ГЕФИТИНИБ ЗЕНТИВА

Состав

Действующее вещество : gefitinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит гефитиниб 250 мг;

Другие составляющие : лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; повидон К-30; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;

Пленочная оболочка: Опадрай II 85F96667, содержащий: спирт поливиниловый (E 1203), макрогол 3350 (E 1521), тальк (E 553b), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титан.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой, выпуклой формы с выжатым изображением «LP100» с одной стороны. Диаметр: 11,13±0,5 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01Х E02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецептор (РЕФР [HER I; ErbB I]) являются ключевыми факторами в процессе роста и пролиферации как нормальных, так и раковых клеток. Активирующая мутация рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) в раковой клетке – это важный фактор, способствующий росту опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению выработки ангиогенных факторов и ускорению процессов метастазирования.

Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста и эффективным средством лечения пациентов с опухолями с активирующими мутациями доменов тирозинкиназы РЭФР независимо от линии терапии. Клинически значимая активность у пациентов с опухолями с установленным отсутствием мутаций РЭФР не наблюдалась.

Чувствительность к гефитинибу при наличии частых активирующих мутаций РЭФР (делеций в экзоне 19; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований; например, относительный риск (ВР) для выживаемости без прогрессирования заболевания (95% ДИ) составил 0,489 (0,036; 0,0710) при применении гефитиниба по сравнению с двойной химиотерапией [WJTOG3405]. Данные о чувствительности к гефитинибу у пациентов с опухолями, имеющих меньше мутаций, более вариабельны; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мутации G719X, L861 Q и S7681 являются сенсибилизирующими; а отдельная мутация T790M или отдельные инсерции в экзоне 20 – это механизмы резистентности.

Циркулирующая опухолевая ДНК (цпДНК)

В исследовании IFUM оценивали статус мутации в опухоли и образцах цпДНК, полученных из плазмы крови, с помощью Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). Частота объективного ответа (ЛОД) у пациентов с мутациями и в опухоли и цпДНК составила 77% (95% ДИ: 66–86%), а у пациентов с мутацией только в опухоли – 60% (95% ДИ: 44– 74%). В данном исследовании чувствительность составила 65,7%, специфичность – 99,8%. Эти данные соответствуют данным запланированного поискового анализа в японской подгруппе в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании ЦПДНК, полученную из сыворотки, а не плазмы крови, применяли для анализа мутаций РЭФР с использованием EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). Чувствительность составила 43,1%, специфичность – 100%.

Клиническая эффективность и безопасность

Первая линия лечения

Было проведено исследование III фазы первой линии IPASS, проводившееся в Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Тайланд) с участием пациентов с распространенным (стадия III или IV) немелкоклеточным раком легкого (НИКРЛ). что гистологически является аденокарциномой, которые имели не отягощенный анамнез курильщика (бросили курить ≥ 15 лет назад и курили ≤ 10 пачко-лет) или никогда не курили. По результатам этого исследования было показано достоверное преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования (ВБП) отношения рисков (ВР) 0,74 (95 % ДИ 0,65; 0,85), 5,7 месяца по сравнению с 5,8 месяца р 0, 0001 в группе, получавшей гефитиниб, в отношении группы, получавшей карбоплатин/паклитаксел. У пациентов с положительной мутацией РЭФР отмечено преимущество по показателю частоты объективного ответа 71,2% по сравнению с 47,3% (95% ДИ 12,0; 34,9%) и ВБП ВР 0,48 (95% ДИ 0, 36;0,64), 9,5 месяца по сравнению с 6,3 месяца, р 0,0001.

Показатели качества жизни отличаются в зависимости от статуса мутации РЭФР. При наличии мутации РЭФР значительно больше пациентов, которых лечили гефитинибом, наблюдали улучшение качества жизни и облегчение симптомов рака легких по сравнению с получавшими карбоплатин/паклитаксел.

В ходе исследования IPASS гефитиниб продемонстрировал лучшие ВБП, ЛОД, качество жизни и облегчение симптомов без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел у предварительно не леченных пациентов с местнораспространенным или метастатическим НИКРЛ, чьи опухоли имели актив.

Предварительно пролеченные пациенты

Исследование фазы III INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим НИОКРЛ, предварительно получавших химиотерапию на основе платины. В общей популяции статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м ² ) по поводу общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа не наблюдали.

В подгруппе пациентов неазиатского происхождения по показателю общей выживаемости значимой разницы в показателях между группами гефитиниба и доцетаксела (75 мг/м ² ) не было отмечено.

А при оценке частоты объективного ответа отмечено значительное преимущество гефитиниба в подгруппе пациентов с мутацией РЭФР.

Рандомизированное исследование III фазы ISEL было проведено с участием пациентов с распространенным НИКРЛ, которые предварительно получили 1 или 2 курса химиотерапии и были нечувствительны или плохо переносили последний курс лечения. Гефитиниб в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией сравнивался с плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. Гефитиниб не продлил выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости отличались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности пациента.

Неконтролируемое, многоцентровое исследование IFUM было проведено с участием пациентов европеоидной расы (n=106) с НИОКР с активирующими, сенсибилизирующими мутациями РЭФР, чтобы подтвердить аналогичную активность гефитиниба в европеоидной и азиатской популяциях. По исследовательской оценке ЧОВ составила 70%, а медиана ВБП была 9,7 месяца. Эти данные аналогичны тем, о которых сообщалось в исследовании IPASS.

Статус мутации РЭФР и клинические характеристики

В ходе исследований гефитиниба с участием пациентов европеоидной расы было установлено, что такие клинические характеристики, как отсутствие курения в анамнезе, гистологически установленная аденокарцинома и женский пол – это независимые прогностические факторы положительного статуса мутации РЭФР. Пациенты азиатского происхождения также имеют большую частоту опухолей с мутацией РЭФР.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема гефитиниба всасывание происходит достаточно медленно, а пиковая концентрация гефитиниба в плазме крови достигается через 3–7 часов после применения. Средняя абсолютная биодоступность у онкологических больных составляет 59%. Прием пищи существенно не влияет на экспозицию гефитиниба. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, желудочная рН которых поддерживалась на уровне выше 5, экспозиция гефитиниба уменьшалась на 47%, что, вероятно, связано с ухудшением желудочной растворимости гефитиниба (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). средствами и другими видами взаимодействий»).

Распределение

Средний объем распределения гефитиниба после достижения равновесного состояния составляет 1400 л, что указывает на его значительное распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 90%. Гефитиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что гефитиниб является субстратом для мембранного транспортного белка Pgp.

Биотрансформация

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами Р450, обеспечивающими окислительный метаболизм гефитиниба.

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб обладает ограниченной способностью ингибировать CYP2D6. Гефитиниб не проявлял способности индуцировать ферменты в экспериментах на животных и значительно ингибировать (in vitro ) любые другие ферменты цитохрома Р450.

У человека гефитиниб подлежит значимому метаболизму. В выделениях было полностью определено 5 метаболитов, в плазме крови – 8 метаболитов. Основным определенным метаболитом был О-десметилгефитиниб, который характеризуется в 14 раз меньшей мощностью ингибирования РЭФР-стимулированного роста клеток и не ингибирует рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается, что его вклад в клиническую активность гефитиниба маловероятен.

Было установлено, что образование О-десметилгефитиниба in vitro происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба оценивалась в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, генотипированных по статусу CYP2D6. У медленных метаболизаторов не было отмечено образование О-десметилгефитиниба в концентрациях, которые можно измерить. Уровни экспозиции гефитиниба в обеих группах (и медленных, и быстрых метаболизаторов) были широкими и частично совпадали, но средняя экспозиция гефитиниба была в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Увеличение у отдельных пациентов средней экспозиции без активного CYP2D6 может быть важным с клинической точки зрения, поскольку развитие побочных эффектов зависит от дозы и экспозиции.

Вывод

Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с фекалиями, менее 4% принимаемой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов.

Общий плазменный клиренс гефитиниба у онкологических больных составляет около 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения – 41 час. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2–8 раз, а равновесная экспозиция достигается после 7–10 доз. В равновесной фазе концентрация препарата в плазме крови обычно в 2–3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа.

Особые группы пациентов

По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики у больных раком не было выявлено зависимости прогнозируемой минимальной равновесной концентрации от возраста пациента, массы тела, пола, этнического происхождения или показателя клиренса креатинина (более 20 мл/мин).

Нарушение функции печени

В ходе I фазы исследования при применении разовой дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, обусловленными циррозом (по классификации Чайлда-Пью), наблюдали рост экспозиции гефитиниба во всех группах по сравнению с соответствующими показателями у здоровых. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени наблюдался рост экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. Никто из пациентов не болел раком, но все имели цирроз печени и некоторые – гепатит. Такое повышение экспозиции может иметь значение с клинической точки зрения, поскольку побочные реакции зависят от дозы и экспозиции гефитиниба.

Гефитиниб оценивался в ходе исследования, которое проводилось с участием пациентов с солидными опухолями и нормальной функцией печени или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (классифицированными согласно начальному уровню критерия общей токсичности аспартатаминотранферазы (АСТ), щелочной печени и метафосфата). Было установлено, что после ежедневного применения 250 мг гефитиниба время до равновесной фазы, общий плазменный клиренс и равновесная экспозиция были сходными в группах с нормальной функцией печени и умеренными нарушениями функции печени. Данные, полученные от пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени в результате метастазов в печень, указывают на то, что равновесные экспозиции у этих пациентов также аналогичны тем, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией печени.

Показания

Применять для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с активирующими мутациями РЕФР-ТК (тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Метаболизм гефитиниба обеспечивается изоферментом цитохрома Р450 CYP3А4 (предпочтительно) и CYP2D6.

Действующие вещества, которые могут повышать плазменные концентрации гефитиниба

Исследования in vitro установили, что гефитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Рgp). Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо клинических последствиях таких результатов исследований in vitro .

Вещества, ингибирующие CYP3А4, могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное применение мощных ингибиторов активности CYP3А4 (например, кетоконазола, посаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы, кларитромицина, телитромицина) может повышать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Повышение концентрации может быть важно с клинической точки зрения, поскольку случаи побочных реакций связаны с дозой и экспозицией. Повышение концентрации может быть больше у некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6. Предыдущее лечение итраконазолом (мощным ингибитором CYP3А4) приводило к росту средней площади под кривой «концентрация – время» (AUC) гефитиниба у здоровых добровольцев на 80%. При одновременном лечении мощными ингибиторами CYP3А4 следует тщательно наблюдать за пациентом по развитию побочных реакций на гефитиниб.

Данных по одновременному применению ингибиторов CYP2D6 нет, но мощные ингибиторы этого фермента могут вызвать повышение плазменных концентраций гефитиниба у быстрых метаболизаторов CYP2D6 примерно в 2 раза (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Если одновременное лечение мощным ингибитором CYP2D6 уже начато, следует тщательно наблюдать пациента на случай развития побочных реакций.

Действующие вещества, которые могут уменьшать плазменные концентрации гефитиниба

Вещества, индуцирующие активность CYP3А4, могут усиливать метаболизм и снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, снижать его эффективность. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, индуцирующих CYP3А4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или зверобоя). Предыдущее лечение рифампицином (мощным индуктором CYP3А4) приводило к уменьшению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 83% (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые приводят к значительному устойчивому повышению желудочного рН, могут снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, снижать его эффективность. Подобный эффект могут оказывать быстродействующие антациды в высоких дозах при регулярном применении приблизительно в то же время, что и прием гефитиниба. Одновременное применение гефитиниба и ранитидина в дозах, приводящих к стойкому увеличению желудочного рН ≥ 5, приводило к снижению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 47% (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Действующие вещества, плазменные концентрации которых может изменять гефитиниб

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб может несколько ингибировать CYP2D6. В клиническом исследовании с участием пациентов гефитиниб применяли одновременно с метопрололом (субстратом CYP2D6). В результате экспозиция метопролола увеличилась на 35%. Для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом такое увеличение может иметь большое значение. При применении субстратов CYP2D6 в комбинации с гефитинибом следует откорректировать дозу субстрата CYP2D6, особенно для препаратов с узким терапевтическим окном.

Гефитиниб ингибирует транспортный белок BCRP in vitro , но клиническое значение этого явления неизвестно.

Другие возможные взаимодействия

Сообщалось, что у некоторых пациентов при сопутствующем применении варфарина наблюдалось увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС) и/или случаи кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Рассматривая возможность применения гефитиниба для лечения местно-распространенного или метастатического НИКРЛ, важно провести оценку наличия мутации РЭФР в ткани опухоли у всех пациентов. Если образец опухоли не подлежит анализу, может быть использован образец циркулирующей опухолевой ДНК (цпДНК), взятый из крови (плазмы).

Для установления наличия мутации РЭФР в опухолевой ткани или цпДНК следует использовать только надежные, хорошо проверенные и чувствительные методы во избежание ложноотрицательных или ложноположительных результатов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

У 1,3% пациентов, получавших гефитиниб, наблюдали ИЗЛ, иногда с острым началом, а в некоторых случаях – с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов дыхательной системы, таких как диспноэ, кашель и лихорадка, следует прекратить применение лекарственного средства и немедленно обследовать пациента. Если у пациента подтвердится ИЗЛ, следует прекратить применение лекарственного средства Гефитиниб Зентива и провести соответствующее лечение.

В ходе фармакоэпидемиологического исследования методом «случай-контроль», проведенного в Японии с участием пациентов с НИОКРЛ, получавших гефитиниб или химиотерапию и за которыми наблюдали до 12 недель, были установлены такие факторы риска развития ИЗЛ (независимо от того, получал пациент гефиты ): курение, плохое общее состояние (≥ 2), уменьшение нормального объема легких при компьютерной томографии (≤ 50 %), недавний диагноз НИКРЛ (

Гепатотоксичность и нарушение функции печени

Хотя наблюдались отклонения результатов печеночных проб от нормы (включая повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина), они редко свидетельствовали о гепатите (см. раздел «Побочные реакции»). В редких случаях сообщали о печеночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу. Поэтому рекомендуется периодически проверять функцию печени. При легких или умеренных изменениях функции печени гефитиниб следует применять с осторожностью. Если изменения тяжелые, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Установлено, что нарушение функции печени при циррозе приводит к повышению концентрации гефитиниба в плазме крови (см. раздел Фармакокинетика).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Индукторы CYP3А4 могут усиливать метаболизм гефитиниба и снижать его плазменную концентрацию. Таким образом, одновременное назначение индукторов CYP3А4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или растительных препаратов, содержащих зверобой) может снижать эффективность лечения, поэтому таких комбинаций следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») ).

У некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 лечение мощными ингибиторами CYP3А4 может приводить к повышению уровня гефитиниба в плазме крови. В начале лечения ингибиторами CYP3А4 за пациентами следует тщательно наблюдать на случай развития побочных реакций на гефитиниб (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У некоторых пациентов, принимавших варфарин одновременно с гефитинибом, фиксировали случаи роста международного нормализованного соотношения (МЧС) и/или кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, одновременно применяющих варфарин и гефитиниб, следует регулярно проверять протромбиновое время (ПЧ) или МЧС.

Лекарственные средства, приводящие к значительному устойчивому повышению уровня желудочного рН, такие как ингибиторы протонной помпы и Н2-антагонисты, могут уменьшать биодоступность и плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, снижать его эффективность. Подобный эффект могут иметь и антациды в случае их регулярного применения примерно в одно время с гефитинибом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Данные, полученные во время II фазы клинических исследований, в ходе которой одновременно применяли гефитиниб и винорелбин, указывают на то, что гефитиниб может усиливать нейтропеническое действие винорелбина.

Дополнительные оговорки

Необходимо рекомендовать пациентам немедленно обращаться к врачу в случае возникновения тяжелой или стойкой диареи, тошноты, рвоты или анорексии, поскольку они могут косвенно приводить к дегидратации. Лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями (см. «Побочные реакции»).

Пациентам с признаками и симптомами кератита, возникающими остро или ухудшающимися, такими как воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, размытость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, следует немедленно обратиться к офтальмологу.

Если диагноз язвенного кератита подтвердится, следует прекратить лечение гефитинибом. Если же симптомы не проходят или возникают снова после возобновления лечения гефитинибом, следует рассмотреть окончательное отличие препарата.

В ходе исследований применение гефитиниба и лучевой терапии у пациентов детского возраста с впервые диагностированной глиомой ствола головного мозга или неполностью удаленной супратенториальной злокачественной глиомой из 45 привлеченных пациентов в 4 случаях (1 летальное) было зарегистрировано кровоизлияние в центральную нервную систему. Еще один случай кровоизлияния в ЦНС был зафиксирован у ребенка с эпендимомой в исследовании гефитиниба отдельно. Повышения риска кровоизлияния в мозг у взрослых пациентов с НДКРЛ, получающих гефитиниб, установлено не было.

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимавших гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, включая одновременное применение стероидов или нестероидных противовоспалительных средств, язвы желудочно-кишечного тракта в анамнезе, возраст пациента, курение или метастазы в кишечнике в области перфорации.

Вспомогательные вещества

Лактоза

1 таблетка лекарственного средства Гефитиниб Зентива содержит 163,5 мг лактозы (в форме моногидрата). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Соединения натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) в дозу, практически свободное от натрия. Следует с осторожностью назначать лекарственное средство Гефитиниб Зентива пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период лечения.

Беременность

Данные по применению гефитиниба беременным женщинам отсутствуют. В экспериментах на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять лекарственное средство Гефитиниб Зентива в период беременности, кроме случаев необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли гефитиниб в грудное молоко человека. Гефитиниб и его метаболиты накапливались в молоке лактирующих крыс. Гефитиниб противопоказан кормящим грудью, поэтому во время лечения гефитинибом следует прекратить кормление грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Во время лечения гефитинибом отмечали астению. Поэтому пациенты, у которых наблюдаются симптомы астении, должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Гефитиниб Зентива должен назначать и контролировать врач с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка

Рекомендованная доза – 250 мг 1 раз в сутки. При пропуске дозы ее следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 ч, не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В или С по шкале Чайлда-Пью), обусловленным циррозом, плазменная концентрация гефитиниба повышалась. За такими пациентами следует тщательно наблюдать случай возникновения побочных явлений. У пациентов с повышенными уровнями АСТ, щелочной фосфатазы или билирубина, вызванными метастазами в печень, концентрация препарата в плазме крови не была повышена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек при клиренсе креатинина > 20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин ограничены, поэтому таким пациентам применять лекарственное средство следует с осторожностью (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста

Дозу препарата корректировать в зависимости от возраста не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Медленные метаболизаторы CYP2D6

Пациентам с установленным генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 специальная коррекция дозы не требуется, однако следует тщательно наблюдать на случай развития побочных явлений (см. раздел «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы, обусловленная токсичностью

В случае тяжелой диареи или побочных реакций со стороны кожи возможно временное (до 14 суток) прерывание курса терапии, после чего применение препарата возобновляется в дозе 250 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Если после временного прекращения терапии пациенты плохо переносят лечение, применение гефитиниба следует отменить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Способ применения и дозы

Таблетки принимают перорально, независимо от еды, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетку можно проглатывать целиком, запивая водой, или, если не удается проглотить целую таблетку, ее можно растворить в воде (негазированной). Не следует использовать другие жидкости. Таблетку следует опустить в половину стакана питьевой воды, не измельчая. Воду в стакане нужно взбалтывать до растворения таблетки (это может занять до 20 минут). Раствор следует выпить сразу после растворения таблетки (в течение 60 минут). Надо налить еще полстакана воды, омывая стенки, и выпить эту воду тоже. Раствор можно также вводить через назогастральный или гастростомический зонд.

Дети

Безопасность и эффективность применения гефитиниба детям (до 18 лет) не установлены. При НИОКРЛ применение гефитиниба детям нецелесообразно.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке гефитинибом нет. Однако в I фазе клинических исследований ограниченное количество пациентов лечили дневными дозами до 1000 мг. Наблюдалось увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, преимущественно диареи и кожных сыпей. В случае побочных реакций, обусловленных передозировкой, следует применять симптоматическую терапию; в частности, тяжелую диарею следует лечить согласно клиническим рекомендациям. В ходе одного исследования ограниченное количество пациентов лечили еженедельно дозами от 1500 до 3500 мг. В этом исследовании при повышении дозы AUC гефитиниба не увеличивалось, а побочные явления преимущественно были от легкой до умеренной тяжести и соответствовали известному профилю безопасности препарата.

Побочные реакции

Согласно данным, полученным из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS, наиболее частыми побочными реакциями (ПР), развитие которых наблюдали у более 20% пациентов, являются диарея и реакции со стороны кожи (включая сыпь, акне, сухость кожи и зуд).

ПР обычно развиваются в течение первого месяца лечения и, как правило, обратимы.

Приблизительно у 8% пациентов возникали тяжелые ПР (критерий общей токсичности (КЗТ) 3 или 4 степени). Приблизительно у 3% пациентов лечение было прекращено из-за ПР.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) наблюдалось у 1,3% пациентов и часто было тяжелым (КЗТ 3–4 степени). Сообщали о случаях с летальным исходом.

В таблице 1 побочные реакции представлены по частоте на основе сообщений о сопоставимых побочных явлениях, полученных из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS.

Частота возникновения нежелательных эффектов определяется следующим образом: очень часты (≥1/10); частые (≥ 1/100 до (≤ 1/10000); частота неизвестна (на основе доступных данных невозможно определить частоту возникновения).

В каждой колонке нежелательные явления представлены в порядке их уменьшения.

Таблица 1

Побочные реакции по классу систем органов и частоте
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часты	Анорексия легкой или умеренной степени тяжести (КЗТ 1 или 2 степени).
Со стороны органов зрения	Части	Конъюнктивит, блефарит и сухость глаз, преимущественно легкой степени тяжести (КЗТ 1 степени).
	Нечастые	Оборотная эрозия роговицы, иногда в сочетании с неправильным ростом ресниц. Кератит (0,12%).
Со стороны сосудов	Части	Кровотечения, такие как носовое кровотечение и гематурия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Части	Интерстициальное заболевание легких (1,3%), часто тяжелое (КЗТ 3–4 степени). Сообщали о летальных случаях.
Со стороны пищеварительной системы	Очень часты	Диарея предпочтительно легкой или умеренной степени тяжести (КЗТ 1 или 2 степени). Рвота, преимущественно легкой или умеренной степени тяжести (КЗТ 1 или 2 степени). Тошнота, преимущественно легкой степени тяжести (КЗТ 1 степени). Стоматит преимущественно легкой степени тяжести (КЗТ 1 степени).
	Части	Дегидратация вследствие диареи, тошнота, рвота или анорексия. Сухость во рту, преимущественно легкой степени тяжести (КЗТ 1 степени).
	Нечастые	Панкреатит. Перфорация желудочно-кишечного тракта.
Со стороны гепатобилиарной системы:	Очень часты	Повышение уровня аланинаминотрансферазы, преимущественно незначительное или умеренное.
	Части	Повышение уровня аспартатаминотрансферазы, преимущественно незначительное или умеренное. Повышение уровня билирубина, преимущественно незначительное или умеренное.
	Нечастые	Гепатит**
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часты	Кожные реакции, преимущественно легкой или умеренной степени тяжести (КЗТ 1 или 2 степени), пустулезная сыпь, иногда зуд с сухостью кожи, включая трещины кожи на фоне эритемы.
	Части	Смены ногтей. Алопеция. Аллергические реакции (1,1%), включая ангионевротический отек и крапивницу.
	Редкие	Буллезные состояния, в т. ч. токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона и мультиформная эритема. Кожный васкулит.
Со стороны почек и мочевых путей	Части	Асимптоматическое повышение креатинина в лабораторных анализах. Протеинурия. Цистит.
	Редкие	Геморрагический цистит.
Общие нарушения в месте введения препарата	Очень часты	Астения, преимущественно легкой степени тяжести (КЗТ 1 степени).
	Части	Горячка.

Частота побочных реакций, связанных с изменениями лабораторных показателей, базируется на данных, полученных от пациентов, у которых изменения соответствующих лабораторных показателей по сравнению с исходным значением были на уровне 2 или большей степени КЗТ.

*Такая побочная реакция может возникать в сочетании с другими состояниями сухости (преимущественно кожными реакциями), отмеченными при применении гефитиниба.

**Общая частота таких побочных реакций, как аллергические реакции, согласно объединенным данным анализа клинических исследований ISEL, INTEREST и IPASS, составила 1,5%.

***Включая единичные сообщения о печеночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

В ходе исследования INTEREST было установлено, что частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 1,4% (10) в группе пациентов, получавших гефитиниб, по сравнению с 1,1% (8) в группе пациентов, получавших доцетаксел. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего гефитиниб, был летальным.

В ходе исследования ISEL частота возникновения ИЗЛ-подобных явлений у большинства пациентов составила примерно 1% в обеих группах лечения. В большинстве случаев развитие ИЗЛ-подобных явлений наблюдалось у пациентов азиатского происхождения. Частота ИЗЛ среди пациентов азиатского происхождения, принимавших гефитиниб и плацебо, составляла примерно 3% и 4% соответственно. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего плацебо, был летальным.

В постмаркетинговом мониторинговом исследовании в Японии частота ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших гефитиниб, составила 5,8%. Доля ИЗЛ-подобных явлений с летальным исходом составила 38,6%.

В ходе исследования (IPASS), в котором сравнивали гефитиниб с двойной химиотерапией карбоплатином/паклитакселом как лечение первой линии у отдельных пациентов с распространенным НИКРЛ в Азии, частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 2,6% в группе лечения препаратом по сравнению с 1,4%. в группе лечения карбоплатином/паклитакселом.

Сообщения о возможных нежелательных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет немаловажную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск относительно данного лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00 , электронный адрес PV-Ukraine@zentiva.com

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пакетике, в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармадокс Хелске Лтд.

Лабормед-Фарма С. А.

Адрес

KW20A, Кордин Индастриал Парк, Паоло PLA 3000, Мальта.

44В Теодор Паллади, 3-й район, Бухарест, код 032266, Румыния.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины