рокситромицина с мидазоламом для внутривенного введения отсутствует, но умеренное влияние на 30% увеличение срока полувыведения мидазолама при его пероральном применении указывает на то, что влияние на мидазолам при его введении может быть незначительным.

Квинупристин/дальфопристин и телитромицин могут повышать концентрацию мидазолама в плазме крови.

Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Саквинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ . Одновременное введение вместе с ингибиторами протеазы может вызвать большое увеличение концентрации мидазолама. При одновременном введении вместе с лопинавиром, усиленным ритонавиром, концентрация введенного внутривенно мидазолама в плазме крови повышалась в 5,4 раза, что также приводило к аналогичному увеличению терминального периода полувыведения. При одновременном парентеральном введении с ингибиторами протеазы ВИЧ схема лечения должна соответствовать описанию в вышеприведенном разделе для азольных противогрибковых препаратов, кетоконазола. На основе данных других ингибиторов CYP3A4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме крови будет значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Поэтому ингибиторы протеазы следует вводить одновременно с пероральным приемом мидазолама.

Блокираторы кальциевых каналов.

Дилтиазем . При применении однократной дозы дилтиазема концентрация мидазолама в плазме крови увеличивалась примерно на 25%, а конечный период полувыведения увеличивался на 43%.

Верапамил/дилтиаземУвеличивали плазменные концентрации мидазолама после перорального приема в 3 и 4 раза соответственно. Терминальный период полувыведения мидазолама увеличивался на 41 и 49% соответственно.

Прочие лекарственные средства/фитопрепараты.

АторвастатинПоказал увеличение в 1,4 раза концентрации мидазолама в плазме крови после внутривенного введения по сравнению с контрольной группой.

НефазодонУвеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови после перорального приема в 4,6 раза с увеличением терминального периода его выведения в 1,6 раза. Апрепитант в зависимости от дозы увеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови после его перорального приема в дозе 80 мг/сут в 3,3 раза вместе с увеличением терминального периода полувыведения в 2 раза, таким образом повышая риск удлинения седации. Лекарственные средства, индуцирующие CYP3A4.

РифампицинСнижал концентрацию мидазолама в плазме крови после его введения примерно на 60% через 7 дней приема 600 мг рифампицина один раз в сутки. Терминальный период полувыведения сокращался примерно на 50-60%. Рифампицин снижал концентрацию мидазолама в плазме крови после перорального приема у 96% здоровых добровольцев, а его психомоторные эффекты почти не наблюдались. Карбамазепин/фенитоин . Применение повторных доз карбамазепина или фенитоина приводило к снижению концентрации мидазолама в плазме крови до 90% после перорального приема и сокращению терминального периода полувыведения на 60%. Эфавиренз . Пятикратное увеличение отношения генерируемого CYP3A4 метаболита -гидроксимидазолама к мидазоламу подтверждает его индуцирующее действие на CYP3A4. Фитопрепараты и еда.

Зверобой обыкновенный снижал концентрацию мидазолама в плазме крови примерно на 20-40% вместе с сокращением терминального периода полувыведения примерно на 15-17%. В зависимости от конкретного экстракта зверобоя обыкновенного, индуцирующее действие на CYP3A4 может быть разным.

Седативные и снотворные средства.

Одновременное введение мидазолама вместе с другими седативными/снотворными средствами и депрессантами ЦНС, включая алкоголь, предположительно приводит к усилению седации и угнетению дыхания.

Примеры включают: производные опиатов, которые (применяются как анальгетики, противокашлевые или как заместительная терапия; антипсихотики, другие бензодиазепины, применяемые как анксиолитики или снотворные средства, барбитураты, пропофол, кетамин, этомидианты, антидепрессанты, антидепрессанты; ) лекарственные средства, натрия оксибат, антигипертензивные лекарственные средства центрального действия.

Опиоиды.

Совместное применение седативных лекарственных средств, таких как бензодиазепины, включая мидазолам, с опиоидами повышает риск седации, угнетения дыхания, комы и летального исхода из-за аддитивного депрессивного действия на ЦНС. Дозировку и длительность совместного применения следует ограничивать (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь.

Алкоголь может заметно усиливать седативное действие мидазолама, поэтому запрещено употребление алкоголя во время применения лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Миорелаксанты.

Усиление седативного эффекта при применении баклофена и тизанидина.

Ингаляционные анестетики.

Мидазолам снижает минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) ингаляционных анестетиков. Антигипертензивные, сосудорасширяющие и мочегонные средства

Усиление гипотензивного эффекта при применении ингибиторов АПФ, α-блокаторов, антагонистов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, адренергических нейронов, β-блокаторов, моксонидина, нитратов, гидролазина, миноксидила, натрия нитропуса.

Противоэпилептические средства.

КарбамазепинСнижает концентрацию мидазолама в плазме крови. Бензодиазепины могут изменять ИЭ. Увеличение или уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

Остальные.

Нилотиниб и набилон могут повышать концентрацию мидазолама в плазме крови.

Особенности применения

Мидазолам должны вводить только опытные врачи в месте, полностью оборудованном для мониторинга и поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой функций, и лица, прошедшие специальную подготовку по распознаванию и помощи при ожидаемых нежелательных явлениях, в том числе дыхательной и сердечной реанимации.

Сообщалось о тяжелых кардиореспираторных нежелательных явлениях: угнетении дыхания, апноэ, остановке дыхания и/или остановке сердца. Такие опасные для жизни случаи чаще всего случаются, когда инъекция выполняют слишком быстро или вводят высокую дозу лекарственного средства. Особая осторожность необходима при назначении седации с сохранением сознания пациентам с нарушениями дыхательной функции.

Пациенты младенческого возраста.

В этой группе мидазолам показан для проведения седации только в отделениях интенсивной терапии (ВИТ). Дети в возрасте до 6 месяцев особенно уязвимы для обструкции дыхательных путей и гипервентиляции, поэтому важное значение имеют титрование с небольшим увеличением дозы до достижения клинического эффекта и тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения кислородом. При применении мидазолама для премедикации необходимо адекватное наблюдение за пациентом после введения, поскольку существует индивидуальная вариабельность чувствительности и могут возникать симптомы передозировки.

Особую осторожность следует проявлять при назначении мидазолама пациентам высокого риска:

– взрослым от 60 лет;

– хронически больным или ослабленным пациентам;

– пациентам с хронической дыхательной недостаточностью;

– пациентам с ХПН, нарушениями функции печени или с нарушениями функции сердца;

– пациентам детского возраста, особенно с сердечно-сосудистой нестабильностью.

Такие пациенты высокого риска нуждаются в более низких дозах и постоянном мониторинге ранних признаков нарушений жизненных функций.

Как и в случае с любым веществом, оказывающим депрессивное действие на ЦНС и/или обладает свойствами миорелаксанта, следует проявлять особую осторожность при введении мидазолама пациентам с тяжелой псевдопаралитической миастенией.

Переносимость.

Сообщалось о некотором снижении эффективности при применении мидазолама в качестве длительной седации в ВИТ.

Зависимость.

При применении мидазолама при длительной седации в ВИТ следует иметь в виду, что может развиться физическая зависимость от мидазолама. Риск возникновения зависимости возрастает с ростом дозы и длительности лечения, он также выше у пациентов со злоупотреблением алкоголем и наркотиками в анамнезе.

Синдром отмены.

При длительном лечении мидазоламом в ВИТ может развиться физическая зависимость. Поэтому внезапное прекращение лечения сопровождается синдромом отмены. Могут возникнуть следующие симптомы: головные боли, мышечная боль, тревожность, напряжение, беспокойство, спутанность сознания, раздражительность, реактивная бессонница, изменения настроения, галлюцинации и судороги. Поскольку риск развития синдрома отмены выше после внезапного прекращения лечения, рекомендуется снижать дозы постепенно.

Амнезия.

Мидазолам вызывает антероградную амнезию (часто этот эффект очень желателен в таких ситуациях, как до и после хирургических и диагностических процедур), длительность которой напрямую связана с введенной дозой. Длительная амнезия может вызвать проблемы у амбулаторных пациентов, выписка которых запланирована после вмешательства. После парентерального приема мидазолама пациентов следует выписывать из больницы или кабинета врача только в сопровождении ухаживающего за больным.

Изменен вывод мидазолама.

Выведение мидазолама может быть изменено у пациентов, получающих вещества - ингибиторы или индукторы CYP3A4, а также может потребоваться подходящий индивидуальный подбор дозы. Выведение мидазолама может также задерживаться у пациентов с нарушениями функции печени, низким сердечным выбросом и у новорожденных.

Недоношенные новорожденные и младенцы.

В связи с повышенным риском апноэ рекомендуется соблюдать крайнюю осторожность при проведении седации недоношенных и недоношенных и ранее неинтубированных пациентов. Необходимо проводить тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения кислородом. В группе новорожденных пациентов следует избегать скорых инъекций. У новорожденных снижена и/или незрелая функция органов, а также они чувствительны к глубокому и/или длительному воздействию мидазолама. Среди нежелательных явлений сообщалось о гемодинамических нарушениях у пациентов детского возраста с сердечно-сосудистой нестабильностью; в этой группе пациентов следует избегать быстрого введения.

Одновременное употребление алкоголя/применение лекарственных средств, подавляющих ЦНС. Следует избегать одновременного приема мидазолама с алкоголем или лекарственных средств, подавляющих ЦНС. Такой одновременный прием имеет потенциальный риск усиления клинических эффектов мидазолама, включая сильную седацию или клинически значимое подавление дыхания. Риск совместимого применения опиоидов.

Совместное применение мидазолама и опиоидов может привести к седации, угнетению дыхания, комы и летальному исходу. Из-за этих рисков одновременное назначение седативных лекарственных средств, таких как бензодиазепины или родственных препаратов, таких как мидазолам, с опиоидами возможно только для пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. При принятии решения об одновременном применении мидазолама с опиоидами следует применять низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно более короткой.

За пациентами следует внимательно наблюдать предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. В этой связи настоятельно рекомендуется информировать пациентов и их опекунов (где это применимо), чтобы они знали об этих симптомах.

Злоупотребление алкоголем или наркотическими средствами.

Применение мидазолама, как и других бензодиазепинов, следует избегать у пациентов со злоупотреблением алкоголем или наркотическими средствами в анамнезе.

Показания для выписки.

После приема мидазолама пациентов следует отпускать из больницы или кабинета врача только по рекомендации лечащего врача или в сопровождении ухаживающего за больным. Рекомендуется, чтобы больного сопровождали при возвращении домой после выписки. Вспомогательные вещества.

Натрия. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу натрия, т. е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Мидазолам не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это явно необходимо. Желательно избегать его применения при кесаревом сечении.

Для оценки безопасности мидазолама во время беременности сведений о нем недостаточно. Исследования на животных не указывают на тератогенный эффект, но наблюдалась фетотоксичность, как и при применении других бензодиазепинов. Данные о приеме лекарственного средства во время первых двух триместров беременности отсутствуют. Сообщалось, что введение высоких доз мидазолама в последнем триместре беременности, во время родов или при применении в качестве индуктора анестезии для кесарева сечения приводит к нежелательным явлениям у матери или плода (риск вдыхания у матери, нарушение сердцебиения плода, гипотерия, слабый смокр. угнетение дыхания у новорожденного). Кроме того, у младенцев, рожденных от матерей, которые в последнем триместре беременности в течение длительного времени получали бензодиазепины, может сформироваться физическая зависимость с риском синдрома абстиненции в постнатальном периоде. Следует учитывать риск новорожденного в случае введения мидазолама по поводу любой операции в ближайшем будущем.

Кормление грудью.

Мидазолам в небольших количествах проникает в грудное молоко, поэтому женщинам не следует кормить грудью в течение 24 ч после введения мидазолама.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Седация, амнезия, нарушение концентрации и мышечной функции могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Перед приемом мидазолама пациента следует предупредить, что не следует садиться за руль автомобиля или управлять механизмами до полного восстановления сознания. Врач должен решить, когда можно восстановить эту активность. После введения мидазолама пациентов не следует выписывать из больницы раньше чем через 3 часа, а затем выписать, если возможно, только в сопровождении ответственного лица. Решение о том, когда пациенты могут снова заняться деятельностью, требующей полной психической готовности, управлять автотранспортом или другими механизмами, должно быть индивидуальным. При одновременном применении мидазолама с другими лекарственными средствами, подавляющими ЦНС (например, сильнодействующими анальгетиками), восстановление сознания может быть длительным.

Пациентов следует предупредить о необходимости проявлять дополнительную осторожность как пешехода и не управлять транспортным средством или другими механизмами до тех пор, пока последствия, такие как сонливость, не утихнут или до следующего дня после наркоза и операции, в зависимости от продолжительности. Врач должен решить, когда такие действия, как управление транспортным средством или управление машиной, могут быть возобновлены. Сопровождающее лицо должно быть осведомлено о том, что антероградная амнезия может сохраняться дольше седации, и поэтому пациенты могут не следовать указаниям, даже если они, похоже, их признают. Если продолжительность сна после применения мидазолама была недостаточна или пациент будет употреблять алкоголь, вероятность нарушения бдительности может быть увеличена.

Способ применения и дозы

Внутривенная седация.

Одно или несколько внутривенных введений в течение одного оперативного вмешательства. В большинстве случаев для титрования дозы наиболее подходит лекарственная форма с концентрацией 2 мг/мл.

Взрослые.

Следует проводить оценку степени седации, необходимой для запланированного вмешательства. Титрование дозы следует проводить в зависимости от реакции больного. Желательная конечная точка титрования зависит от вида вмешательства. Проявлениями полной седации является сонливость, невнятная речь, но реакция на команды сохраняется.

Рекомендуется вводить 0,4 мл раствора мидазолама 5 мг/мл (эквивалентно 2 мг мидазолама) внутривенно в течение 30 секунд. Если достаточная седация не наступает через 2 мин, следует вводить возрастающие дозы от 0,1 до 0,2 мл раствора мидазолама 5 мг/мл (от 0,5 до 1 мг мидазолама).

Обычный диапазон доз составляет от 2,5 мг до 7,5 мг суммарной дозы (эквивалентно примерно 0,7 мг/кг массы тела).

Обычно необходимость применения лекарственного средства в дозе выше 5 мг не возникает.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста более чувствительны к бензодиазепинам. обычно у таких пациентов необходимости в дозах более 3,5 мг не возникает, и дозы только 1-2 мг (0,2-0,4 мл) могут оказаться достаточными. Начальная доза не должна превышать 1-1,5 мг (0,2-0,3 мл).

Дети. Применение внутривенных инъекций мидазолама в качестве седативного средства у детей не изучалось.

Седация путем продолжительной инфузии в интенсивной терапии.

Для седации в отделении интенсивной терапии дозировку значительно варьируют, а дозировку инъекций мидазолама следует индивидуализировать и проводить титрование до достижения нужного седативного состояния в соответствии с клинической потребностью, соматическим состоянием, возрастом и лекарственным средством сопутствующей терапии.

Пациенты, получающие инъекции мидазолама для седации путем длительной инфузии в условиях интенсивной терапии, должны получать вспомогательную вентиляцию легких.

Безопасность длительной инфузии мидазолама в течение более четырнадцати дней в клинических испытаниях не установлена.

Взрослые и дети.

Погрузочная доза: Для пациентов, которые уже находятся в седативном состоянии, погрузочная доза мидазолама не требуется. Для индукции седации рекомендуется нагрузочная доза 0,03-0,3 мг/кг в зависимости от требуемого уровня седации. Ее следует вводить в течение 5 минут.

Поддерживающая доза: Дозировка значительно варьируется. Рекомендуется доза от 0,03 до 0,2 мг/кг в час, начиная с нижней границы диапазона.

Пациентам с гиповолемией, сужением сосудов и гипертермией дозу следует снизить или даже пропустить нагрузочную дозу.

Комплексная терапия.

Внутривенная болюсная седация При обеспечении аналгезии наркотическим анальгетиком первым следует вводить его, дозу мидазолама следует подбирать с осторожностью, а достаточными могут оказаться низкие дозы 1-2 мг (0,2-0,4 мл). Для пациентов пожилого возраста достаточными могут оказаться дозы только 0,5-1 мг (0,1-0,2 мл).

Седация путем длительной инфузии в интенсивной терапии: При обеспечении аналгезии наркотическими аналгетиками скорость инфузии мидазолама следует подбирать с осторожностью в соответствии с потребностями пациента в седации.

Внутривенная индукция анестезии.

Одна или несколько болюсных инъекций в течение одной анестезии.

Взрослые: Титрование дозы следует проводить в зависимости от реакции больного. Инъекцию мидазолама следует проводить путем медленного внутривенного введения до исчезновения надбровного рефлекса, реакции на команды и произвольных движений.

При расчете требуемой дозы мидазолама важно учитывать как проводимую премедикацию, так и возраст пациента. Молодым здоровым пациентам без премедикации может потребоваться не менее 0,3 мг/кг массы тела, тогда как пациенты с премедикацией опиатами обычно нуждаются только в 0,2 мг/кг массы тела.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста более чувствительны к бензодиазепинам. Индукция может быть достаточной в дозе 0,1 мг/кг массы тела у пациентов с премедикацией и 0,2 мг/кг массы тела у пациентов без премедикации.

Пациенты младенческого возраста: Продемонстрировано, что инъекция мидазолама является эффективным средством индукции анестезии у детей от 7 лет в дозе 0,15 мг/кг массы тела.

Внутримышечная премедикация:

Взрослые: Продемонстрировано, что однократная внутримышечная инъекция в дозе 0,07-0,1 мг/кг массы тела, введенная за 30-60 минут до операции, достаточно в большинстве случаев. Обычная доза составляет около 5 мг.

Атропин или гиосцин гидробромид можно вводить сопутствующе, принимая во внимание, что гиосцин гидробромид усиливает и удлиняет седативный и амнестический эффекты мидазолама. Инъекцию мидазолама можно сочетать с атропином или гиосцином гидробромидом в том же шприце для введения в виде однократной внутримышечной инъекции.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста более чувствительны к бензодиазепинам, поэтому таким пациентам более низкая доза 2,5 мг может быть достаточной.

Дети.

Применение внутримышечных инъекций мидазолама как средства премедикации у детей не изучалось.

Применение в специальных группах населения.

Нарушение функции почек.

Сообщалось, что у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина средняя продолжительность седативного эффекта в группе больных с почечной недостаточностью значительно увеличивалась, вероятно, за счет накопления α-гидроксимидазолама глюкуронида. Отсутствуют конкретные данные относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью /мин), получавших мидазолам для индукции анестезии.

Нарушение функции печени.

Нарушение функции печени снижает клиренс в/в мидазолама с последующим увеличением терминального периода полувыведения. Поэтому клинические эффекты могут быть более сильными и продолжительными. Необходимую дозу мидазолама можно снизить, а также необходимо установить надлежащий контроль за жизненно важными показателями.

Способ применения и дозы

Внутривенная инъекция или внутривенная инфузия.

Для введения инъекции мидазолама пациент должен находиться в положении, лежа на спине и оставаться в нем в течение всей процедуры. Всегда должны быть доступны средства реанимации, а также должно присутствовать лицо, прошедшее полную подготовку по использованию такого оборудования. Рекомендуется, чтобы пациенты оставались под наблюдением врача не менее 1 часа с момента инъекции. Их всегда должен сопровождать на дом ответственный взрослый.

Пациентам, получившим только инъекцию мидазолама для внутривенной седации перед малыми операциями, следует предупредить о том, что в течение 12 часов они не должны управлять транспортными средствами и механизмами. При одновременном применении мидазолама с другими лекарственными средствами, оказывающими депрессивное действие на ЦНС (например, сильнодействующими анальгетиками), восстановление сознания может быть длительным. Поэтому, прежде чем отпустить пациентов домой, следует провести тщательное обследование или возобновить нормальную деятельность.

Дети.

Применение лекарственного средства для детей подробно описано в разделе «Способ применения и дозы». Детям до 6 месяцев лекарственное средство для седации применять не рекомендуется, поскольку эта возрастная группа пациентов чрезвычайно чувствительна к гиповентиляции и нарушению проходимости дыхательных путей.

Передозировка

Симптомы. Как и другие бензодиазепины, мидазолам нередко вызывает сонливость, атаксию, дизартрию и нистагм. Передозировка лекарственного средства редко опасна для жизни при условии, если мидазолам применяют как монотерапию, но оно может привести к арефлексии, апноэ, гипотензии, угнетению кардиореспираторной системы, в редких случаях - к коме. Кома, если она возникает, обычно длится несколько часов, но она может быть более продолжительной и циклической, особенно у пациентов пожилого возраста. Депрессивное влияние бензодиазепинов на дыхание сильнее у пациентов с заболеваниями дыхательной системы. Бензодиазепины усиливают действие других депрессантов ЦНС, в том числе алкоголя.

Лечение . Необходимо следить за жизненно важными показателями пациента и принять поддерживающие меры по клиническим показаниям в соответствии с состоянием пациента. В частности, пациенты могут нуждаться в симптоматическом лечении кардиореспираторных эффектов или эффектов со стороны ЦНС. При пероральном приеме следует предотвратить дальнейшее всасывание с помощью соответствующего метода, например лечения активированным углем в течение 1-2 часов. При применении активированного угля обязательным условием защиты дыхательных путей пациентов с сонливостью. При смешанном приеме внутрь можно рассматривать промывание желудка, однако не в качестве регулярного мероприятия. При тяжелом угнетении ЦНС рассмотреть возможность применения флумазенила, антагониста бензодиазепинов. Его следует вводить только в условиях строгого контроля. Он имеет короткий период полувыведения (примерно 1 час), поэтому пациенты, которым вводят флумазенил, будут нуждаться в наблюдении после окончания его действия. Флумазенил следует применять очень осторожно при приеме лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности (например, трициклических антидепрессантов). Для получения дополнительной информации о правильном применении этого лекарственного средства смотрите инструкцию для медицинского применения флумазенила.

Побочные реакции

При парентеральном введении мидазолама возможно возникновение побочных реакций ниже.

Частота возникновения нежелательных эффектов определяется следующим образом: очень часты (≥1/10); частые (≥1/100,

Класс системы органов	Частота побочных реакций	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Частота неизвестна	Повышенная чувствительность, анафилактический шок, ангионевротический отек
Со стороны психики	Частота неизвестна	Эйфория, бурность, галлюцинации, длительный вывод из наркоза, сновидения во время наркоза, парестезии, конфузионное состояние, дезориентация, дисфория, изменения либидо. Парадоксальные реакции, такие как беспокойство, возбуждение*, раздражительность, самопроизвольные движения (включая тонические/клонические движения и дрожание мышц), гиперактивность, нервозность, враждебность*, гнев, реакция ярости*, агрессивность*, тревожность, ужасные сновидения, , галлюцинации, психозы Зависимость: применение мидазолама даже в терапевтических дозах может привести к развитию физической зависимости. После длительного введения прекращение применения лекарственного средства, особенно внезапное, может сопровождаться симптомами отмены, включая судороги. Были случаи злоупотреблений.
Со стороны нервной системы	Частота неизвестна	Седация (длительная и послеоперационная), снижение концентрации внимания, сонливость, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия**, длительность которой напрямую связана с введенной дозой, спутанность сознания, усталость, головная боль, атаксия, сновидения во время сна, нарушение сна, бессонница, атеоидные движения. Сообщалось о локальных судорогах у недоношенных детей и Новорожденных. Непроизвольные движения (в т. ч. тонико-клонические движения и мышечный тремор)*, психомоторная гиперактивность* Эпилептические приступы, связанные с отменой лекарственного средства.
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Частота неизвестна	Остановка сердца, брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения, гипотензия, расширение сосудов, бигоминия, преждевременные сокращения желудочков, тахикардия, узловой ритм, сердечно-сосудистый коллапс и вазовальний эпизод. Угроза для жизни: инциденты чаще случаются у взрослых старше 60 лет и у тех, у кого есть респираторная недостаточность или нарушена сердечная функция, особенно когда инъекцию вводят слишком быстро или при введении высокой дозы.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Частота неизвестна	Угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, одышка, ларингоспазм, икота, бронхоспазм, гипервентиляция, хрипы, неглубокое дыхание, обструкция дыхательных путей, тахипонея. Такие опасные для жизни случаи чаще встречаются у взрослых старше 60 лет и у тех, у кого есть респираторная недостаточность или нарушена сердечная функция, особенно когда инъекцию вводят слишком быстро или при введении высокой дозы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Частота неизвестна	Тошнота, рвота, запор, сухость во рту, икота, кислотный вкус, отрыжка, чрезмерное слюноотделение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Частота неизвестна	Сыпь, крапивница, зуд, кожные реакции
Общие расстройства и реакции в месте введения	Частота неизвестна	Покраснение кожи в месте введения, боль в месте введения, тромбофлебит, тромбоз, отек или чувство жжения, тепла или холода в месте введения.
Травмы, отравления и усложнение процедур	Частота неизвестна	Падения, переломы***

*Такие парадоксальные побочные реакции отмечались в частности у детей и пожилых людей (см. раздел «Особенности применения»).

**Антероградная амнезия может все еще находиться в конце процедуры, а в отдельных случаях сообщалось о длительной амнезии (см. раздел «Особенности применения»).

***У больных, принимающих сопутствующие седативные лекарственные средства (в т. ч. алкогольные напитки), и у людей пожилого возраста риск падений и переломов повышается.

Зависимость.

Применение мидазолама даже в терапевтических дозах может привести к развитию физической зависимости. После длительного в/в введения отмена лекарственного средства, особенно внезапная, может сопровождаться синдромом отмены, в т. ч. с судорогами (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях злоупотребления.

Имели место тяжелые нежелательные явления со стороны сердца и дыхательных органов. Опасные для жизни случаи, скорее всего, встречаются у взрослых, старше 60 лет и у тех, кто имеет дыхательную недостаточность или нарушение функции сердца в анамнезе, особенно когда инъекцию выполняют слишком быстро или вводят высокую дозу лекарственного средства (см. раздел «Особенности применение»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Разбавленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре от 2 до 8C. Не замораживать.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 3 мл или по 10 мл раствора в ампуле; по 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ВЕМ Илочь Сан. Ве Тик. А. С.

Адрес

Черкезкой Органайз Санай Белгези Карагач Махалеси Фатих Бульвари № 38 Капакли, Текирдак, Турция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины