АЛУНБРИГ®

Состав

Действующее вещество: brigatinib;

1 таблетка содержит 30 мг или 90 мг, 180 мг бригатинибу;

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (РН-102); натрия крахмала (тип А); кремния диоксид гидрофобный; магния стеарат (растительного происхождения);

Пленочная оболочка: Оpadry ИИ белый *.

* Состав Оpadry ИИ белого: тальк, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетка, покрытая оболочкой, 30 мг: круглая, от белого до почти белого цвета с тиснением «U3» с одной стороны и без тиснения с другой стороны;

Таблетка, покрытая оболочкой 90 мг: овальная, от белого до почти белого цвета с тиснением «U7» с одной стороны и без тиснения с другой стороны;

Таблетка, покрытая оболочкой 180 мг: овальная, от белого до почти белого цвета с тиснением «U13» с одной стороны и без тиснения с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Инсектициды и репелленты средства. Противоопухолевые средства. Другие неопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Бригатиниб.

Код АТХ L01XE43.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Алунбриг ^® является ингибитором тирозинкиназы, мишенями которого является киназа анапластической лимфомы (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) и инсулиноподобный рецептор фактора роста 1 (IGF-1R). В исследованиях in vitro и in vivo бригатиниб ингибировал аутофосфорилювання ALK и ALK-опосредованное фосфорилирования нисходящего сигнального белка STAT3.

В исследованиях in vitro бригатиниб ингибировал пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантные белки EML4-ALK и NPM-ALK, и продемонстрировал дозозависимое ингибирование ксенотрансплантатного роста EML4-ALK-положительного немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) у мышей. В исследованиях in vitro и in vivo бригатиниб ингибировал жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутантные формы EML4-ALK, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам ALK, включая G1202R и L1196M.

Кардиоелектрофизиология. В исследовании 101 при применении лекарственного средства Алунбриг ^® потенциал удлинение интервала QT оценивалась в 123 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями после применения бригатинибу в дозах от 30 мг до 240 мг один раз в сутки. Максимальная средняя изменение QTcF (интервала QT, скорректированного по формуле Фридериция) от исходного уровня составляла менее 10 мс. Анализ QT-экспозиции не указал на продление интервала QTc, зависит от концентрации.

Клиническая эффективность и безопасность.

ALTA 1L. Безопасность и эффективность Алунбригу^® оценивали в рандомизированном (1: 1), открытом многоцентровом исследовании ALTA 1L в 275 взрослых пациентов с прогрессирующим ALK-позитивным НМКРЛ, которые ранее не получали целевую терапию ALK. Критерии отбора позволяли причислять пациентов с подтвержденной транслокацией ALK на основании результатов тестирования местного стандарта и функционального статуса (ФС) 0-2 по ECOG. В исследование были включены пациенты, которые ранее прошли не более 1 курса химиотерапии местно или метастатического рака. Неврологические стабильные пациенты с леченными или неликованимы метастазами центральной нервной системы (ЦНС), включая лептоменингеальних метастазами, были также вовлечены. Пациенты с наличием в анамнезе интерстициальной болезни легких, медикаментозного пневмонита или лучевого пневмонита были исключены.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения Алунбригу^® в дозе 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вступительной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки (N = 137) или кризотинибу в дозе 250 мг перорально дважды в сутки (N = 138). Стратификация была выполнена по метастазами в мозге (присутствие / отсутствие) и предварительной химиотерапией по поводу местно или метастатического заболевания (да / нет).

Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемой независимым комитетом по оценке в слепом режиме (BIRC) с использованием критериев оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST, ред. 1.1). Дополнительные показатели результата, что оценивались BIRC, включали подтвержденную частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ТВ), время до ответа, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), внутричерепной ЧОО, внутричерепной ВБП и внутричерепной ТВ. Последствия, которые оценивали исследователи включали ВБП и общую выживаемость.

Выходные демографические данные и характеристики заболевания в испытании ALTA 1L: медиана возраста 59 лет (диапазон от 27 до 89; 32% были в возрасте составлял 65 лет и старше), 59% принадлежали к европеоидной расе, а 39% - к монголоидной расе, 55% были женщинами, 39% имели ФС 0 за ECOG, а 56% - ФС 1 по ECOG, 58% никогда не курили, 93% имели заболевания IV стадии, 96% имели аденокарциному, 30% имели метастазы в мозг на начальном уровне, 14% ранее проходили лучевую терапию мозга, а 27% ранее получавших химиотерапию. Участки внегрудной метастазирования включали мозг (30% пациентов), кости (31% пациентов) и печень (20% пациентов). Средняя относительная интенсивность дозы Алунбригу^® составляла 97%, а кризотинибу - 99%.

При средней продолжительности наблюдения, которая составила 11 месяцев, в группе применения Алунбригу^® была достигнута первичной конечной точки, а именно статистически значимого улучшения показателя ВБП по оценке BIRC. Анализ, определенный протоколом, проведенный при медиане продолжительности наблюдения, которая составляла 24,9 месяца, в группе применения Алунбригу^® стал основой для результатов этого исследования (таблица 1).

Таблица 1 Результаты по эффективности, полученные в испытании ALTA IL (популяция ITT (популяция для оценки всех рандомизированных пациентов))

показатель эффективности	Алунбриг® N = 137	Кризотиниб N = 138
Медиана продолжительности наблюдения (месяцев)	24,9 (Диапазон: 0-34,1)	15,2 (Диапазон: 0,1-36)
Первичные параметры эффективности
ВБП (BIRC)
Количество пациентов со случаями, n (%)	63 (46%)	87 (63%)
Прогрессирующее заболевание, n (%)	56 (40,9%) a	82 (59,4%) b
Смерть, n (%)	7 (5,1%)	5 (3,6%)
Медиана (месяцы) (95% ДИ)	24 (18,5, НО)	11 (9,2, 12,9)
Соотношение рисков (95% ДИ)	0,49 (0,35, 0,68)

Логрангове р-значение c
Вторичные параметры эффективности
Подтвержденный показатель объективного ответа (BIRC)
Респонденты, n (%) (95% ДИ)	101 (73,7%) (65,5, 80,9)	85 (61,6%) (52,9, 69,7)
p-значение c, d	0,0342
Полный ответ,%	14,6%	8,7%
Частичный ответ,%	59,1%	52,9%
Продолжительность подтвержденной ответы (BIRC)
Медиана, месяца (95% ДИ)	НО (19,4, НО)	13,8 (9,3, 20,8)
Общая выживаемость
Количество случаев, n (%)	33 (24,1)	37 (26,8)
Медиана (месяцы) (95% ДИ)	НО (НО, НО)	НО (НО, НО)
Соотношение рисков (95% ДИ)	0,92 (0,57, 1,47)
Логрангове р-значение d	0,7710

BIRC - Независимый комитет по оценке в слепом режиме; НО - не оценивается; ДИ - доверительный интервал.

^a Включает 2 пациентов с паллиативной лучевой терапией мозга.

^b Включает 8 пациентов с паллиативной лучевой терапией мозга.

^cСтратифицированной по наличию метастазов ЦНС на начальном уровне и предварительной химиотерапией местно-распространенного или метастатического заболевания для логрангового критерия и теста Кокрана-Мантеля-Хенсель соответственно.

^d По тесту Кокрана-Мантеля-Хенсель.

Оценка BIRC внутричерепной эффективности, согласно RECIST версии 1.1, у пациентов с любыми метастазами в мозг и пациентов с измеряемыми метастазами в головной мозг (максимальный диаметр ≥ 10 мм) на исходном уровне приведена в таблице 2.

Таблица 2: Оценка BIRC внутричерепной эффективности для пациентов по исследованию ALTA 1L

показатель эффективности	Пациенты с измеряемыми метастазами в головном мозге в начале терапии
	Алунбриг® N = 18	Кризотиниб N = 23
Подтвержденный показатель внутричерепной объективного ответа
Респонденты, n (%) (95% ДИ)	14 (77,8%) (52,4, 93,6)	6 (26,1%) (10,2, 48,4)
p-значение a, b	0,0014
Полный ответ,%	27,8%
Частичный ответ,%	50%	26,1%
Продолжительность подтвержденной внутричерепной ответы c
Медиана, месяца (95% ДИ)	НО (5,7, НО)	9,2 (3,9, 9,2)
Пациенты с любыми метастазами мозга на исходном уровне
Алунбриг® N = 47	Кризотиниб N = 49
Подтвержденный показатель внутричерепной объективного ответа
Респонденты, n (%) (95% ДИ)	31 (66%) (50,7, 79,1)	8 (16,3%) (7,32, 29,7)
p-значение a, b
Полный ответ,%	44,7%	4,1%
Частичный ответ,%	21,3%	12,2%
Продолжительность подтвержденной внутричерепной ответы c
Медиана, месяца (95% ДИ)	24 (16,9, НО)	9,2 (3,9, НО)
Внутричерепная ВБП d
Количество пациентов со случаями, n (%)	21 (44,7%)	32 (65,3%)
Прогрессирующее заболевание, n (%)	21 (44,7%) e	29 (59,2%) f
Смерть, n (%)	3 (6,1%)
Медиана (месяцы) (95% ДИ)	24 (13 НО)	5,6 (3,7, 7,5)
Соотношение рисков (95% ДИ)	0,31 (0,17, 0,56)
Логрангове р-значение

ДИ - доверительный интервал, НО - не подлежит оцениванию

^АСтратифицированной по наличию предыдущей химиотерапии местно-распространенного или метастатического заболевания для логарифмического рангового тестирования и теста Кокрана-Мантеля-Хенсель соответственно.

^b По тесту Кокрана-Мантеля-Хенсель.

^c Измеряется от даты первой подтвержденной внутричерепной ответы до даты прогрессирования внутричерепной болезни (новые внутричерепные поражения, рост диаметра внутричерепного поражения ≥ 20% самого низкого уровня, или однозначно прогрессирования внутричерепных нецелевых поражений) или смерть или цензуры.

^d Измеряется от даты рандомизации до даты прогрессирования внутричерепной болезни (новые внутричерепные поражения, рост диаметра внутричерепного поражения ≥20% от минимального уровня или однозначное прогрессирования внутричерепных нецелевых поражений) или смерть или цензуры.

^e Включает 1 пациента с паллиативной лучевой терапией мозга.

^f Включает 2 пациентов с паллиативной лучевой терапией мозга.

ALTA. Безопасность и эффективность лекарственного средства Алунбриг ^® оценивали в рандомизированном (1: 1), открытом многоцентровом испытании ALTA в 222 взрослых пациентов с местно или метастатическим ALK-позитивным НМКРЛ, с прогрессией после терапии кризотинибом. К исследованию привлекали пациентов с подтвержденной перестройкой гена ALK по результатам валидированного теста, с функциональным статусом 0-2 по ECOG и после предшествующей химиотерапии. Кроме того, были включены пациенты с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) при условии, что они были неврологические стабильными и не нуждались повышение дозы кортикостероидов. Пациенты с наличием в анамнезе интерстициальной болезни легких (ИХЛ) или медикаментозного пневмонита были исключены.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения лекарственного средства Алунбриг ^® в дозе 90 мг один раз в сутки (схема с применением дозы 90 мг, N = 112) или 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вступительной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки (схема с применением дозы 180 мг, N = 110). Средняя продолжительность наблюдения составила 22,9 месяца. Стратификация была выполнена по метастазами в мозге (присутствие / отсутствие) и лучшей предварительной ответом на терапию кризотинибом (полная или частичная ответ, другое ответ / неизвестна).

Главным критерием эффективности была подтверждена частота объективного ответа (ЧОО), оцениваемой исследователем с использованием критериев оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST, версия 1.1). Дополнительные критерии эффективности включали подтвержденную ЧОО, которая оценивалась независимым смотровой комитетом (НОК), время до наступления ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), продолжительность ответа (ТВ), общая выживаемость и внутричерепная ЧОО и внутричерепная ТВ по оценке НОК.

Выходные демографические данные и характеристики заболевания в испытании ALTA: средний возраст 54 года (диапазон от 18 до 82, 23% были в возрасте от 65 лет), 67% принадлежали к европеоидной расе, а 31% - к монголоидной расе, 57% были женщинами, 36% имели ФС 0 за ECOG, а 57% - ФС 1 ECOG, 7% - ФС2 по ECOG, 60% никогда не курили, 35% были бывшими курильщиками, 5% курили, 98% имели заболевания на стадии IV, 97% имели аденокарциному, а 74% ранее получавших химиотерапию. Наиболее распространены екстраторакальни участки метастазирования включали мозг в 69% (из них 62% пациентов получили предварительное облучение головного мозга), костный мозг в 39% и печень в 26% случаев.

Результаты эффективности, полученные в испытании ALTA, суммированы в таблице 1.

Таблица 3. Результаты эффективности, полученные в испытании ALTA (популяция всех больных, включая выбывших и не получили полный курс лечения (популяция ИВС)):

показатель эффективности	оценка исследователя		оценка НОК
	Схема 90 мг 1 N = 112	Схема 180 мг 2 N = 110	Схема 90 мг 1 N = 112	Схема 180 мг 2 N = 110
Частота объективного ответа
(%)	46%	56%	51%	56%
ДИ 3	(35; 57)	(45; 67)	(41; 61)	(47; 66)
Время к ответу
Медиана (месяцы)	1,8	1,9	1,8	1,9
продолжительность ответы
Медиана (месяцы)	12,0	13,8	16,4	15,7
95% ДИ	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы)	9,2	15,6	9,2	16,7
95% ДИ	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Общая выживаемость
Медиана (месяцы)	29,5	34,1	НЗ	НЗ
95% ДИ	(18,2; НО)	(27,7; НО)	НЗ	НЗ
вероятность 12-месячной выживаемости (%)	70,3%	80,1%	НЗ	НЗ

ДИ - доверительный интервал, НО - не подлежит оценке, НЗ - не применимы.

¹ Схема 90 мг один раз в сутки

^{2180 мг один раз в сутки с 7-дневной вступительной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки}

^{3 Доверительный интервал для ЧОО по оценке исследователя составляет 97,5%, а для ЧОО по оценке НОК - 95%.}

Оценки НОК внутричерепной ЧОО и продолжительность внутричерепной ответа у пациентов в испытании ALTA с измеряемыми метастазами головного мозга (максимальный диаметр ≥ 10 мм) на исходном уровне приведены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность у пациентов с измеряемыми метастазами головного мозга на исходном уровне в испытании ALTA

Показатель эффективности по оценке НОК	Пациенты с измеряемыми метастазами в головном мозге на исходном уровне
	Схема 90 мг 1 (N = 26)	Схема 180 мг 2 (N = 18)
Частота объективного ответа при внутричерепном поражении
(%)	50%	67%
95% ДИ	(30; 70)	(41; 87)
Частота контроля заболевания при внутричерепном поражении
(%)	85%	83%
95% ДИ	(65; 96)	(59; 96)
Продолжительность ответа при внутричерепном поражении 3,
Медиана (месяцы)	9,4	16,6
95% ДИ	(3,7; 24,9)	(3,7; НО)

ДИ - доверительный интервал, НО - не подлежит оценке.

¹ Схема 90 мг один раз в сутки

^{2180 мг один раз в сутки с 7-дневной вступительной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки}

^{3 Случаи включают прогрессирования внутричерепного заболевания (новые поражения, рост диаметра внутричерепного целевого поражения ≥ 20% самого низкого уровня или очевидное прогрессирование внутричерепных нецелевых поражений) или смерть.}

У пациентов с любыми метастазами в мозге в начале исследования частота контроля внутричерепного заболевания составляла 77,8% (95% ДИ 67,2 - 86,3) в группе дозы 90 мг (N = 81) и 85,1% (95 % ДИ 75 - 92,3) в группе дозы 180 мг (N = 74).

Исследование 101. В отдельном исследовании с подбором дозы 25 пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ, в которых произошло прогрессирование заболевания во время предыдущего лечения кризотинибом, получали лекарственное средство Алунбриг ^® в дозе 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вступительной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки. Из них 19 пациентов достигли подтвержденной объективного ответа по оценке исследователя (76%; 95% доверительный интервал (ДИ): 55, 91), а медиана длительности ответа по оценке по методу Каплана - Мейера среди 19 пациентов, имевших ответ, составляла 26,1 месяца (95% ДИ: 7,9, 26,1). Медиана ВБП по оценке по методу Каплана - Мейера составила 16,3 месяца (95% ДИ: 9,2, а не оценивается), а вероятность 12-месячной выживаемости - 84,0% (95% ДИ: 62,8, 93,7 ).

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободила заявителя от обязанности представить результаты исследований лекарственного средства Алунбриг ^® во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой легких (мелкоклеточной и немелкоклеточного карциномой) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Абсорбция. В исследовании 101 после приема однократной дозы бригатинибу (30-240 мг) медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) у пациентов составляла 1-4 часа после применения. После однократной дозы и в равновесном состоянии системная экспозиция пропорциональна дозе в диапазоне доз 60-240 мг один раз в сутки. При повторном применении наблюдалось умеренное накопление (среднее геометрическое коэффициента накопления: от 1,9 до 2,4).

Среднее геометрическое значение Cmax бригатинибу в равновесном состоянии при применении доз 90 мг и 180 мг один раз в сутки составляло 552 и 1452 нг / мл соответственно, а соответствующее значение AUC0-τ составляло 8165 и 20276 ч ∙ нг / мл соответственно. Бригатиниб является субстратом транспортных белков P-gp и BCRP.

У здоровых лиц еды с большим содержанием жиров снижало Cmax бригатинибу на 13% без влияния на AUC по сравнению с приемом натощак на ночь. Бригатиниб можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Бригатиниб умеренно связывался (91%) с белками плазмы, причем степень связывания не зависела от концентрации. Соотношение концентраций в крови и плазме составляет 0,69. У пациентов, получавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в сутки, геометрический средний кажущийся объем распределения (Vz / F) бригатинибу в равновесном состоянии составлял 307 л, что свидетельствует об умеренном распределение в тканях.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что бригатиниб метаболизируется главным образом под влиянием CYP2C8 и CYP3A4 и в меньшей степени - CYP3A5.

После приема однократной дозы 180 мг ^[14 C] бригатинибу здоровыми лицами N-деметилирования и конъюгация цистеина были двумя основными путями метаболического клиренса. 48%, 27% и 9,1% радиоактивной дозы экскретировалось с мочой и калом вместе в неизмененном виде бригатинибу, N-десметил-бригатинибу (AP26123) и цистеиновых конъюгату бригатинибу соответственно.

Неизмененный бригатиниб был основным циркулирующим радиоактивным компонентом (92%) вместе с AP26123 (3,5%). Кроме того, в исследованиях in vitro наблюдался первичный метаболит. У пациентов в равновесном состоянии AUC AP26123 в плазме составило in vitro метаболит AP26123 ингибировал ALK из примерно в 3 раза ниже активностью, чем бригатиниб.

Вывод. У пациентов, получавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в сутки, среднее геометрическое значение приема клиренса (CL / F) бригатинибу в равновесном состоянии составил 8,9 л/ч, а медиана периода полувыведения составляла 24 часа.

Первичный путь экскреции бригатинибу - с калом. В шести здоровых лиц мужского пола, получили однократную пероральную дозу 180 мг ^[14 C] бригатинибу, 65% принятой дозы выводилось с калом, а 25% - с мочой. На неизмененный бригатиниб приходится 41% и 86% общей радиоактивности в кале и моче соответственно, а остатки являются метаболитами.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику бригатинибу изучали у здоровых лиц с нормальной функцией печени (N = 9) и пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд - Пью, N = 6), умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд - П "ю, N = 6) или тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд - Пью, N = 6).

Между здоровыми лицами с нормальной функцией печени и у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд - Пью) или умеренным (класс B по шкале Чайлд - Пью) нарушением функции печени не было отмечено различий в фармакокинетике бригатинибу.

Значение AUC0-INF несвязанного средства было на 37% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд - Пью) по сравнению со здоровыми лицами с нормальной функцией печени (см. Раздел «Способ применения и дозы») .

Нарушение функции почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что между пациентами с нормальной функцией почек и у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек [расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) ≥ 30 мл/мин) нет различий фармакокинетики бригатинибу. В Фармакокинетические исследования значения AUC0-INF несвязанного средства было на 94% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ

Раса и пол. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что раса и пол не имеют влияния на фармакокинетику бригатинибу.

Возраст, масса тела и концентрации альбумина. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст, масса тела и концентрации альбумина не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику бригатинибу.

Показания

Алунбриг в виде монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), положительным в киназы анапластической лимфомы (ALK), ранее не получавших лечения ингибитором ALK.

Алунбриг в виде монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с прогрессирующим НМКРЛ, положительным в ALK, которые ранее получали кризотиниб.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства Алунбриг ^®.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Средства, которые могут повышать концентрации бригатинибу в плазме крови

Ингибиторы CYP3A. Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP3A4 / 5. У здоровых лиц одновременное применение повторных доз итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, 200 мг дважды в сутки с бригатинибом в однократной дозе 90 мг повышало Cmax бригатинибу на 21%, площадь под фармакокинетической кривой AUC0-INF на 101% (в 2 раза) и AUC0- 120 на 82% (менее чем в 2 раза) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг в сутки. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг ^® с мощными ингибиторами CYP3A, включая некоторые противовирусные средства (например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин), противогрибковые средства (кетоконазол, вориконазол) и нефазодон. Если одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A нельзя избежать, дозу лекарственного средства Алунбриг ^® следует снизить примерно на 50% (то есть с 180 мг до 90 мг или 90 мг до 60 мг). После отмены мощного ингибитора CYP3A следует возобновить лечение препаратом Алунбриг ^® в дозе, которая хорошо переносилась до начала терапии мощным ингибитором CYP3A.

Физиологически обоснованное моделирования фармакокинетики показало, что умеренные ингибиторы CYP3A (например, дилтиазем и верапамил) могут увеличивать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бригатинибу примерно на 40%. При применении лекарственного средства Алунбриг ^® в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Если Алунбриг ^® применяется одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку это может повысить концентрацию бригатинибу в плазме крови (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP2C8. Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP2C8. У здоровых лиц одновременное применение повторных доз гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8, 600 мг дважды в сутки с бригатинибом в однократной дозе 90 мг снижало Cmax бригатинибу на 41%, AUC0-INF на 12% и AUC0-120 на 15% по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг в сутки. Эффект гемфиброзила на фармакокинетику бригатинибу не является клинически значимым, а механизм снижения экспозиции бригатинибу неизвестен. При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP2C8 коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы P-gp и BCRP. Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Учитывая, что бригатиниб проявляет высокую растворимость и высокую проницаемость, ингибирование P-gp и BCRP не влечет клинически значимых изменений в системной экспозиции бригатинибу. При одновременном применении Алунбригу ^® с ингибиторами P-gp и BCRP коррекция дозы не требуется.

Средства, которые могут снижать концентрацию бригатинибу в плазме крови

Индукторы CYP3A. У здоровых лиц одновременное применение повторных доз рифампицина, мощного индуктора CYP3A, 600 мг дважды в сутки с бригатинибом в однократной дозе 180 мг снижало Cmax бригатинибу на 60%, AUC0-INF на 80% (в 5 раз) и AUC0-120 на 80% (в 5 раз) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 180 мг в сутки. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг ^® с мощными индукторами CYP3A, включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал и зверобой.

Физиологически обоснованное моделирования фармакокинетики показало, что умеренные индукторы CYP3A могут уменьшать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бригатинибу примерно на 50%. Следует избегать одновременного применения Алунбригу ^® с умеренными индукторами CYP3A, включая эфавиренз, модафинил, бозентан, этравирин и нафцилин.

Средства, плазменные концентрации которых могут изменяться под влиянием бригатинибу

Субстраты CYP3A. Исследования на гепатоцитах in vitro показали, что бригатиниб является индуктором CYP3A4. Клинические исследования взаимодействий лекарственных средств с чувствительными субстратами CYP3A не проводились. Бригатиниб может снижать плазменные уровни одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом под влиянием CYP3A. Поэтому следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг ^® с субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (такими как альфентанилом, фентанил, хинидин, циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку их эффективность может уменьшиться.

Алунбриг ^® также может индуцировать другие ферменты и транспортеры (например, CYP2C, P-gp) с помощью тех же механизмов, отвечающих за индуцирования CYP3A (например, активацию прегнан-X-рецептора).

Субстраты транспортеров. Одновременное применение бригатинибу с субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицином, правастатином), белком резистентности к раку молочной железы (BCRP) (например, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), транспортером органических катионов 1 (OCT1), белком экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (MATE1) и 2K (MATE2K) может увеличить концентрации этих средств в плазме крови. При одновременном применении Алунбригу ^® с субстратами этих транспортеров с узким терапевтическим диапазоном (такими как дигоксин, дабигатран, метотрексат) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Особенности применения

Побочные реакции со стороны легких. У пациентов, получающих препарат Алунбриг ^®, могут возникать тяжелые, опасные для жизни и смертельные побочные реакции со стороны легких, включая те, что указывают на ИХЛ / пневмонит (см. Раздел «Побочные реакции»).

Большинство побочных реакций со стороны легких возникали в течение первых 7 дней лечения. Побочные реакции со стороны легких 1-2-й степени исчезали после прерывания лечения или коррекции дозы. Пожилой возраст и более короткий промежуток времени (менее 7 дней) между последней дозой кризотинибу и первой дозой лекарственного средства Алунбриг ^® ассоциировались с увеличением частоты возникновения побочных реакций со стороны легких. Эти факторы следует учитывать при назначении терапии лекарственным средством Алунбриг ^®. Пациенты с наличием в анамнезе ИХЛ или медикаментозного пневмонита были исключены из опорных исследований.

У некоторых пациентов пневмонит возник позже во время лечения Алунбриг ^®.

Пациенты нуждаются в наблюдении относительно появления новых симптомов или обострение симптомов со стороны органов дыхания (одышки, кашля и т. д.), особенно в первую неделю лечения. Состояние любого пациента, у которого на фоне обострения симптомов со стороны органов дыхания наблюдаются признаки пневмонита, требует немедленного исследования. Если возникает подозрение на наличие пневмонита, применение Алунбригу ^® следует приостановить и оценить состояние пациента с целью выявления других причин развития симптомов (например, легочной эмболии, прогрессирование опухоли и инфекционной пневмонии). Дозу модифицировать соответствующим образом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия. У пациентов, получающих Алунбриг ^®, были зарегистрированы случаи артериальной гипертензии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Во время лечения Алунбриг ^® следует регулярно измерять артериальное давление. АГ необходимо лечить в соответствии со стандартными рекомендациями по контролю артериального давления. Частоту сердечных сокращений следует измерять чаще, если нельзя избежать одновременного применения лекарственного средства, вызывает брадикардию. В случае развития тяжелой гипертензии (3-й степени или более) применение Алунбригу ^® следует приостановить до возвращения гипертензии в 1-й степени или исходного уровня. Дозу модифицировать соответствующим образом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Брадикардия. У пациентов, получающих Алунбриг ^®, были зарегистрированы случаи брадикардии. Следует с осторожностью применять Алунбриг ^® в комбинации с другими препаратами, которые способны вызывать брадикардию. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Если возникает симптоматическая брадикардия, следует приостановить лечения Алунбриг ^® и оценить действие сопутствующих лекарственных средств, которые способны вызывать брадикардию. После восстановления следует соответственно модифицировать дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития опасной для жизни брадикардии, если не обнаружено ни одного сопутствующего лекарственного средства, способствует развитию брадикардии, или в случае рецидива, лечения Алунбриг ^® следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение зрения. У пациентов, получающих Алунбриг ^®, были зарегистрированы случаи нарушения зрения (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых нарушениях зрения. В случае появления новых симптомов или обострения тяжелых симптомов со стороны органов зрения следует рассмотреть возможность офтальмологического осмотра и снижение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение уровня КФК (КФК). У пациентов, получающих Алунбриг ^®, были зарегистрированы случаи повышения уровня КФК (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях непонятного боли в мышцах, чувствительности или слабости. Во время лечения Алунбриг ^® следует регулярно измерять уровень КФК. Если повышение уровня КФК значимое и если это связано с болью в мышцах или слабостью, применение лекарственного средства Алунбриг ^® следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение уровня ферментов поджелудочной железы. У пациентов, получающих Алунбриг ^®, были зарегистрированы случаи повышения уровней амилазы и липазы (см. Раздел «Побочные реакции»). Во время лечения Алунбриг ^® следует регулярно измерять уровни амилазы и липазы. В случае значительного отклонения лабораторных показателей применения лекарственного средства Алунбриг ^® следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность. У пациентов, получающих Алунбриг ^®, были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов [аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)] и билирубина (см. Раздел «Побочные реакции»). До начала терапии лекарственным средством Алунбриг ^® следует проверить функцию печени, включая определение уровней АСТ, АЛТ и общего билирубина, а затем проводить эти исследования каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем следует периодически проводить эти анализы. В случае значительного отклонения лабораторных показателей лечение следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Гипергликемия. У пациентов, которым применяли Алунбриг ^®, были зарегистрированы случаи повышения уровня глюкозы в сыворотке крови. До начала терапии лекарственным средством Алунбриг ^® следует проверить уровень концентрации глюкозы натощак в сыворотке крови и периодически выполнять это исследование в ходе лечения.

При необходимости следует инициировать или оптимизировать антигипергликемический лечения. Если не удается достичь надлежащего гипергликемического контроля с помощью оптимальной медикаментозной коррекции, применения лекарственного средства Алунбриг ^® следует приостановить до достижения гипергликемического контроля: после восстановления можно рассмотреть снижение дозы, в соответствии с таблицей 5, или прекратить применение препарата Алунбриг ^® навсегда.

Взаимодействие лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг ^® с мощными ингибиторами CYP3A. Если одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A нельзя избежать, дозу препарата Алунбриг ^® следует снизить с 180 мг до 90 мг или 90 мг до 60 мг. После отмены сильного ингибитора CYP3A, следует возобновить лечение препаратом Алунбриг ^® в дозе, которая хорошо переносилась до начала терапии сильным ингибитором CYP3A.

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг ^® с сильными и умеренными индукторами CYP3A (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фертильность. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепции во время лечения Алунбриг ^® и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы. Мужчинам, которые имеют партнерш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы лекарственного средства Алунбриг ^® (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лактоза. Алунбриг ^® содержит лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста, получают Алунбриг ^®, следует рекомендовать избегать беременности, а мужчинам, которые получают Алунбриг ^® - не начинать ребенка во время лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепции во время лечения Алунбриг ^® и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы. Мужчинам, которые имеют партнерш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы лекарственного средства Алунбриг ^®.

Беременность.

В случае применения беременными женщинами Алунбриг ^® может вредно воздействовать на плод. Исследования на животных репродуктивной токсичности.

Клинические данные по применению лекарственного средства Алунбриг ^® беременным женщинам отсутствуют. Алунбриг ^® не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если Алунбриг ^® применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время применения этого лекарственного средства, он должен знать о потенциальной опасности для плода.

Кормления грудью.

Неизвестно, выводится Алунбриг ^® в грудное молоко матери. Имеющиеся данные не исключают возможности проникновения в грудное молоко матери. Во время лечения Алунбриг ^® кормления грудью следует прекратить.

Фертильность.

Клинические данные относительно влияния лекарственного средства Алунбриг ^® на фертильность человека отсутствуют. По данным исследований токсичности при повторном введении у самцов животных, Алунбриг ^® может уменьшать фертильность у мужчин. Клиническая значимость этих данных для фертильности человека неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Алунбриг ^® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или управлять механизмами. Однако во время управления автотранспортом или другими механизмами необходимо соблюдать осторожность, так как при применении лекарственного средства Алунбриг ^® у пациентов могут возникать нарушения зрения, головокружение или усталость.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Алунбриг ^® имеет начинать и контролировать врач с опытом применения противораковых лекарственных средств.

ALK-положительный статус НМКРЛ следует установить до начала терапии лекарственным средством Алунбриг ^®. Для отбора пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ необходимо использовать соответствующий валидированный анализ на выявление ALK. Анализ для подтверждения ALK-положительного статуса НМКРЛ должны проводить лаборатории, которые доказали свою квалификацию в проведении исследований с применением специфической методики.

Дозы

Рекомендованная начальная доза Алунбригу ^® составляет 90 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 180 мг один раз в сутки.

Если применение Алунбригу ^® прерывается на 14 дней или более по другим причинам, чем возникновения побочных реакций, лечение следует возобновить в дозе 90 мг один раз в сутки в течение 7 дней перед тем, как увеличить дозу до такой, что ранее хорошо переносилась.

Если прием дозы пропущен или возникает рвота после приема дозы, не следует вводить дополнительную дозу, а следующую дозу принимать в запланированное время.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока не будет наблюдаться клиническая пользу.

Корректировка дозы

Может возникнуть необходимость в прерывании лечения или в уменьшении дозы связано с индивидуальной безопасностью и переносимостью. Уровни снижения дозы Алунбригу ^® приведены в таблице 5.

Таблица 5. Рекомендуемые уровни снижения дозы Алунбригу ^®

доза	Уровни снижения дозы
	первый	второй	третий
90 мг один раз в сутки (первые 7 дней)	уменьшить до 60 мг один раз в сутки	полностью прекратить	не применяется
180 мг один раз в сутки	уменьшить до 120 мг один раз в сутки	уменьшить до 90 мг один раз в сутки	уменьшить до 60 мг один раз в сутки

Применение лекарственного средства Алунбриг ^® следует прекратить, если пациент не в состоянии переносить дозу 60 мг один раз в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы Алунбригу ^® для контроля побочных реакций приведены в таблице 6.

Таблица 6. Рекомендуемая коррекция дозы Алунбригу ^® в случае побочных реакций

Побочные реакции	тяжесть *	модификация дозы
Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) / пневмонит	степень 1	· Если реакция возникает в течение первых 7 дней лечения, следует отказаться от приема Алунбригу ® к восстановлению пациента до состояния перед началом терапии, затем возобновить прием препарата в той же дозе, но не повышать до 180 мг один раз в сутки. · Если ИХЛ / пневмонит возникает после первых 7 дней лечения, следует отказаться от приема Алунбригу ® к восстановлению пациента до состояния перед началом терапии, а затем возобновить прием препарата в той же дозе. · Если ИХЛ / пневмонит рецидивирует, прием Алунбригу ® следует прекратить.
	степень 2	· Если ИХЛ / пневмонит возникает в течение первых 7 дней лечения, следует отказаться от приема Алунбригу ® к восстановлению пациента к исходному уровню, а затем возобновить прием с последующей низкой дозы, как описано в таблице 5, и не увеличивать до 180 мг один раз в сутки. · Если ИХЛ / пневмонит возникает после первых 7 дней лечения, следует отказаться от приема Алунбригу ® к восстановлению пациента к состоянию до начала терапии. Прием Алунбригу® следует восстановить с последующей низкой дозы, как описано в таблице 5. · Если ИХЛ / пневмонит рецидивирует, прием Алунбригу ® следует прекратить.
	Степень 3 или 4	· Прием Алунбригу ® следует прекратить.
гипертензия	Артериальная гипертензия 3-й степени (САД ≥ 160 мм рт. Ст. Или ГАО ≥ 100 мм рт. ст., показано медицинское вмешательство, применение более одного лекарственного средства или назначения более интенсивной терапии, чем раньше)	· Применение Алунбригу ® следует приостановить до возвращения артериальной гипертензии в 1-й степени или ниже (САД ГАО · Если гипертония 3-й степени рецидивирует, следует отказаться от приема Алунбригу ®, пока гипертония не восстановится до степени ≤ 1, а затем восстановить его со следующей низкой дозы в соответствии с таблицей 5 или полностью прекратить прием.
	Артериальная гипертензия 4-й степени (опасные для жизни последствия, показано немедленное вмешательство)	· Применение Алунбригу ® следует приостановить до возвращения гипертензии в 1-й степени или ниже (САД · В случае рецидива артериальной гипертензии 4-й степени применения Алунбригу ® следует прекратить.
Брадикардия (сердечные сокращения менее 60 уд / мин)	симптоматическая брадикардия	· Следует отложить прием Алунбригу ® к восстановлению в бессимптомной брадикардии или частоте сердечных сокращений в состоянии покоя 60 уд / мин или выше. · Если сопутствующий лекарственное средство, которое вызывает брадикардию, выявлено и прекращено его применения или дозу скорректирована прием Aлунбригу ® следует продолжить в той же дозе после восстановления в бессимптомной брадикардии или частоте сердечных сокращений в состоянии покоя 60 уд / мин или выше. · Если не был обнаружен сопутствующий лекарственное средство, вызывающее брадикардии или лечения такими средствами не было прекращено, или дозу средств не было скорректировано, по возвращении в бессимптомной брадикардии или частоте сердечных сокращений в состоянии покоя 60 уд / мин или выше следует восстановить применения Алунбригу ® с последующей низкой дозы, как описано в таблице 5.
Брадикардия с опасными для жизни последствиями, показано немедленное вмешательство	· Если сопутствующий лекарственное средство, способствует развитию брадикардии с опасными для жизни последствиями, был обнаружен, лечение им было прекращено или дозу его были скорректированы, по возвращении в бессимптомной брадикардии или частоте сердечных сокращений в состоянии покоя 60 уд / мин или выше следует восстановить применение Алунбригу ® с последующей низкой дозы, как описано в таблице 5. · Алунбриг ® следует окончательно отменить, если не выявлено сопутствующее лекарственное средство, имеющее влияние. · В случае рецидива применения лекарственного средства Алунбриг ® следует прекратить.
Повышение уровня КФК	3-й или 4-й степень повышения уровня КФК (> 5,0 × ВМН) с болью в мышцах или слабостью степени ≥ 2	· Применение Алунбригу ® следует приостановить до возвращения повышение уровня КФК в 1-й степени или ниже (≤ 2,5 × ВГН) или к исходному уровню, а затем восстановить в той же дозе. · В случае рецидива повышение уровня КФК 3-го или 4-й степени с болью в мышцах или слабостью степени ≥ 2 применение Алунбригу ® следует приостановить до возвращения повышение уровня КФК в 1-й степени или ниже (≤ 2,5 × ВГН ) или к исходному уровню, а затем возобновить с последующей низкой дозы, как описано в таблице 5.
Повышение уровня липазы и амилазы	Повышение уровня липазы и амилазы 3-й степени (> 2,0 × ВГН)	· Применение Алунбригу ® следует приостановить до возвращения в 1-й степени или ниже (≤ 1,5 × ВГН) или к исходному уровню, а затем восстановить в той же дозе. · В случае рецидива повышение уровня липазы или амилазы 3-й степени применения Алунбригу ® следует приостановить до возвращения в 1-й степени или ниже (≤ 1,5 × ВГН) или к исходному уровню, а затем возобновить с последующей низкой дозы, как описано в таблице 5.
	Повышение уровня липазы или амилазы 4-й степени (> 5,0 × ВГН)	· Применение Алунбригу ® следует приостановить до возвращения в 1-й степени или ниже (≤ 1,5 × ВГН), а затем восстановить терапию с последующей низкой дозы, как описано в таблице 5.
гепатотоксичность	Повышение уровня АЛТ или АСТ 3-й степени или больше (> 5,0 × ВМН) и билирубина ≤ 2,0 × ВГН	· Применение Алунбригу ® следует приостановить до возвращения к исходному уровню или до уровня 3 × ВМН, а затем восстановить терапию с последующей низкой дозы, как описано в таблице 5.
	Повышение уровня АЛТ или АСТ 2-й степени или ниже (> 3 × ВМН) с сопутствующим повышением уровня общего билирубина, Что превышает ВМН более чем в 2 раза при отсутствии холестаза или гемолиза	· Прием Алунбригу ® следует прекратить.
гипергликемия	3-й степени (более 250 мг/дл или 13,9 ммоль / л) или выше	· Если адекватного гипергликемического контроля невозможно достичь при оптимальном лечении, следует отказаться от приема Алунбригу ®, пока не будет достигнуто надлежащего контроля гипергликемии. После нормализации состояния может быть возобновлен прием Алунбригу ® в следующей низкой дозе по таблице 5 или окончательно прекращено его применения.
зрительное нарушение	Степень 2 или 3	· Следует воздержаться от приема Алунбригу ® к восстановлению степени 1 или исходного уровня, а затем возобновить прием в следующем низком уровне дозы в соответствии с таблицей 5.
	степень 4	· Прием Алунбригу ® следует прекратить.
Другие побочные реакции	степень 3	· Применение Алунбригу ® следует приостановить до возвращения к исходному уровню, а затем восстановить на том же уровне дозы. · В случае рецидива случае 3-й степени применения Алунбригу ® следует приостановить до возвращения к исходному уровню, а затем восстановить в следующем низком уровне дозы, как описано в таблице 5, или прекратить навсегда.
	степень 4	· Следует воздержаться от приема Алунбригу ® к восстановлению до исходного уровня, а затем возобновить прием в следующем низком уровне дозы в соответствии с таблицей 5. · Если реакция 4-й степени повторяется, следует отказаться от приема Алунбригу ® к восстановлению до первоначального уровня, а затем восстановить в следующем низком уровне дозы в соответствии с таблицей 5 или окончательно прекратить прием препарата.
уд / мин - удары в минуту КФК - КФК ДАД - диастолическое артериальное давление САД - систолическое артериальное давление ВМН - верхняя граница нормы

* Согласно Общими критериями терминологии для классификации побочных реакций Национального института рака США. Редакция 4.0 (NCI CTCAE, ред. 4).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Ограниченные данные по безопасности и эффективности применения Алунбригу ^® для пациентов в возрасте от 65 лет свидетельствуют о том, что пациенты пожилого возраста не требуется коррекции дозы. Данные по применению лекарственного средства пациентам в возрасте от 85 лет отсутствуют.

Нарушение функции печени

Пациенты с легкой (класс A по шкале Чайлд - Пью) или умеренным (класс B по шкале Чайлд - Пью) нарушением функции печени не требуется коррекции дозы Алунбригу. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд - Пью) рекомендуется снижена начальная доза 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 120 мг один раз в сутки.

Нарушение функции почек

Пациенты с легкой или умеренным нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) ≥ 30 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы Алунбригу ^®. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ

Способ применения и дозы

Алунбриг ^® предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Алунбриг ^® можно принимать независимо от приема пищи.

Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, которые могут повысить концентрацию бригатинибу в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Алунбриг ^® для детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Специфического антидота при передозировке лекарственного средства Алунбриг ^® нет. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента относительно появления побочных реакций (см. Раздел «Побочные реакции») и предоставить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25%), зарегистрированными у пациентов, получавших Алунбриг® в рекомендованных дозах, были повышение уровня АСТ, повышение уровня КФК, гипергликемия, повышение уровня липазы, гиперинсулинемия, диарея, повышение уровня АЛТ, повышение уровня амилазы, анемия, тошнота, утомляемость, гипофосфатемия, уменьшение количества лимфоцитов, кашель, повышение уровня щелочной фосфатазы, сыпь, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), миалгия, головная боль, артериальная гипертензия, уменьшение количества лейкоцитов, одышка и рвота.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2%), зарегистрированными у пациентов, получавших Алунбриг ^® в рекомендуемых дозах, кроме случаев, связанных с прогрессированием новообразования, были пневмония, пневмонит, одышка и лихорадка.

Ниже приведены данные о влиянии Алунбригу ^®, наблюдался при применении рекомендованных схем дозирования в ходе проведения трех клинических исследований: испытание фазы 3 (ALTA 1L) с участием пациентов с распространенным ALK-позитивным НМКРЛ, ранее не леченных ингибитором ALK (N = 136), испытания фазы 2 (ALTA) с участием пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ с прогрессированием после применения кризотинибу (N = 110) и испытания фазы 1/2 повышение дозы / расширенное испытания у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями (N = 28). В течение этих исследований средняя продолжительность воздействия на пациентов, которые получали Алунбриг ^® по рекомендованной схеме дозирования, составила 21,8 месяца.

Зарегистрированные побочные реакции приведены в таблице 3 и классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - 1/10) и нечасто (≥ 1/1000 - 1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке частоты.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших Алунбриг ^® в дозе 180 мг (N = 274) (по Общими критериями терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE), редакция 4.03)

системы органов	частота возникновения	Побочные реакции 1 все степени	Побочные реакции степени 3-4
Инфекции и инвазии	очень часто	пневмония 2,3 Инфекции верхних дыхательных путей
	часто	пневмония 2
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто	анемия Уменьшение количества лимфоцитов Увеличение АЧТВ Уменьшение количества лейкоцитов Уменьшение числа нейтрофилов	Уменьшение количества лимфоцитов
	часто	Уменьшение количества тромбоцитов	увеличение АЧТВ Анемия
	нечасто	Уменьшение числа нейтрофилов
Нарушение обмена веществ и алиментарные нарушения	очень часто	гипергликемия Гиперинсулинемия 4 Гипофосфатемия Гипомагниемия Гиперкалиемия Гипонатриемия Гипокалиемия Снижение аппетита
	часто	гипофосфатемия Гипергликемия Гипонатриемия Гипокалиемия Снижение аппетита
психические расстройства	часто	бессонница
Со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль 5 Периферическая нейропатия 6 Головокружение
	часто	нарушение памяти Дисгевзия	Головная боль 6 Периферическая нейропатия 7
	нечасто	головокружение
Со стороны органов зрения	очень часто	Зрительное нарушение 8
	часто	Зрительное нарушение 8
Со стороны сердца	часто	брадикардия 9 Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Тахикардия 10 Учащенное сердцебиение	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме
	нечасто	брадикардия 9
Со стороны сосудов	очень часто	гипертензия 11	гипертензия 11
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	очень часто	кашель Одышка 12
	часто	пневмонит 13	пневмонит 13 Одышка 12
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Повышение уровня липазы Диарея Повышение уровня амилазы Тошнота Рвота Боль в животе 14 Запор Стоматит 15	Повышение уровня липазы
	часто	Сухость во рту Диспепсия Метеоризм	Повышение уровня амилазы Тошнота Боль в животе 14 Диарея
	нечасто	панкреатит	рвота Стоматит 15 Диспепсия Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	Повышение уровня АСТ Повышение уровня АЛТ Повышение уровня щелочной фосфатазы
	часто	Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Гипербилирубинемия	Повышение уровня АЛТ Повышение уровня АСТ Повышение уровня щелочной фосфатазы
	нечасто	гипербилирубинемия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто	сыпь 16 Зуд 17
	часто	сухость кожи Реакция фоточувствительности	сыпь 16 Реакция фоточувствительности
	нечасто	сухость кожи Зуд 17
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	очень часто	Повышение уровня КФК в крови Миалгия 18 Артралгия	Повышение уровня КФК в крови
	часто	Скелетно-мышечная боль в груди Боль в конечностях Костно-мышечная скованность
	нечасто	Боль в конечностях Скелетно-мышечная боль в груди Миалгия 18
Со стороны почек и мочевыводящих путей	очень часто	Повышение уровня креатинина в крови
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто	утомляемость 19 Отеки 20 Лихорадка
	часто	Боль в груди несердечных происхождения Дискомфорт в груди Боль	утомляемость 19
	нечасто	лихорадка Отеки 20 Боль в груди несердечных происхождения
Результаты лабораторных исследований	часто	Повышенный уровень холестерина в крови 21 Уменьшение массы тела
	нечасто	Уменьшение массы тела
1 Частота возникновения побочных реакций, ассоциированных с изменениями химических и гематологических лабораторных показателей, была определена на основании частоты случаев патологического отклонения лабораторных показателей от исходного уровня. 2 Включая атипичную пневмонию, пневмонию, аспирационную пневмонию, криптококковом пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию нижних дыхательных путей, легочную инфекцию. 3 Включая случаи 5-й степени. 4 Степень не применяется. 5 Включает головную боль, синусовый головная боль, дискомфорт в голове, мигрень, головная боль напряжения. 6 Включает парестезии, периферическую сенсорную нейропатии, дизестезии, гиперестезия, гипестезия, невралгию, периферической нейропатии, нейротоксичность, периферическую моторную нейропатии, полинейропатию, жжение, постгерпетической невралгии. 7 Включает нарушение визуального восприятия глубины, катаракту, приобретенный дальтонизм, диплопию, глаукому, повышение внутриглазного давления, отек макулы, светобоязнь, фотопсии, отек сетчатки, помутнение зрения, снижение остроты зрения, дефект поля зрения, ухудшение зрения, отслоение стекловидного тела, плавающие помутнения стекловидного тела, перемежающейся слепоту. 8 Включает брадикардия, синусовая брадикардия. 9 Включает синусовую тахикардию, тахикардию, предсердную тахикардию, повышение частоты сердечных сокращений. 10 Включая повышение артериального давления, диастолическое гипертензию, гипертензию, систолическое гипертензии. 11 Включая одышку, одышку при физической нагрузке. 12 Включая интерстициальную болезнь легких, пневмонит. 13 Включая дискомфорт в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, дискомфорт в эпигастральной области. 14 Включая стоматит, стоматит, афтозный язвы, образование язв в ротовой полости, образование пузырьков на слизистой оболочке ротовой полости. 15 Включая акнеформний дерматит, эритема, эксфолиативный сыпь, сыпь, кожная сыпь, макулезно сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зудящая сыпь, пустулезные высыпания, дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит, генерализованную эритему, фолликулярный сыпь, крапивница, медикаментозная сыпь, токсикодермией. 16 Включает зуд, аллергический зуд, генерализованный зуд, генитальный зуд, вульвовагинальных зуд. 17 Включая скелетно-мышечная боль, миалгии, мышечные спазмы, напряжение мышц, подергивание мышц, скелетно-мышечная дискомфорт. 18 Включая астению, утомляемость. 19 Включая отек век, отек лица, периферический отек, периорбитальный отек, опухоль лица, генерализованный отек, периферическую опухоль, ангионевротический отек, отек губ, периорбитальная опухоль, опухоль кожи, опухоль век. 20 Включая повышение уровня холестерина в крови, гиперхолестеролемия.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции со стороны легких

В исследовании ALTA 1L раннее начало ИХЛ / пневмонита любой степени наблюдался в 2,9% пациентов (в течение 8 дней), а ИХЛ / пневмонит 3-4-й степени наблюдался в 2,2% пациентов. Не было зарегистрировано летальных случаев ИХЛ / пневмонита. Кроме того, в 3,7% пациентов пневмонит возникал на поздней стадии лечения.

В испытании ALTA 6,4% пациентов перенесли побочные реакции со стороны легких любой степени, включая ИХЛ / пневмонитом, пневмонией и одышкой, в начале лечения (в течение 9 дней, медиана начала: 2 дня); 2,7% пациентов имели побочные реакции со стороны легких 3-4-й степени тяжести, а 1 пациент (0,5%) имел смертельную пневмонию. После развития побочных реакций со стороны легких 1-2-й степени приняты меры включали приостановление применения Алунбригу ^® с последующим возобновлением лечения или снижения дозы средства. Ранние побочные реакции со стороны легких также наблюдались у пациентов (N = 137), принявших участие в исследовании с повышением дозы (исследование 101), включая тремя смертельными случаями (гипоксия, острый респираторный дистресс-синдром и пневмония). Кроме того, 2,3% пациентов в испытании ALTA перенесли пневмонит позже в ходе лечения, при этом 2 пациента имели пневмонит 3-й степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о ранних легочные побочные реакции в 10,1% пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с 3,1% пациентов до 65 лет.

Гипертензия

Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 30% пациентов, получавших Алунбриг ^® по схеме 180 мг, при этом 11% имели гипертензию 3-й степени. При применении дозы 180 мг снижение дозы нуждались 1,5% пациентов. У всех пациентов средний систолическое и диастолическое артериальное давление увеличилось со временем (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Брадикардия

Брадикардия была зарегистрирована в 8,4% пациентов, получавших Алунбриг ^® по схеме 180 мг.

Частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших дозу 180 мг (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Зрительное нарушение

Побочные реакции со стороны органов зрения были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших Алунбриг ^® по схеме 180 мг. Среди них были отмечены три побочные реакции 3-й степени (1,1%), включая отеком макулы и катарактой.

Снижение дозы вследствие нарушения зрения состоялось в двух пациентов (0,7%), получавших дозу 180 мг (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия была зарегистрирована у 20% пациентов, получавших лечение по схеме 180 мг. 33% пациентов выздоровели от периферической нейропатии. Медианная продолжительность периферической нейропатии составила 6,6 месяца, а максимальная продолжительность - 28,9 месяца.

Повышение уровня КФК (КФК)

В испытаниях ALTA 1L и ALTA повышение уровня КФК было зарегистрировано у 64% пациентов, получавших Алунбриг® по схеме 180 мг. Частота случаев повышение уровня КФК 3-4-й степени составляла 18%. Медиана времени до начала повышения уровня КФК составила 28 дней.

Снижение дозы вследствие повышения уровня КФК состоялось у 10% пациентов, получавших дозу 180 мг.

Повышение уровня ферментов поджелудочной железы

Повышение уровня амилазы и липазы было зарегистрировано у 47% и 54% пациентов соответственно, получавших Алунбриг ^® по схеме 180 мг. Частота случаев повышение уровня амилазы и липазы 3-го и 4-й степени составляла 7,7% и 15% соответственно. Медиана времени до начала повышения уровня амилазы и липазы составила 17 дней и 29 дней соответственно.

Снижение дозы вследствие повышения уровней липазы и амилазы состоялось в 4,7% и 2,9% пациентов соответственно, получавших дозу 180 мг.

Повышение уровня печеночных ферментов

Повышение уровня АЛТ и АСТ было зарегистрировано у 49% и 68% пациентов соответственно, получавших Алунбриг ^® по схеме 180 мг. Частота случаев повышение уровня АЛТ и АСТ 3-го и 4-й степеней составляла 4,7% и 3,6% соответственно.

Снижение дозы вследствие повышения уровней АЛТ и АСТ состоялось в 0,7% и 1,1% пациентов соответственно, получавших дозу 180 мг.

Гипергликемия

В 61% пациентов наблюдалась гипергликемия. Гипергликемия 3-й степени возникла у 6,6% пациентов.

Ни одному из пациентов не снизили дозу вследствие гипергликемии.

Срок годности

Алунбриг ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг - 3 года.

Алунбриг ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг и 180 мг - 2 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

Алунбриг ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке

Алунбриг ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке

Алунбриг ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 180 мг по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Такеда Австрия ГмбХ, Австрия / Takeda Austria GmbH, Austria.

Адрес

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия / St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины