ФРАГМИН®

Состав

Действующее вещество: далтепарин натрия.

0,2 мл (1 шприц) раствора для инъекций содержат далтепарин натрия 2 500 МЕ (анти-Ха) или 5 000 МЕ (анти-Ха);

1 мл (1 ампула) раствора для инъекций содержит далтепарин натрия 10 000 МЕ (анти-Ха);

Другие составляющие: для дозировок 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл и 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл: натрия хлорид, вода для инъекций; для дозировки 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или соломенный цвет раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Далтепарин натрия — низкомолекулярная фракция гепарина (средняя молекулярная масса 6000 дальтон (диапазон от 5600 до 6400 дальтон)), полученная из гепарина натрия, выделенного из слизистых оболочек свиньи.

Механизм действия

Далтепарин натрия – это антитромботический препарат, механизм действия которого заключается главным образом в способности усиливать ингибирование Ха-фактора и тромбина вследствие связывания антитромбина. Он обладает относительно более высокой способностью усиливать ингибирование Хафактора, чем удлинять время свертывания плазмы.

Фармакодинамическое действие

В сравнении со стандартом, нефракционированным гепарином, далтепарин натрия оказывает незначительное негативное влияние на функцию и адгезию тромбоцитов и, таким образом, минимально влияет на первичный гемостаз. Считается, что некоторые из антитромботических свойств далтепарина натрия опосредованы его действием на стенки сосудов или фибринолитическую систему.

Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 2500 МЕ/0,2 мл и 5000 МЕ/0,2 мл)

В ходе рандомизированного, контролируемого активным препаратом, двойного слепого исследования с участием 1 500 пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава (Североамериканское исследование препарата Фрагмин^® ), применение препарата Фрагмин^® как до, так и после хирургического вмешательства характеризовалось более высокой. применение варфарина (см. таблицу 1). Показатели эффективности при применении препарата ^{Фрагмин} к хирургическому вмешательству имели количественное преимущество над показателями эффективности препарата ^{Фрагмин} при применении после хирургического вмешательства. Таким образом, пациентам, которым применение препарата ^{Фрагмин} до хирургического вмешательства невозможно из-за слишком высокого риска кровотечения, следует прибегнуть к другим средствам снижения риска тромбоэмболии, например к применению препарата ^{Фрагмин} после хирургического вмешательства.

Таблица 1

Частота развития подтвержденной тромбоэмболии в популяции ITT в течение 6±2 дней после хирургического вмешательства

Фаза 1	Далтепарин к хирургическому вмешательству		Далтепарин после хирургического вмешательства		Варфарин
	n/N	%	n/N	%	n/N	%
ТГВ и/или легочная эмболия	37/338*	10,9	44/336*	13,1	81/338	24,
Проксимальный ТГВ	3/354	,8	3/358	,8	11/363	3,

*p

Сокращение: n/N – количество пациентов с явлением/количество пациентов, пригодных для оценки эффективности; после хирургического вмешательства - введение препарата по крайней мере через 4 ч после хирургического вмешательства; до хирургического вмешательства – введение препарата не более чем за 2 ч до хирургического вмешательства.

В ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования (PREVENT) с участием 3 700 пациентов с острым терапевтическим заболеванием, прогнозируемо требующим пребывания в стационаре в течение >4 дней, и недавним (®, была на 45 % ниже, чем у пациентов, Частота возникновения явлений, определяемых как первичная конечная точка, составляла 2,77% по сравнению с 4,96% у пациентов, получавших плацебо (разница: - 2,19; 95% ДИ: от - 3,57 до - 0,81;p=0,0015.) Таким образом, в ходе этого исследования было продемонстрировано клинически значимое снижение риска венозной тромбоэмболии.

В ходе рандомизированного, открытого, контролируемого, многоцентрового исследования CLOT (Randomized C omparison of Low -Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer пациентов с Vennous T homboembolism) венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у 676 пациентов с активным онкологическим заболеванием и острой симптоматической ВТЭ (тромбоз глубоких вен и/или легочная эмболия) в анамнезе.

Пациенты были рандомизированы в две группы:

- группа получения далтепарина в дозе 200 МЕ/кг/сут в виде подкожных инъекций (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 1 месяца и в дозе примерно 150 МЕ/кг/сут со 2-го по 6-й месяц;

- группа получения антагониста витамина К в течение 6 месяцев (целевой показатель МНВ 2-3) с предварительным подкожным введением далтепарина в дозе 200 МЕ/кг/сут один раз в сутки (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 5-7 дней.

Наиболее распространенными диагнозами были опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (23,7%), опухоли мочеполовой системы (предстательной железы, яички, шейки матки, матки, яичников и мочевого пузыря) (21,5%), молочной железы (16) 0%), легких (13,3%). 10,4% пациентов имели гематологические злокачественные опухоли; у 75,1% пациентов была обнаружена метастатическая форма рака.

Показатели частоты возникновения ВТЭ распределились следующим образом: ТГВ развился около 70%, а легочная эмболия с или без ТГВ - у 30% пациентов.

В качестве первичной конечной точки использовалось время до первого рецидива симптоматической ВТЭ (ТГВ и/или легочная эмболия) в течение 6 месяцев.

В общей сложности у 27 из 338 пациентов (8%) из группы получения далтепарина и у 53 из 338 пациентов (15,7%) из группы получения антагониста витамина К возникло по крайней мере одно явление, входившее в состав композитной конечной точки. Через 6 мес применения далтепарина отмечалось значительное (на 52%) снижение риска рецидива ВТЭ (RR=0,48, 95% ДИ [0,30-0,77], p=0,0016).

По крайней мере, один эпизод массивного кровотечения наблюдался у 19 пациентов (5,6%) из группы получения далтепарина и у 12 пациентов (3,6%) из группы получения антагониста витамина К. Суммарная вероятность развития массивного кровотечения через 6 месяцев лечения составляла 6,5%. и 4,9% соответственно. Частота возникновения любых кровотечений была выше в группе получения антагониста витамина К (18,5% при применении антагониста витамина К и 13,6% при применении далтепарина). Сравнение суммарной вероятности возникновения первого эпизода кровотечения при применении 2 препаратов было статистически значимым в пользу далтепарина (р=0,0487).

Показатели смертности через 6 и 12 месяцев после начала лечения в обеих группах не имели существенных отличий (131 и 137 и 190 и 194 в группе применения далтепарина и антагониста витамина К соответственно).

Результаты оценки качества жизни пациентов из двух групп лечения не имели существенных отличий.

Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 10 000 МЕ/мл)

В ходе проспективно рандомизированного исследования с участием 3489 пациентов (FRISC II) с острым коронарным синдромом было установлено, что ранняя инвазивная стратегия значительно эффективнее, чем неинвазивная стратегия.

Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что длительное применение ^{Фрагмина} (в течение периода до 45 дней) приводило к снижению частоты случаев смерти и/или ИМ по сравнению с плацебо в группе соблюдения неинвазивной стратегии (реваскуляризацию выполняли только в случае необходимости).

Применение препарата ^{Фрагмин} на протяжении более 8 дней не приводило к существенному снижению частоты случаев смерти и/или ИМ по сравнению с плацебо у пациентов, которым проведение ранней ангиографии и реваскуляризации было противопоказано.

Дети

Данные о безопасности и эффективности применения далтепарина ограничены. При применении далтепарина этой категории пациентов следует контролировать уровни анти-Ха.

В рамках наиболее масштабного проспективного открытого одноцентрового исследования оценивали эффективность, безопасность и связь дозы далтепарина с активностью анти-Ха в плазме при применении препарата для профилактики и лечения артериального и венозного тромбоза, ЛВОХ, ПЛГ у 48 пациентов детского возраста (от 31 недели до 18 лет, 32 – мужского пола, 16 – женского пола) /ссылка на источник: Ноэ и др., 1999 год/.

Таблица 2

Показания	Профилактика (n=10)	Первичная терапия (n = 25)	Вторичная терапия (n=13)
Доза препарата Фрагмин	95 ± 52 анти-Xa МЕ/кг подкожно 1 раз в сутки	129 ± 43 анти-Xa МЕ/кг подкожно 1 раз в сутки	129 ± 43 анти-Xa МЕ/кг подкожно 1 раз в сутки
Целевой уровень анти-Ха	От 0,2 до 0,4 МЕ/мл	От 0,4 до 1,0 МЕ/мл	От 0,4 до 1,0 МЕ/мл
Продолжительность лечения	3-6 месяцев	6-12 месяцев	6-12 месяцев

В ходе этого исследования у 10 пациентов, получавших далтепарин для профилактики, не возникло ни одного тромбоэмболического явления. Из 23 пациентов, получавших далтепарин в качестве первичной антитромботической терапии по поводу артериального или венозного тромбоза, полная реканализация отмечалась у 7 (30%), частичная реканализация – у 7 (30%) и отсутствие реканализации – у 9 (40%) пациентов. У 8 пациентов, которым далтепарин вводился как вторичная антитромботическая терапия после успешного тромболизиса, реканализация сохранялась или улучшилась. У 5 пациентов, получавших далтепарин как вторичную терапию после неудачного тромболизиса, реканализации не отмечалось. Незначительное кровотечение, наблюдавшееся у 2 из 48 детей (4%), прекратилось после снижения дозы. Количество тромбоцитов колебалось от 37 000/мкл до 574 000/мкл. Достоверно, причиной снижения количества тромбоцитов ниже уровня нормы (150 000/мкл) было применение иммуносупрессивной терапии. Ни у одного пациента не наблюдалось снижения количества тромбоцитов на ≥50% первоначального показателя – признаки вызванной гепарином тромбоцитопении 2-го типа (ВГТ 2). И в группе применения препарата как профилактики, и в группе применения препарата с целью лечения дозы далтепарина (анти-Ха МО/кг), необходимые для достижения целевого уровня анти-Ха (МО/мл), характеризовались обратимой зависимостью от возраста (r ² = 0,64, P=0,017;r ² =0,13, P=0,013). Предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении препарата в дозах, скорректированных на основании массы тела, у детей ниже, чем у взрослых, вероятно, из-за изменения показателей связывания в плазме (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика

Вывод

Период полувыведения после в/в и подкожного введения составляет 2 ч и 3,5-4 ч соответственно — вдвое больше, чем период полувыведения нефракционированного гепарина.

Биодоступность

Биодоступность после подкожного введения составляет около 87%, а фармакокинетические показатели препарата не зависят от дозы. У пациентов с уремией период полувыведения более длительный, поскольку далтепарин натрия выводится главным образом почками.

Особые популяции пациентов

Гемодиализ

У пациентов с ХПН, требующих гемодиализа, средний конечный период полувыведения анти-Ха после однократного внутривенного введения 5 000 МЕ далтепарина составлял 5,7 ± 2,0 часа, то есть был значительно дольше периода полувыведения, наблюдавшегося у здоровых добровольцев. ; таким образом, у этой категории пациентов можно ожидать более выраженного накопления далтепарина.

Дети

Младенцы младше 2-3 месяцев или младенцы, масса тела которых.

Показания

· профилактика тромбообразования в пред- и послеоперационный период.

· Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима, включая среди других застойную сердечную недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), острую дыхательную недостаточность или острые инфекции, при наличии провоцирующего фактора риска венозной от 75 лет, ожирение, рак или венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе).

· лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.

· Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с хронической или ОПН.

· лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.

· Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ишемической болезни сердца), препарат применяют одновременно с аспирином.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ^{Фрагмину} или другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепаринам, например вызванная гепарином иммунная тромбоцитопения (II типа) в анамнезе (подтвержденная или подозреваемая); аллергия на свинину; острая гастродуоденальная язва; кровоизлияние в мозг; кровоизлияние в стекловатое тело; установлен геморрагический диатез или другое активное кровотечение; тяжелые нарушения свертывания крови, тяжелые заболевания печени, почек, поджелудочной железы; тяжелая тромбоцитопения, гиперменорея; язва кишечника; острый или подострый септический эндокардит; геморрагический перикардит и геморрагический плеврит; травмы или оперативные вмешательства в органах центральной нервной системы, органах зрения и слуха; аневризма сосудов мозга; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; ретинопатия; угроза выкидыша; легочное кровотечение или туберкулез в активной стадии.

Пациентам, получающим ^{Фрагмин} с целью лечения, а не профилактики, противопоказана местная и/или региональная анестезия во время проведения плановых хирургических процедур (это касается высоких доз далтепарина, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ).

Применение эпидуральной анестезии во время родов строго противопоказано беременным, которым проводят лечение антикоагулянтами.

Пациентам с онкологическими заболеваниями и массой тела для длительного лечения симптоматической ВТЭ и профилактики ее рецидива из-за отсутствия соответствующих данных.

Далтепарин не следует применять пациентам, которые недавно (менее 3 месяцев назад) перенесли инсульт, кроме случаев, когда инсульт развился вследствие системной эмболии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Следует принять во внимание возможность таких взаимодействий с препаратом ^{Фрагмин} :

- усиление антикоагулянтного эффекта при применении антикоагулянтов/антиагрегантов, например аспирина/дипиридамола, антагонистов рецепторов IIb/IIIa, антагонистов витамина К, НПВП, например индометацина, цитостатиков, декстрана, тромболитиков, сульфинпиразона;

- снижение антикоагулянтного эффекта возможно при сопутствующем применении антигистаминов, сердечных гликозидов, тетрациклина и аскорбиновой кислоты;

- замещение из соединений с белками плазмы веществ, таких как фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепин и билирубин;

- связывание с лекарственными средствами, содержащими щелочные соединения, и угнетение их действия (хинин и трициклические антидепрессанты).

Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота, принимаемые как обезболивающие/противовоспалительные средства, снижают выработку сосудорасширяющих простагландинов, что, в свою очередь, приводит к снижению почечного кровотока и почечной экскреции, применять далтепарин одновременно с нестероидными препаратами. почечной недостаточностью следует с особой осторожностью.

Однако при отсутствии особых противопоказаний пациенты с нестабильным течением ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия и инфаркт без Q-зубца) могут получать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку известно, что гепарин взаимодействует с внутривенным нитроглицерином, не исключается возможность взаимодействия с далтепарином при применении высоких доз пенициллина, хинина и курении табака.

Дети

Исследование взаимодействия проводилось только при участии взрослых.

Особенности применения

Не следует применять препарат пациентам с уретро- и нефролитиазом, хроническим алкоголизмом из-за риска кровотечений.

С осторожностью препарат следует применять пациентам со злокачественными новообразованиями с тенденцией к кровотечениям; с печеночной или почечной недостаточностью или пептической язвой в анамнезе; пациентам с повышенным риском развития кровотечения, например, после операции или травмы, геморрагического инсульта, тромбоцитопении или нарушении функции тромбоцитов, неконтролируемой артериальной гипертензии, гипертонической или диабетической ретинопатии, пациентам, получающим сопутствующие антикоагулянты/см. и другие виды взаимодействий»). Кроме того, следует с осторожностью применять далтепарин в высоких дозах (например, в дозах, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).

Если у пациентов с нестабильными коронарными заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, развивается трансмуральный инфаркт миокарда, следует назначить тромболитическое лечение. Нет необходимости в прекращении применения ^{Фрагмина} , но усиливается риск кровотечений.

Существуют только ограниченные данные о безопасности и эффективности антитромботической терапии для пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга и тромбоэмболиями. При применении антикоагулянтов у этой категории больных существует риск внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом. Таким образом, при применении ^{Фрагмина} необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов и регулярно оценивать статус опухолевого процесса в головном мозге и другие индивидуальные риски. Тромбоцитопения, как правило, развивается в течение трех недель после начала терапии. Учитывая это, количество тромбоцитов рекомендуется определить перед началом применения препарата ^{Фрагмин} , тщательно контролировать в течение первых трех недель и регулярно проверять в течение всего периода лечения. С особой осторожностью следует применять препарат пациентам с быстро развивающейся тромбоцитопенией и тяжелой тромбоцитопенией (® или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепарина).

Применение препарата ^{Фрагмин} приводит к умеренному удлинению АЧТВ и протромбиновому времени. Соответственно повышение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечению. Таким образом, удлинение АЧТВ следует рассматривать только как показатель передозировки.

Мониторинг уровней анти-Ха

Мониторинг уровней анти-Ха для пациентов, получающих Фрагмин^® обычно не нужен, однако возможен для отдельных популяций пациентов, например, для детей, для пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с массой тела ниже нормы или пациентов с ожирением, для беременных или пациентов с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза

В случае необходимости мониторинга методом выбора для определения активности анти-Ха есть лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует проводить анализы для определения АЧТВ и протромбинового времени, поскольку эти анализы относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы далтепарина с целью удлинения АЧТВ может привести к кровотечению (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе и получающие далтепарин, обычно нуждаются в менее частой коррекции дозы и, как результат, не таких частых проверок уровней анти-Ха. Состояние пациентов, нуждающихся в кратковременном гемодиализе, может характеризоваться меньшей стабильностью, поэтому мониторинг уровней анти-Ха у таких пациентов должен быть более тщательным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени, значительной почечной недостаточностью или тромбоцитопенией на фоне химиотерапии могут потребовать снижения дозы; состояние таких пациентов следует контролировать соответствующим образом.

Трансмуральный инфаркт миокарда у пациентов, нуждающихся в тромболитической терапии, не является основанием для прекращения применения препарата ^{Фрагмин} , но может повысить риск кровотечения.

Поскольку низкомолекулярные гепарины имеют разные индивидуальные характеристики, следует избегать перехода к применению альтернативного низкомолекулярного гепарина. Следует соблюдать инструкции по применению каждого отдельного препарата, поскольку не исключена необходимость изменения дозировки.

Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

Далтепарин не может взаимозаменяться (единица за единицу) с нефракционированным гепарином, другими низкомолекулярными гепаринами или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается от других в плане исходного сырья, производственного процесса, физико-химических, биологических и клинических свойств, что приводит к различиям их биохимических характеристик, особенностей дозировки и, возможно, клинической эффективности и безопасности. Каждый из этих препаратов уникален и имеет свою собственную инструкцию по применению.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, имеющимся ранее метаболическим ацидозом, а также у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме или у принимающих калийбер. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, однако это состояние обычно носит обратимый характер. У пациентов с риском развития гиперкалиемии уровень калия в плазме следует определять до начала терапии гепарином, а затем регулярно контролировать, особенно если лечение длится более 7 дней.

При применении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения таких явлений повышается при применении постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз, например нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), тромбоцитов или других антикоагулянтов. Кроме того, риск повышается при травмах или повторных эпидуральных или спинномозговых пункциях. Если антикоагулянтную терапию применяют вместе с эпидуральной/спинальной анестезией, необходимо регулярно обследовать пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений.

Введение или удаление эпидурального или спинального катетера следует отложить на 10–12 часов после введения далтепарина с целью профилактики; у пациентов, получающих более высокие дозы далтепарина (например, 100–120 МЕ/кг каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять не менее 24 часов.

Если врач в результате клинической оценки принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной или спинальной анестезии, следует уделять особое внимание и осуществлять постоянный контроль с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или моторные дефекты (онемение и слабость в нижних конечностях) и дисфункция кишечника или мочевого пузыря. Медицинские сестры должны быть способны выявлять следующие признаки и симптомы. Пациентам следует предоставить указания немедленно сообщать врачу или медицинской сестре о каких-либо из этих признаков и симптомов.

При появлении признаков или симптомов спинальной или эпидуральной гематомы неотложная диагностика и лечение могут включать декомпрессию спинного мозга. Исследования по безопасности и эффективности препарата ^{Фрагмин} для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводились. Профилактических доз ^{Фрагмин} недостаточно для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение препарата ^{Фрагмин} с этой целью не может быть рекомендовано.

При длительном применении препарата при нестабильном течении ишемической болезни сердца, например перед реваскуляризацией пациентам с пониженной функцией почек (уровень S-креатинина >150 мкмоль/л) следует рассмотреть необходимость снижения дозы.

Дети

Клинический опыт применения препарата ограничен ограничен. При применении далтепарина у детей следует контролировать уровни анти-Ха.

Применение препаратов, содержащих бензиловый спирт как консервант, у недоношенных новорожденных сопровождалось развитием синдрома летальной асфиксии новорожденных (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте восьмидесяти лет и более) может быть повышен риск кровотечения при применении препарата в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Аллергические реакции

Колпачок иглы предварительно наполненного шприца препарата ^{Фрагмин} может содержать латекс (натуральный каучук), который может вызвать тяжелые аллергические реакции у лиц с гиперчувствительностью к латексу (натурального каучука).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Далтепарин не пересекает плацентарный барьер. Значительное количество данных по применению препарата беременным (результаты применения более 1 000 пациенткам) подтверждают отсутствие мальформативного эффекта или фето-/неонатальной токсичности. При наличии клинических показаний ^{Фрагмин} можно применять во время беременности.

При применении далтепарина во время беременности возможность нежелательного эмбрионального действия маловероятно. Однако, поскольку возможность нежелательного действия на плод нельзя полностью исключить, применять далтепарин во время беременности следует только при наличии четких показаний к применению.

Опубликованы данные о применении далтепарина более 2 000 беременных женщин (исследования, серии случаев и частные случаи). При применении препарата наблюдалась более низкая предрасположенность к кровотечениям и более низкий риск остеопоротических переломов, чем при применении нефракционированного гепарина. В ходе наиболее масштабного проспективного исследования «Эффективность профилактики тромбозов в виде вмешательства во время беременности» (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) с участием 810 беременных женщин исследовалась специально разработанная для беременных схема высокой риски. венозной тромбоэмболии) при ежедневном применении далтепарина в дозе 50–150 МЕ/кг массы тела (в единичных случаях до максимальной – 200 МЕ/кг массы тела). Однако применение низкомолекулярных гепаринов во время беременности изучалось в ходе незначительного количества рандомизированных контролируемых исследований.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии у далтепарина тератогенных или фетотоксических свойств.

Применение эпидуральной анестезии во время родов категорически противопоказано женщинам, получающим высокие дозы антикоагулянтов (см. «Противопоказания»). Препарат следует с осторожностью применять при лечении больных с повышенным риском кровотечения, например женщин в предродовом, родовом и послеродовом периодах (см. раздел «Особенности применения»). Установлено, что у беременных в последнем триместре период полувыведения анти-Ха далтепарина составляет от 4 до 5 часов.

Сообщалось об отсутствии реакции на лечение у беременных женщин с искусственными клапанами сердца при получении полных низкомолекулярных доз гепаринов. Учитывая отсутствие четкой информации о дозировке, эффективности и безопасности применения препарата у этой категории больных, не рекомендуется применять ^{Фрагмин} беременным с искусственными клапанами сердца.

Кормление грудью.

Есть ограниченные данные о проникновении далтепарина в грудное молоко дамы. В ходе одного исследования у 15 женщин (в период с 3-го по 5-й день лактации и через 2-3 часа после получения далтепарина с профилактической целью) в грудном молоке были обнаружены незначительные уровни анти-Ха, составлявшие от 2 до 8 % уровня в плазме и были эквивалентны соотношению концентраций в молоке/плазме

Наличие риска для грудного ребенка не исключается. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии препаратом ^{Фрагмин} следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии препаратом ^{Фрагмин} для женщины.

Фертильность.

Ввиду имеющихся клинических данных нет доказательств того, что далтепарин натрия влияет на фертильность. В ходе исследований далтепарина натрия на животных не было выявлено влияния препарата на фертильность, спаривание или пери- и постнатальное развитие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

^{Фрагмин}Не влияет на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применять взрослым.

Нельзя вводить препарат внутримышечно. Из-за риска возникновения гематомы следует избегать внутримышечного введения других медицинских препаратов, если суточная доза далтепарина превышает 5000 МЕ.

Препарат ^{Фрагмин} вводят подкожно для всех показаний, за исключением предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе во время гемодиализа и гемофильтрации, когда его вводят внутривенно или в артериальную часть диализатора.

Путь ввода.

^{Фрагмин}В предварительно наполненных шприцах – для подкожного введения;

^{Фрагмин}В ампулах – для подкожного и внутривенного введения.

В случае введения препарата ^{Фрагмин} подкожно, преимущественно в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой зоны брюшной стенки или боковой части бедра, пациент должен находиться в положении лежа на спине; иглу вводят на полную длину вертикально (не под углом) в объемную кожную складку, образованную путем зажима кожи между большим и указательным пальцами; складку кожи следует удерживать до конца инъекции.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Фрагмин^® , раствор для инъекций в ампулах, совместимый с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) или 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий, выпускаемых в стеклянных бутылках и пластиковых контейнерах 24 часа после приготовления. Совместимость препарата ^{Фрагмин} с другими растворами не исследовалась.

· профилактика тромбообразования в пред- и послеоперационный период.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным риском тромбоза. Вводят 2 500 МЕ подкожно за 1–2 ч до хирургического вмешательства, а затем по 2 500 МЕ подкожно каждое утро в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, обычно 5–7 дней или больше.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ подкожно за 1–2 часа до хирургического вмешательства и еще 2500 МЕ подкожно через 8–12 часов. В дальнейшем вводят по 5 000 МЕ подкожно каждое утро.

В качестве альтернативы вводят 5 000 МЕ подкожно вечером накануне хирургического вмешательства и по 5 000 МЕ подкожно каждый вечер после хирургического вмешательства.

Препарат применяют в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, обычно 5–7 дней или больше.

Длительная профилактика тромбообразования при эндопротезировании тазобедренного сустава.

Вводят 5 000 МЕ подкожно вечером накануне операции и по 5 000 МЕ подкожно каждый вечер после операции. Препарат применяют в течение пяти недель после операции.

Если введение препарата ^{Фрагмин} перед проведением хирургического вмешательства считается нецелесообразным из-за высокого риска кровотечения во время операции, возможно послеоперационное введение препарата ^{Фрагмин} (см. раздел «Фармакодинамика»).

· Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима.

Рекомендованная доза далтепарина натрия – 5 000 МЕ один раз в сутки. Применение далтепарина натрия длится до 14 дней.

· лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.

Венозные тромбоэмболические процессы.

Рекомендуемые дозы:

200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в день.

Одноразовая доза не должна превышать 18 000 МЕ.

Дозы можно корректировать в соответствии с данными, приведенными в таблице 3.

Таблица 3

Масса тела (кг)	Доза (МО)
7500
46–56	10 000
57–68	12 500
69–82	15 000
> 83	18 000

Для пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения или находящихся в тяжелом состоянии (например, в связи с эмболией легочной артерии) рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг массы тела подкожно дважды в сутки. Мониторинг противосвертывающего действия преимущественно не требуется, однако можно проводить анализ уровня анти-Ха в плазме крови. Забор образцов крови следует проводить через 3–4 ч после подкожной инъекции, когда достигается максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах от 0,5 до 1,0 МЕ/мл.

Продолжительность лечения.

Обычно продолжительность лечения составляет от 5 до 10 дней. При переходе на лечение пероральными антикоагулянтами введение препарата ^{Фрагмин} следует продолжать до достижения терапевтических значений МНО (международного нормализованного отношения) и протромбинового времени (проба Квика).

Продолжительная профилактика рецидивирующих тромбоэмболических процессов у пациентов с онкопатологией.

1-ый месяц:

В течение первых 30 дней лечения по 200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.

2-ой – 6-ый месяцы:

Рекомендуемая доза составляет примерно 150 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки, которую вводят, используя предварительно наполненные шприцы. Рекомендуемые суточные дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4

Масса тела (кг)	Доза (МО)
≤ 56	7 500
57–68	10 000
69–82	12 500
83–98	15 000
≥99	18 000

Рекомендованная продолжительность лечения составляет 6 месяцев (с учетом первого месяца лечения). Решение о целесообразности более длительной терапии базируется на оценке соотношения риск/польза, учитывая прогрессирование онкологического заболевания. В исследовании CLOT данные о длительности терапии далтепарином более 6 месяцев отсутствуют.

Рекомендуемое снижение дозы при тромбоцитопении, обусловленной химиотерапией.

Если количество тромбоцитов ниже 50 000/мм³, лечение препаратом ^{Фрагмин} следует приостановить до восстановления показателей до уровня выше 50 000/мм³.

Если количество тромбоцитов составляет 50 000–100 000/мм³, начальную дозу следует снизить на 17–33 % (таблица 5) в соответствии с массой тела пациента. После восстановления показателей, то есть когда количество тромбоцитов будет превышать 100 000/мм³, лечение можно возобновить по предварительной схеме.

Таблица 5

Снижение дозы препарата ^{Фрагмин} при количестве тромбоцитов 50 000–100 000/мм³

Масса тела (кг)	Начальная доза (МО)	Сниженная доза (МО)	Среднее снижение (%)
≤ 56	7 500	5 000	33
57–68	10 000	7 500	25
69–82	12 500	10 000	20
83–98	15 000	12 500	17
≥ 99	18 000	15 000	17

· Профилактика свертывания крови во время гемодиализа или гемофильтрации.

Фрагмин вводят в артериальную часть диализатора или применяют внутривенно.

Пациенты с ХПН без известного дополнительного риска кровотечения.

Длительный гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью более 4 часов: применяют внутривенно болюсно 30–40 МЕ/кг массы тела с последующим внутривенным инфузионным введением по 10–15 МЕ/кг массы тела/час.

Короткий гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью менее 4 часов:

В начале процедуры можно ввести однократную болюсную инъекцию ^{Фрагмина} в дозе 5 000 МЕ (анти-Xa) внутривенно или в артериальную часть экстракорпоральной системы. В качестве альтернативы вводят внутривенную болюсную инъекцию препарата ^{Фрагмин} 30–40 МЕ (анти-Xa)/кг массы тела с последующей инфузией 10–15 МЕ (анти-Xa)/кг массы тела/час.

Начальную дозу 5000 МЕ для режима одноразовой болюсной дозировки можно корректировать от сеанса до сеанса на основе результатов предварительного диализа; дозу можно увеличивать или уменьшать шагами по 500 или 1000 МЕ (анти-Xa) (по клиническим оценкам) до достижения удовлетворительного результата.

В случае как длительного, так и короткого гемодиализа и гемофильтрации, уровни анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,5–1,0 МЕ (анти-Ха)/мл.

Пациенты с острой или ХПН с высоким риском кровотечения.

Применяют внутривенно болюсно 5–10 МЕ/кг массы тела с последующим внутривенным инфузионным введением из расчета 4–5 МЕ/кг массы тела/час.

Уровни анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,2–0,4 МЕ (анти-Ха)/мл.

При необходимости рекомендуется контролировать антитромботическое действие препарата ^{Фрагмин} путем определения активности анти-фактора Ха, используя определение количественного содержания соответствующего хромогенного субстрата. Проведение этих анализов необходимо, учитывая, что Фрагмин^® оказывает только умеренное действие на такие показатели свертывания крови, как АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) или протромбиновое время.

· лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.

^{Фрагмин}Можно вводить в виде подкожной инъекции один раз или два раза в сутки.

Ввод один раз в день.

Вводят 200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки. Мониторинг антикоагулянтной активности не необходим. Разовая суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.

Введение два раза в день.

Доза 100 МЕ/кг массы тела подкожно два раза в сутки применяется для пациентов с повышенным риском кровотечения. Такое лечение обычно не требует мониторинга, однако можно провести функциональный анализ активности антифактора Ха. Отбор образцов для анализа следует проводить через 3–4 ч после подкожной инъекции, когда достигается максимальный уровень препарата в плазме. Рекомендуемые уровни антифактора Ха в плазме крови составляют 0,5–1,0 МЕ (анти-Ха)/мл.

Одновременно можно немедленно начинать антикоагулянтную терапию с применением пероральных антагонистов витамина К. Применение препарата ^{Фрагмин} продолжают, пока уровни факторов протромбинового комплекса (фактор II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Обычно продолжительность комбинированной терапии должна быть не менее пяти дней.

· нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ишемической болезни сердца).

120 МЕ/кг массы тела вводят подкожно каждые двенадцать часов в течение 8 дней, если, по мнению врача, такой режим применения оказывает благоприятное терапевтическое действие. Максимальная доза составляет 10 000 МЕ/12 часов.

Пациенты, требующие применения препарата в течение более 8 дней в ожидании ангиографии/реваскуляризации, должны получать фиксированную дозу 5 000 МЕ (женщины с массой тела)

Почечная недостаточность.

В случае тяжелой почечной недостаточности, определяемой как клиренс креатинина, следует скорректировать на основе активности анти-Ха. Если уровень анти-Ха находится за пределами желаемого диапазона, дозу препарата ^{Фрагмин} следует соответствующим образом повысить или снизить, а определение уровня анти-Ха повторить после введения 3–4 откорректированных доз. Такую коррекцию дозы следует производить до достижения желаемого уровня анти-Ха.

По данным, полученным в ходе исследования CLOT, наблюдаемые средние уровни (минимум, максимум) через 4 и 6 часов после введения препарата пациентам без тяжелой почечной недостаточности составляли 1,11 МЕ/мл (0,6; 1,88) и 1,03 МЕ анти-Ха/мл (0,54; 1,70) соответственно на 1-й и 4-й неделе применения далтепарина в дозе 200 МЕ/кг один раз в сутки. Определение активности антиХа осуществляли с применением хромогенного метода.

Пациентам с повышенным риском кровотечения ^{Фрагмин} рекомендуется вводить два раза в сутки согласно режиму, описанному выше в этом разделе (абзац «Введение два раза в сутки»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата ^{Фрагмин} пациентам пожилого возраста не требует коррекции дозы.

Дети.

Безопасность и эффективность далтепарина натрия для детей не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Мониторинг уровней анти-ха у детей.

Определение максимальных уровней анти-Ха приблизительно через 4 ч после введения препарата должно быть рассмотрено в некоторых особых популяциях пациентов, получающих ^{Фрагмин} , например у детей. При терапевтическом применении с введением препарата один раз в сутки максимальный уровень анти-Ха, как правило, должен находиться в диапазоне от 0,5 до 1,0 МЕ/мл через 4 часа после введения препарата. У пациентов с пониженной и измененной физиологической функцией почек, например, у новорожденных, рекомендуется тщательный мониторинг уровней анти-Ха. При применении препарата с целью профилактики уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне 0,2–0,4 МЕ/мл.

Дети.

Безопасность и эффективность далтепарина натрия для детей не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Передозировка

Антикоагулянтное действие (т. е. удлинение АЧТВ) препарата ^{Фрагмин} ингибируется протамином. Поскольку протамин ингибирует первичный гемостаз, его следует использовать только в экстренных случаях. Продолжение времени свертывания крови под действием препарата ^{Фрагмин} можно полностью нейтрализовать протамином, однако активность анти-Ха нейтрализуется только до 25–50%. 1 мг протамина ингибирует действие 100 МЕ (анти-Xa) препарата ^{Фрагмин} .

Побочные реакции

Около 3% пациентов, применявших препарат в профилактических целях, сообщали о возникновении побочных эффектов.

Побочные реакции, о которых сообщалось и расцененные как возможно связанные с применением далтепарина натрия, указаны в соответствии с классом систем органов и частоты возникновения: частые (≥1/100, редкие (≥1/10 000).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: частые – легкая форма тромбоцитопении (I типа), которая в случае получения лечения обычно имеет обратимый характер; неизвестно* – тяжелая иммуноопосредованная тромбоцитопения (II типа), которая может быть ассоциирована с тромбозом, тромбоэмболией или диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и уменьшением антикоагулянтного эффекта. В этих случаях терапию препаратом ^{Фрагмин} следует прекратить немедленно и пациентов проинформировать, что им больше никогда не следует применять препараты, содержащие гепарин.

Со стороны иммунной системы: нечастые – гиперчувствительность; редкие – анафилактический шок; неизвестно* – анафилактические реакции; аллергические реакции с такими проявлениями, как тошнота, головная боль, повышение температуры, боль в конечностях, рвота, ринит, слезотечение, одышка, бронхоспазм, гипотензия.

Со стороны нервной системы: неизвестно* – сообщалось о внутричерепных кровотечениях, некоторые с летальным исходом.

Со стороны сердца: неизвестно* – тромбоз искусственного клапана сердца.

Со стороны сосудистой системы; частые – кровотечение; неизвестно* – брадикардия, единичные случаи приапизма и вазоспазма.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: редкие – метаболический ацидоз; неизвестно* – сообщалось о ретроперитонеальных кровотечениях, некоторые с летальным исходом.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частые – преходящее повышение активности трансаминаз; неизвестно* – молотая.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечастые – крапивница, зуд; редкие – некроз кожи, преходящая алопеция; неизвестно* – сыпь, петехия, пурпура.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно* – кровотечение урогенитального тракта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечастые – остеопороз (связанный с длительным лечением).

Нарушения общего и реакции в месте введения: частые – подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции; нечастые – локальные реакции в месте инъекции, такие как склероз, краснота, изменение цвета кожи; редкие – кровотечение в месте введения; неизвестно* – возможно повышение уровня тироксина, обратимая задержка калия, ложные показатели уровней холестерола, глюкозы крови и результатов бромсульфалеинового теста.

Травмы, отравление и усложнение процедур: неизвестно* – спинальная или эпидуральная гематома.

*Невозможно установить из имеющихся данных.

Риск кровотечения зависит от дозы. Большинство кровотечений было легкой интенсивности. Сообщалось о тяжелых кровотечениях, некоторые с летальным исходом.

Препараты гепарина могут вызвать гипоальдостеронизм, что может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях возможно развитие клинически значимой гиперкалиемии, особенно у пациентов с ХП и сахарным диабетом (см. раздел «Особенности применения»).

Длительное применение гепарина сопровождалось риском развития остеопороза. Несмотря на то, что при применении далтепарина это явление не наблюдалось, риск развития остеопороза не исключается.

Дети.

Ожидается, что частота возникновения, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина не установлена.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с локальной системой отчетности.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Несовместимость

Для дозировок 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл: нет данных. Для дозирования 10000 МЕ (анти-Ха)/мл: совместимость препарата ^{Фрагмин} с препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы» не была изучена.

Упаковка

Раствор для инъекций 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блистера в картонной коробке;

Раствор для инъекций 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блистера в картонной коробке;

Раствор для инъекций 10000 МЕ (анти-Ха)/мл по 1 мл в ампулах, по 10 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ.

Адрес

Рейксвег, 12, Пуурс, 2870, Бельгия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины