ГЕМЛИБРА®

Состав

Действующее вещество: emicizumab;

1 флакон содержит 30 мг/1 мл или 60 мг/0,4 мл, или 105 мг/0,7 мл, или 150 мг/1 мл эмицизумаб;

Другие составляющие: L-гистидин, L-кислота аспарагиновая, L-аргинин, полоксамер 188, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: стерильная прозрачная жидкость от бесцветного до слегка желтоватого цвета без консервантов.

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатические средства для системного использования. Код ATX B02B X06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат ^{Гемлибра} связывает активированные фактор IX и фактор Х, восстанавливая недостаточную функцию активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза.

Фармакокинетика

Эмицизумаб продемонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 0,3 мг/кг (0,1 часть утвержденной рекомендуемой стартовой дозы) до 6 мг/кг после подкожного введения. После многократных подкожных инъекций эмицизумаба в нагрузочной дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых 4 недель средняя (±СВ) минимальная плазменная концентрация эмицизумаба составляла 52,6±13,6 мкг/мл и была достигнута в неделе 5. о постоянной средней (±СВ) концентрации эмицизумаба в плазме крови в равновесном состоянии при применении рекомендованных поддерживающих доз приведены в таблице 1.

Таблица 1

Средние (±СВ) концентрации в равновесном состоянии после введения нагрузочной дозы эмицизумаба, в зависимости от режима поддерживающего лечения

Параметры	Поддерживающая доза
	1,5 мг/кг массы тела один раз в неделю	3 мг/кг массы тела один раз в 2 недели	6 мг/кг массы тела один раз в 4 недели
Cmax, ss (мкг/мл)	55,1±15,9	58,3±16,4	67±17,7
AUCss,t (мкг/мл*день)	376 ± 109	752 ± 218	1503±437
Cмин, ss (мкг/мл)	51,2±15,2	46,9±14,8	38,5±14,2
Cmax/Cmin соотношение (мкг/мл)	1,08±0,03	1,26±0,12	1,85±0,47

AUCss,t – площадь под кривой «концентрация в плазме крови – время» в равновесном состоянии в течение интервала дозировки (t = 1, 2 или 4 недели); Cmax, ss – максимальная концентрация препарата в плазме крови в равновесном состоянии; Cmin, ss – минимальная концентрация препарата в плазме крови в равновесном состоянии.

Абсорбция

После подкожного введения средние (±СВ) значения полупериода абсорбции составляли 1,6±1 день. Абсолютная биодоступность после подкожного введения в дозе 1 мг/кг колебалась от 80,4 до 93,1%. Аналогичные фармакокинетические профили наблюдались после подкожного введения в область живота, плеча и бедра (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний видимый объем распределения (%-коэффициент вариации [%CV]) составлял 10,4 л (26 %).

Вывод

Средний видимый клиренс (%CV) составил 0,27 л/сутки (28,4%), а средний видимый период полувыведения (±СВ) – 26,9±9,1 дня.

Особые популяции

На фармакокинетику эмицизумаба не влияет возраст (от 1 до 77 лет), раса (европеоидная –62,7 %, монголоидная – 22,9 % и негроидная – 8 %), статус ингибиторов (ингибиторы присутствуют в 50 %), легкое нарушение функции печени. (определен как уровень общего билирубина от 1–1,5 раза выше верхнего предела нормы (ВМН), любой уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), умеренное нарушение функции печени (определено как уровень общего билирубина от 1,5–3 раз выше ВМН и любой уровень АСТ), а также легкое нарушение функции почек (определено как клиренс креатинина 60–89 мл/мин) и умеренное нарушение функции почек (определено как клиренс креатинина 30–59 мл/мин). нарушением функции печени или почек.

У детей до 6 месяцев прогнозируемые концентрации эмицизумаба были на 19–33% ниже, чем у пациентов старшего возраста, особенно при применении поддерживающей дозы 3 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 6 мг/кг массы тела один раз в 4 недели.

Дети

Были установлены эффективность и безопасность применения препарата ^{Гемлибра} детям. Применение ^{Гемлибра ®} детям с гемофилией А поддерживается результатами двух рандомизированных исследований (HAVEN 1 и HAVEN3) и двух несравнимых исследований (HAVEN 2 и HAVEN 4). Во все клинические исследования были включены дети одной возрастной группы – 47 подростков от 12 до 18 лет. Только в исследование HAVEN 2 были включены дети нескольких возрастов – 55 детей в возрасте от 2 до 12 лет и 5 детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет. Не наблюдалось разницы в эффективности препарата у детей разных возрастов.

Минимальные концентрации эмицизумаба в плазме крови в равновесном состоянии сравнимы у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев при приеме эквивалентных в соответствии с массой тела доз. У детей до 6 месяцев ожидаются более низкие концентрации эмицизумаб.

Масса тела. Видимый клиренс и объем распределения эмицизумаба рос с увеличением массы тела (от 9 до 156 кг). Дозировка в миллиграммах на килограмм (мг/кг) обеспечивает подобные экспозиции эмицизумаба по всему диапазону значений массы тела.

Показания

Рутинная профилактика с целью предотвращения или уменьшения частоты эпизодов кровотечений у взрослых и детей, начиная с рождения, больных гемофилией А (врожденный дефицит VIII свертывающего фактора крови) с образованием или без образования ингибиторов к фактору VIII.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эмицизумабу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами

Не проводилось ни одного исследования взаимодействия препарата ^{Гемлибра} с другими лекарственными средствами.

Гиперкоагуляция при одновременном применении с КАПК

Клинический опыт дает основание полагать, что существует взаимодействие между препаратом ^{Гемлибра} и концентратом активированного протромбинового комплекса (КАПК) (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние препарата на результаты лабораторных тестов

Препарат ^{Гемлибра} восстанавливает активность кофактора теназы активированного фактора VIII (аФVIII). Лабораторные исследования внутреннего пути активации коагуляционного каскада (например активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)) определяют общее время свертывания, включая время, необходимое для активации тромбином ФVIII в аФVIIІ, и дают чрезмерное сокращение времени свертывания при применении препарата ^{Гемлибра} . Чрезмерно сокращенное время внутреннего пути свертывания в дальнейшем будет влиять на результаты всех однофакторных анализов, основанных на определении АЧТВ, в частности одноэтапного анализа активности ФVIII; однако однофакторные анализы с использованием хромогенного или иммунологического метода не изменяются под влиянием препарата ^{Гемлибра} и могут применяться для мониторинга показателей свертывания крови во время лечения с важными примечаниями относительно хромогенного анализа активности ФVIII, как описано ниже.

Тесты для хромогенного анализа активности ФVIII могут производиться как из человеческих, так и из бычьих коагуляционных белков. Тесты, содержащие человеческие факторы коагуляции, чувствительны к препарату ^{Гемлибра} , но могут переоценивать клинический ^{гемостатический} потенциал препарата. В то же время, тесты на основе бычьих факторов коагуляции нечувствительны к препарату ^{Гемлибра} (активность не измеряется) и могут применяться для мониторинга активности эндогенного или введенного инфузионно ФVIII, а также для определения ингибиторов против ФVIII.

Препарат ^{Гемлибра} не теряет активности в присутствии ингибиторов ФVIII, что приводит к ложноотрицательному результату анализа Бетезда на функциональное ингибирование ФVIII клотинговым методом. В противоположность может использоваться хромогенный анализ Бетезда с использованием бычьего ФVIII, который является нечувствительным к препарату ^{Гемлибра} .

Благодаря длительному периоду полураспада препарата ^{Гемлибра} , влияние на показатели коагулограммы может длиться до 6 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: ТРОМБОТИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ И ТРОМБОЭМБОЛИЯ О случаях тромботической микроангиопатии и тромбоэмболии у пациентов, получавших профилактические дозы Гемлибра , сообщалось в клинических исследованиях, когда концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) применялся в течение 24 ч и более в средней кумулятивной дозе > 100 Од/кг. Необходим контроль появления тромботической микроангиопатии и тромбоэмболических событий при применении КАПК. Следует прекратить введение КАПК и отложить следующую дозу препарата Гемлибра в случае появления симптомов.

Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с препаратом Гемлибра ^Òи КАПК

О случаях тромботической микроангиопатии (ТМА) у пациентов, получавших профилактические дозы ^{Гемлибра} , сообщалось, когда концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) применялся в течение 24 часов и более в средней кумулятивной дозе > 100 Ед/кг/24 час. В клинических исследованиях о развитии тромботической микроангиопатии сообщалось у 0,8% пациентов (у 3 из 391) и у 8,1% пациентов (у 3 из 37), получивших по меньшей мере одну дозу КАПК. В исследовании ADAMTS13 у пациентов отмечали тромбоцитопению, микроангиопатическую гемолитическую анемию и острое поражение почек без выраженных признаков недостаточности.

Признаки улучшения состояния наблюдались в течение одной недели после прекращения применения КАПК. Один пациент продолжал применение препарата ^{Гемлибра} после того, как ТМА прошла.

У пациентов, получающих профилактическое лечение препаратом ^{Гемлибра} , необходимо взвесить все преимущества и риски, если необходимо применить КАПК. Через длительный период полувыведения ^{Гемлибра} вероятность взаимодействия с КАПК может сохраняться в течение периода до 6 месяцев после получения последней дозы. При применении КАПК следует проводить мониторинг развития ТМА. Следует немедленно прекратить лечение КАПК и прервать профилактику препаратом ^{Гемлибра} в случае появления клинических и/или лабораторных признаков, свидетельствующих о появлении ТМА, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. Следует учесть возможные преимущества и риски продолжения профилактики препаратом ^{Гемлибра} после того, как ТМА прошла, в каждом конкретном случае.

Тромбоэмболия, ассоциированная с препаратом Гемлибра ^иКАПК

О случаях тромбозов у пациентов, получавших профилактические дозы ^{Гемлибра} , сообщалось, когда концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) применялся в течение 24 часов и более в средней кумулятивной дозе > 100 Ед/кг/24 час. В клинических исследованиях о случаях тромбозов сообщалось у 0,5% пациентов (у 2 из 391) и у 5,4% пациентов (у 2 из 37), получивших по меньшей мере одну дозу КАПК.

Никакой случай тромбоза не требовал проведения антикоагулянтной терапии. Признаки улучшения состояния или выздоровления наблюдались в течение одной недели после прекращения применения КАПК. Один пациент продолжал применение препарата ^{Гемлибра} после исчезновения признаков тромбоза.

Для пациентов, получающих профилактическое лечение препаратом ^{Гемлибра} , необходимо учесть все преимущества и риски, если нужно применить КАПК. Через длительный период полувыведения ^{Гемлибра} вероятность взаимодействия с КАПК может сохраняться в течение периода до 6 месяцев после получения последней дозы. При применении КАПК следует проводить мониторинг развития тромбоэмболии. Следует немедленно прекратить лечение КАПК и прервать профилактику препаратом ^{Гемлибра} в случае появления клинических симптомов, данных визуализационных методов или лабораторных признаков, свидетельствующих о появлении тромбоэмболии, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. Следует учесть возможные преимущества и риски продолжения профилактики препаратом ^{Гемлибра} после завершения тромботического события в каждом конкретном случае.

Воздействие на показатели коагулограммы

Препарат ^{Гемлибра} влияет на результаты лабораторных тестов внутреннего пути активации коагуляционного каскада, включая активированное время свертывания (АЧЗ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и все тесты, основанные на определении АЧТВ, в т. ч. одноэтапное определение активности фактора VIII (ФVIII) (таблица 2). В связи с этим не следует использовать лабораторные тесты внутреннего пути активации коагуляционного каскада с помощью клотингового метода в отношении пациентов, получающих лечение препаратом ^{Гемлибра} , для мониторинга ее активности, определения дозы для заместительной терапии или с целью антикоагуляции или определения титров ингибиторов ФVIII (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лабораторные тесты, на которые влияет и не влияет препарат ^{Гемлибра} , приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты коагуляционных тестов, на которые влияет и не влияет препарат ^{Гемлибра}

Результаты, на которые влияет препарат Гемлибра

Результаты, на которые не влияет препарат Гемлибра

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) Анализ Бетезда (клотинговым методом) для определения титров ингибиторов ФVIII Одноэтапный, однофакторный анализ, основанный на АЧТВ Основанная на АЧТВ резистентность к активированному протеину С (АПС-Р) Активированное время свертывания (АЧЗ)

Анализ Бетезда (с бычьим хромогенным субстратом) на определение титров ингибиторов ФVIII Тромбиновое время (ТЧ) Одноэтапный, основанный на протромбиновом времени (ПЧ), однофакторный анализ Однофакторный хромогенный анализ других показателей, кроме ФVIII* Иммунологические анализы (например ELISA (ИФА), турбидиметрические методы) Генетические тесты на определение факторов коагуляции (например, Фактор V Лейдена, протромбин 20210)

*Для важных положений по определению активности ФVIII хромогенным методом см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Отсутствуют доступные данные относительно риска тяжелых врожденных пороков или невынашивания, ассоциированных с применением препарата ^{Гемлибра} беременным женщинам. Исследования репродуктивной функции на животных с применением эмицизумаба не проводились. В настоящее время неизвестно, может ли препарат ^{Гемлибра} наносить вред плоду или влиять на репродуктивную способность во время применения беременным женщинам. Препарат ^{Гемлибра} можно применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза для матери преобладает возможный риск для плода.

При всех беременностях существует фоновый риск врожденных пороков, потери плода или других неблагоприятных последствий. Оценочный фоновый риск больших врожденных пороков или невынашивания в целевых популяциях неизвестен. В общей популяции США оценочный риск тяжелых врожденных пороков или невынашивания во время клинически подтвержденных беременностей составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Кормление грудью

Нет информации об экскреции эмицизумаба в грудное молоко человека, возможного влияния на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или секрецию молока. Известно, что человеческий IgG присутствует в грудном молоке. Польза грудного вскармливания для развития и здоровья должна сопоставляться с клинической потребностью матери в применении препарата ^{Гемлибра} , возможностью любых побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и общим состоянием матери.

Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать методы контрацепции при лечении препаратом ^{Гемлибра} .

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Нет данных о том, что лечение препаратом ^{Гемлибра} приводит к увеличению побочных реакций, которые могут вызвать нарушение способности управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Только для подкожного введения.

Рекомендуемая погрузочная доза составляет 3 мг/кг массы тела, которая вводится подкожно один раз в неделю в течение первых 4 недель, в дальнейшем – с применением в поддерживающей дозе:

• 1,5 мг/кг массы тела один раз в неделю или

• 3 мг/кг массы тела один раз в две недели или

• 6 мг/кг массы тела раз в четыре недели.

Выбор поддерживающей дозы должен основываться на том, что предпочитает медицинский специалист, с учетом режимов, которые могут способствовать улучшению соблюдения пациентом режима лечения.

Профилактическое применение препаратов шунтирующего действия следует прекратить за день до начала применения препарата ^{Гемлибра} с профилактической целью.

Профилактическое применение препаратов фактора VIII (ФVIII) может продолжаться в течение первой недели применения препарата ^{Гемлибра} с профилактической целью.

Пропущенная доза

Если введение дозы ^{Гемлибра} пропущено, ее необходимо ввести как можно быстрее, а затем продолжить обычный график применения препарата. Не вводите две дозы в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Специальные рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования препарата ^{Гемлибра} включали недостаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы определить, отвечают ли они на лечение иначе, чем младшие пациенты. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили отличия в ответе на лечение у пациентов пожилого возраста и младших пациентов.

Подготовка и введение

Препарат ^{Гемлибра} предназначен для применения только под наблюдением врача. После соответствующих тренировок по технике выполнения подкожных инъекций пациент может выполнить инъекцию самостоятельно или ее может выполнить лицо, которое ухаживает за больным, если врач определит, что это возможно. Самостоятельное введение не рекомендовано детям, не достигшим 7-летнего возраста.

Ниже приведены более подробные инструкции по подготовке и применению препарата ^{Гемлибра} (см. подраздел «Указания по применению»).

Перед применением следует визуально проверить препарат ^{Гемлибра} на наличие твердых частиц или изменение цвета. ^{Гемлибра} для подкожного введения – это раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета. Не следует использовать препарат, если есть видимые твердые частицы или изменение цвета.

Для забора препарата ^{Гемлибра} из флакона и введения его подкожно нужны шприц, игла для переноски с фильтром и игла для инъекций.

См. ниже «Указания по применению» для получения инструкций по обращению с препаратом ^{Гемлибра} в случае комбинированного применения нескольких флаконов.

Не следует сочетать в одной инъекции препарат ^{Гемлибра} с флаконов, содержащих этот препарат в различных концентрациях (то есть 30 мг/мл и 150 мг/мл).

См. раздел ниже критерии выбора рекомендуемого варианта изделия медицинского назначения. Дозы препарата ^{Гемлибра} до 1 мл следует вводить с помощью шприца на 1 мл. Можно использовать шприц на 1 мл, который отвечает следующим критериям: прозрачный шприц из полипропилена или поликарбоната с наконечником Luer-Lock (если отсутствует, можно использовать шприц с наконечником Luer Slip), градуировкой (делением) по 0,01 мл, стерильный, предназначен только для инъекций, одноразового использования, не содержащий латекс, апирогенный.

Инъекции препарата ^{Гемлибра} объемом от 1 мл до 2 мл следует выполнять с помощью шприцев на 2 мл или на 3 мл, которые отвечают следующим критериям: прозрачный шприц из полипропилена или поликарбоната с наконечником Luer-Lock (если отсутствует, можно использовать шприц с наконечником Luer Slip), градуированием (делением) по 0,1 мл, стерильный, предназначенный только для инъекций, одноразового использования, не содержащий латекс, апирогенный.

Необходимо использовать иглу для переноса с фильтром, отвечающую следующим критериям: игла из нержавеющей стали с соединением типа Luer-Lock (если отсутствует, можно использовать иглу с соединением типа Luer Slip), стерильная, размером 18G, длиной от 1 до 1½ дюйма, с кончиком с односторонним скосом или притупленным кончиком (или полупритупленным кончиком), одноразового использования, не содержащего латекса, с фильтром 5 микрометров, апирогенна.

Можно использовать иглу для инъекций, соответствующую следующим критериям: игла из нержавеющей стали с соединением типа Luer-Lock (если отсутствует, можно использовать иглу с соединением типа Luer Slip), стерильная, размером 26G (диапазон приемлемых значений: 25–27G), длиной преимущественно 3/8 дюйма или с максимальной длиной ½ дюйма, одноразового использования, не содержит латекса, апирогенна и предохранитель. Каждую новую инъекцию следует выполнять в различные анатомические участки (наружная поверхность плеча, бедра или любой квадрант живота), отличающиеся от использованных для предыдущей инъекции. Инъекцию никогда не следует выполнять в родинке, рубце или в уязвимых, с гематомами, с признаками покраснения, грубых или поврежденных участках кожи. Инъекцию препарата ^{Гемлибра} во внешнюю поверхность плеча должно выполнять исключительно лицо, осуществляющее уход за больным, или медицинский работник.

Следует утилизировать любое количество неиспользованного препарата ^{Гемлибра} , оставшегося в одноразовом флаконе.

Хранение препарата ^{Гемлибра}:

· Храните препарат ^{Гемлибра} при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать.

· Перед инъекцией закрытые флаконы с препаратом ^{Гемлибра} можно вынуть и затем снова поставить в холодильник. Температура и общее суммарное время хранения препарата ^{Гемлибра} без холодильника не должны превышать 30 °C и 7 дней (при температуре до 30 °C).

· После набора из флакона препарат ^{Гемлибра} необходимо утилизировать, если препарат ^{Гемлибра} не был использован немедленно.

Указания по применению

Проверка препарата Гемлибра ^икомпонентов комплекта поставки

Собрать все компоненты, приведенные ниже, для приготовления и выполнения инъекции. Проверить конечную дату срока использования на картонной коробке, на этикетке флакона и на комплекте поставки, как указано ниже. Не использовать препарат и следующие компоненты, если эта дата уже прошла. Не применять препарат, если: лекарственное средство мутное, непрозрачное или имеет насыщенный цвет; лекарственное средство содержит частицы; колпачок над пробкой отсутствует. Проверить компоненты комплекта поставки повреждения. Не используйте их, если они повреждены или упали на пол. Разместить компоненты комплекта поставки на чистой, хорошо освещенной, плоской рабочей поверхности.

В состав упаковки входят :
• Флакон с раствором препарата Гемлибра (см. рис. 1)		Рис. 1
• Инструкция по медицинскому применению препарата Гемлибра Ò (см. рис. 2)		Рис. 2
В состав упаковки не входят:
• Спиртовые салфетки (см. рис. 3) Примечание: если для введения назначенной дозы необходимо использовать содержимое более одного флакона, следует взять новую спиртовую салфетку для каждого флакона. • Марля (см. рис. 4) • Ватные шарики (см. рис. 5)		Рис. 5 Рис. 4 Рис. 3
• Шприц (см. рис. 6) Примечание: для инъекций объемом до 1 мл использовать Шприц на 1мл. Для инъекций объемом от 1 мл до 2 мл – шприц на 2 мл или 3 мл.		Рис. 6
• Игла для переноски размером 18G с фильтром 5 микрометров (см. рис. 7) Примечание: если для введения назначенной дозы Нужно использовать содержимое более 1 флакона, следует Взять новую иглу для переноски для каждого флакона. Не использовать иглу для переноски для Введение препарата Гемлибра Ò .		Рис. 7
• Игла для инъекций 25G или 26G или 27G с защитной мембраной Игла (внутренний) колпачок Не использовать иглу для инъекций, чтобы набрать препарат Гемлибра из флакона.		Рис. 8
• Контейнер для утилизации острых предметов (см. рис. 9)		Рис. 9
Подготовка флакона и места инъекции · Перед использованием дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение около 15 минут, разместив его на чистой плоской поверхности подальше от прямых солнечных лучей (см. рис. 10). · не пытаться нагреть флакон любым другим способом. · хорошо вымыть руки водой с мылом.	15 минут Рис. 10
· Очистить выбранный для выполнения инъекции участок с помощью спиртовой салфетки. · Подождите около 10 секунд, пока кожа высохнет. Не прикасаться, не обмахивать и не дуть на очищенную поверхность перед выполнением инъекции. · Для инъекции можно использовать: - участок бедра (средняя часть передней поверхности); - участок кожи живота, за исключением около 5 см вокруг пупка; - внешний участок плеча (только если инъекцию выполняет лицо, ухаживающее за пациентом, или медицинский работник) (см. рис. 11). · следует каждый раз менять участки для выполнения инъекции, хотя бы на 2,5 см дальше места, которое использовалось для предварительной инъекции. · Не вводить препарат в участки, которые могут раздражаться ремнем или поясом. Не делать инъекцию в родинки, рубцы, места ушиба или участки, в которых кожа уязвима, красна, тверда или повреждена.	Только лицо, ухаживающее за больным Живот Бедро Рис. 11

Подготовка шприца для инъекции

Препарат ^{Гемлибра} не следует хранить в шприце. Препарат ^{Гемлибра} в шприце необходимо немедленно ввести под кожу путем подкожной инъекции.

Важная информация по обращению после инъекции :

Не растирайте место инъекции после ее выполнения. При наличии капель крови в месте инъекции можно прижать его стерильным ватным шариком или марлей по меньшей мере на 10 секунд, пока кровотечение не остановится. Если образовалась гематома (маленький участок кровоизлияния под кожей), к месту инъекции можно приложить пакет со льдом, слегка прижав. Если кровотечение не останавливается, обратитесь к врачу.

Утилизация использованных флаконов препарата ^{Гемлибра} , игл и шприцев

Важно: хранить контейнер для утилизации острых предметов в недоступном для детей месте.

· Сразу после использования положить использованные иглы и шприцы в контейнер для утилизации острых предметов. Не выбрасывать какие-либо открытые иглы и шприцы вместе с бытовым мусором.

· Если контейнер для утилизации острых предметов у Вас отсутствует, можно использовать контейнер для бытового потребления, который:

- изготовлен из пластика высокой прочности;

- можно плотно закрыть проколостойкой крышкой во избежание возможного попадания острых предметов наружу;

- может стоять и устойчив при использовании;

- не протекает;

- имеет соответствующую маркировку о наличии опасных отходов внутри контейнера.

· Когда Ваш контейнер для утилизации острых предметов почти заполнен, следует соблюдать местные установки по правильному способу обезвреживания контейнера для утилизации острых предметов.

· Не выбрасывать любой использованный контейнер для утилизации острых предметов вместе с бытовым мусором, кроме случаев, когда это разрешают местные руководства. Не использовать повторно контейнер для утилизации острых предметов.

Пошаговая инструкция по выполнению инъекции препарата ^{Гемлибра}

Шаг 1. Снять колпачок с флакона и очистить верхнюю часть пробки.
Рис. 12	Снять колпачок с флакона (-ов) (см. рис. 12).
Очистить верхнюю часть пробки флакона с помощью спиртовой салфетки (см. рис. 13). Утилизировать пробку флакона в контейнер для утилизации острых предметов.
Рис. 13 Шаг 2. Подсоединить к шприцу иглу для переноски с фильтром.
Рис. 14	Нажать и прокрутить иглу для переноски с фильтром по часовой стрелке, пока она плотно не присоединится к шприцу (см. рис. 14).
Рис. 15	Удерживать поршень и медленно тянуть его вниз, одновременно набирая в шприц воздух в количестве, равном назначенной дозе (рис. 15).

Нажать и прокрутить

Шаг 3. Снять колпачок с иглы для переноски
Рис. 16	· Удерживать шприц за цилиндр так, чтобы игла для переноски была направлена вверх. · Осторожно потянуть за колпачок иглы для переноски от себя (см. рис. 16). Не выбрасывайте колпачок. Положить колпачок иглы для переноски на чистую плоскую поверхность. После забора раствора препарата следует снова надеть его на иглу для переноски. · Не касаться кончика иглы и не класть ее на поверхность после того, как колпачок снят с иглы.
Шаг 4. Ввести воздух во флакон
Рис. 17	· Удерживать флакон на плоской рабочей поверхности и вставить иглу для переноски со шприцем по центру пробки флакона в направлении вниз (см. рис. 17).

Рис. 18	Удерживать иглу во флаконе и повернуть его вверх дном (см. рис. 18).
Рис. 19		Направив иглу вверх, нажмите за поршень, чтобы ввести воздух из шприца во флакон над раствором препарата. Удерживайте палец прижатым внизу к поршню шприца (см. рис. 19). Не вводить воздух в раствор препарата, поскольку это может привести к образованию пузырьков воздуха или пены в препарате.
Шаг 5. Перенести препарат Гемлибра в шприц Рис. 20 Переместите кончик иглы вниз таким образом, чтобы он оказался внутри раствора препарата. Медленно потянуть за поршень назад для того, чтобы заполнить шприц препаратом Гемлибра Ò в количестве больше нужной назначенной дозы (см. рис. 20). Будьте осторожны: не извлекайте поршень из шприца. Важно: если назначенная доза превышает количество препарата Гемлибра в флаконе, набрать весь препарат Гемлибра и перейти в раздел «Комбинирование флаконов».

Шаг 6. Удалить пузырьки воздуха

Рис. 21 Рис. 22

Удерживать иглу во флаконе и проверить шприц на наличие больших пузырьков воздуха. Большой пузырек воздуха может снизить дозу, которую получает пациент. Удалить большие пузырьки воздуха, слегка постукивая пальцами по цилиндру шприца, пока пузырьки воздуха не поднимутся вверх шприца. Переместить кончик иглы выше раствора и медленно нажать на поршень, чтобы вытолкнуть пузырьки из шприца (см. рис. 21). Если количество препарата Гемлибра в шприце на данный момент равно или меньше, чем назначенная доза, переместить кончик иглы внутрь раствора и медленно потянуть поршень вниз, чтобы заполнить шприц препаратом Гемлибра в количестве, большем нужной назначенной дозы. Будьте осторожны: не извлекайте поршень из шприца. Повторить описанные выше шаги, пока не удалите большие пузырьки воздуха (см. рис. 22). Примечание: перед тем, как перейти к следующему шагу, следует убедиться, что в шприце находится достаточное для полной дозы количество препарата Гемлибра Ò . Если не удается набрать весь препарат Гемлибра , следует повернуть флакон в вертикальное положение, чтобы получить остаток.

Не использовать иглу для переноса для выполнения инъекции препарата Гемлибра , потому что это может вызвать поражения, такие как боль и кровотечение.
Рис. 23		Удалить шприц и иглу для переноски из флакона. Одной рукой ввести иглу для переноски внутрь колпачка и направить вверх, чтобы колпачок накрыл иглу. Как только колпачок накроет иглу для переноски, одной рукой направить его по направлению к шприцу, чтобы плотно закрыть и предотвратить случайное травмирование себя иглой (см. рис. 23).
Шаг 8. Очистить участок кожи для инъекции.
Живот Бедро Плечо Только лицо, ухаживающее за больным		· Выбрать и очистить участок кожи для инъекции с помощью спиртовой салфетки (см. рис. 24). · Необходимо коже дать высохнуть в течение около 10 секунд. Не касаться и не дуть на очищенный участок кожи перед инъекцией.

Рис. 24

Шаг 9. Снять иглу для переноски Открутить и потянуть
Рис. 25	Снять иглу для переноски со шприца, вращая ее против часовой стрелки и слегка вытаскивая (см. рис. 25). Утилизировать (выбросить) иглу для переноски в контейнер для утилизации острых предметов.

Шаг 10. Подсоединить к шприцу иглу для инъекций
Рис. 26		Нажать и прокрутить иглу для инъекций по часовой стрелке, пока она плотно не присоединится к шприцу (см. рис. 26).
Шаг 11. Снять защитную мембрану
Рис. 27		Снять защитную мембрану с иглы по направлению к цилиндру шприца (см. рис. 27).
Шаг 12. Снять колпачок с иглы для инъекций
Рис. 28		Осторожно потянуть за колпачок иглы в направлении шприца (см. рис. 28). Утилизировать (выбросить) колпачок в контейнер для утилизации острых предметов. Не прикасаться к кончику иглы и не допускать ее контакта с любой поверхностью. После снятия колпачка с иглы для инъекций следует немедленно выполнить инъекцию препарата Гемлибра , содержащуюся в шприце.
Шаг 13. Подвести поршень к отметке, соответствующей назначенной дозе
Рис. 29		Держите шприц иглой вверх и медленно нажимайте поршень до отметки, соответствующей назначенной дозе. Необходимо проверить дозу и убедиться, что верхний край поршня находится на одной линии с отметкой на шприце, соответствующей назначенной дозе (рис. 29).
Шаг 14. Подкожная (под кожу) инъекция
Рис. 30		Сжать с обеих сторон выбранный для инъекции участок кожи и полностью ввести иглу со шприцем под углом от 45° до 90° быстрым уверенным движением. Не держать и не давить на поршень при вводе иглы (см. рис. 30). Удерживайте шприц в выбранной позиции и отпустите сжатую в месте инъекции кожу.

Шаг 15. Инъекция препарата Гемлибра

Медленно ввести весь препарат Гемлибра , слегка нажимая на поршень в направлении вниз (см. рис. 31). Удалить иглу со шприцем с места инъекции под тем же углом, под которым вводили.

Рис. 31

Шаг 16. Накрыть иглу защитной мембраной
Рис. 32	Переместить защитную мембрану вперед на 90º по направлению от цилиндра шприца. Держа шприц одной рукой, прижать защитную мембрану вниз к широкой поверхности быстрым уверенным движением до появления щелчка (см. рис. 32).
Рис. 33	Если Вы не услышали щелчок, посмотрите, полностью ли игла закрыта защитной мембраной (см. рис. 33). Все время держать свои пальцы позади защитной мембраны и подальше от иглы. Не отсоединяйте иглу для инъекций от шприца.

Шаг 17. Утилизировать (выбросить) использованный шприц и иглу (см. рис. 34)

Рис. 34

Положить иглы и шприцы в соответствующий контейнер для утилизации острых предметов сразу после использования. За дополнительной информацией обратиться в подраздел «Утилизация использованных флакона препарата Гемлибра , игл и шприцев». Не пытайтесь отсоединить иглу для инъекций от шприца. Не закрывайте иглу для инъекций колпачком второй раз. Важно: хранить контейнер для утилизации острых предметов в недоступном для детей месте. Выбросите любые использованные колпачки, флакон(ы), иглы и шприцы в контейнер для острых предметов или контейнер, защищенный от проколов.

Комбинирование флаконов

Если для получения назначенной дозы нужно использовать более одного флакона, после забора препарата Гемлибра ^Ò с первого флакона следует выполнить следующие шаги:

Шаг А. Закрыть колпачком иглу для переноски
Рис. 35	Удалить шприц и иглу для переноски с первого флакона. Одной рукой ввести иглу для переноски внутрь колпачка и направить вверх, чтобы колпачок накрыл иглу (см. рис. 35). Как только колпачок накроет иглу для переноски, одной рукой направить его к шприцу, чтобы плотно закрыть и предотвратить случайное травмирование себя иглой.
Шаг В. Снять иглу для переноски
Открутить и потянуть Рис. 36		Снять иглу для переноски со шприца, вращая ее против часовой стрелки и слегка выкручивая (см. рис. 36). Утилизировать (выбросить) иглу для переноски в контейнер для утилизации острых предметов.

Шаг С. Присоединить новую иглу для переноски в шприц
Нажать и прокрутить Рис. 37			Примечание: следует использовать новую иглу для переноса с фильтром каждый раз, когда препарат Гемлибра набирается из нового флакона. Нажать и прокрутить новую иглу для переноски по часовой стрелке, пока она плотно не присоединится к шприцу (см. рис. 37). Медленно потянуть поршень шприца назад, чтобы набрать немного воздуха в шприц.
Шаг D. Снять колпачок с иглы для переноски
Рис. 38			Удерживайте шприц за цилиндр так, чтобы колпачок иглы для переноски был направлен вверх. Осторожно потянуть за колпачок иглы для переноски от себя. Не выбрасывайте колпачок. После забора раствора препарата следует снова закрыть иглу (см. рис. 38). Не прикасайтесь к кончику иглы.
Шаг Э. Ввести воздух во флакон
Рис. 39			Удерживайте новый флакон на плоской рабочей поверхности и вставьте новую иглу для переноски со шприцем по центру пробки флакона в направлении вниз (см. рис. 39).
Рис. 40			Удерживать иглу для переноски во флаконе и повернуть его вверх дном (см. рис. 40).
Рис. 41			Направив иглу вверх, ввести воздух из шприца во флакон над раствором препарата. Продолжайте нажимать пальцем на поршень шприца (см. рис. 41). Не вводить воздух в раствор препарата, поскольку это может привести к образованию пузырьков воздуха или пены в препарате.
Шаг F. Набрать препарат Гемлибра в шприц
Рис. 42		Переместите кончик иглы вниз таким образом, чтобы он оказался внутри раствора. Медленно потянуть за поршень назад, избегая образования пузырьков воздуха или пены. Заполнить шприц препаратом в количестве больше необходимого для назначенной дозы (см. рис. 42). Будьте осторожны: не извлекайте поршень из шприца. Примечание: перед выполнением следующих шагов убедитесь, что в шприце находится достаточное для полной дозы количество препарата Гемлибра . Если не удается набрать весь препарат Гемлибра , следует повернуть флакон в вертикальное положение, чтобы получить остаток.
Не использовать иглу для переноса для выполнения инъекции препарата Гемлибра , потому что это может вызвать повреждения, такие как боль и кровотечение.
Повторите шаги A–F для каждого дополнительного флакона, пока не получите большее, чем нужное для назначенной дозы, количество препарата Гемлибра Ò . После их завершения оставить иглу для переноски во флаконе и вернуться к шагу 6. Продолжить выполнение оставшихся шагов (шаги 7–17).

Дети.

Препарат применяют детям согласно инструкциям, приведенным в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка

Существует ограниченный опыт передозировки препарата ^{Гемлибра} . Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции.

В случае случайной передозировки следует немедленно обратиться к врачу и находиться под контролем.

Побочные реакции

Нижеследующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах инструкции:

· Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с применением препарата Гемлибра ^Ò и КАПК (см. раздел «Особенности применения»).

· Тромбоэмболия, ассоциированная с применением препарата Гемлибра ^Ò и КАПК (см. раздел «Особенности применения»).

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту побочных реакций при применении препарата, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, нельзя непосредственно сравнить с частотой побочных реакций при применении другого препарата, определенной в ходе клинических исследований, и она может не отражать их частоту на практике. .

В целом, побочные реакции у детей, получавших лечение препаратом ^{Гемлибра} , были сходными по типу, наблюдавшимся у взрослых пациентов с гемофилией А.

Нижеследующие побочные реакции определены на основе объединенных данных двух рандомизированных исследований с участием взрослых и подростков (HAVEN 1 и HAVEN 3), одного несравнимого исследования с участием взрослых и подростков (HAVEN 4), одного несравнимого исследования с участием детей (HAVEN 2) и исследования с целью подбора дозы, в которых в общей сложности 391 человек мужского пола с гемофилией А получили по меньшей мере одну дозу препарата ^{Гемлибра} с целью рутинной профилактики. Двести восемьдесят один пациент (72%) были взрослыми от 18 лет, 50 (13%) – подростками от 12 до 18 лет, 55 (14%) были детьми от 2 до 12 лет и 5 пациентов (1%) были детьми от 1 месяца до 2 лет. Медиана продолжительности лечения во всех исследованиях составила 34,1 недели (0,1-224,4 недели).

Наиболее часто побочными реакциями, которые наблюдались у ≥10% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Гемлибра} , были реакции в месте инъекции, головная боль и артралгия.

Четверо пациентов (1%) из клинических исследований, получавших профилактику препаратом ^{Гемлибра} , прекратили лечение из-за побочных реакций, включавших тромботическую микроангиопатию, некроз кожи, тромбофлебит поверхностных вен, головную боль и реакции в месте инъекции.

Один пациент прекратил лечение после развития нейтрализующих антител к эмицизумабу с потерей эффективности препарата (см. «Побочные реакции»).

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщалось у ≥ 5% пациентов, согласно объединенным данным клинических исследований препарата Гемлибра ^Ò

Система организма	Побочная реакция	Количество пациентов n(%) (N=391)
Общие нарушения и нарушения в месте инъекции	Реакции в месте инъекции*	85 (22%)
	Пирексия	23 (6%)
Со стороны нервной системы	Головная боль	57 (15%)
Со стороны пищеварительной системы	Диарея	22 (6%)
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия	59 (15%)

*Включают кровоподтеки в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции, эритему в месте инъекции, гематому в месте инъекции, отверждение (индурацию) в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, реакции в месте инъекции, отек в месте инъекции, крапивницу в месте инъекции и ощущение тепла в месте инъекции.

Характеристика лечения КАПК во всех клинических исследованиях

За лечением КАПК наблюдали на 130 случаях у 36 пациентов, из которых в 37 случаях (10%) КАПК применяли в средней кумулятивной дозе > 100 Ед/кг/24 ч в течение 24 часов и более; два из 13 случаев ассоциировались с возникновением тромботических событий и три из 13 случаев ассоциировались с возникновением ТМА (таблица 5). В других случаях лечения КАПК тромботических и ТМА не наблюдалось.

Таблица 4

Характеристика лечения* КАПК во всех клинических исследованиях

Продолжительность лечения АКПК	Средняя кумулятивная доза КАПК через 24 часа (Ед/кг/24 ч)
	50 – 100	>100
11	76	18
24–48 часов	6	3 а
> 48 часов	1	5	10 a,b,b,b

*Случай лечения КАПК определяется как все дозы КАПК, полученные пациентом по какой-либо причине и до 36-часового перерыва в лечении

^a Тромботическое событие.

^b Тромботическая микроангиопатия.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции в месте инъекции

В общей сложности у 85 пациентов (22%) сообщалось о развитии реакций в месте инъекции (РМИ). Все РМИ, которые наблюдались во время клинических исследований препарата ^{Гемлибра} , были от легких до умеренных по интенсивности и 93% прошли без лечения. Чаще сообщалось о таких РМИ, как эритема в месте инъекции (11%), зуд в месте инъекции (4%) и боль в месте инъекции (4%).

Другие менее частые (

Рабдомиолиз

О рабдомиолизе сообщалось у двух взрослых пациентов с бессимптомным повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови без ассоциированных с этим симптомов со стороны почек и скелетно-мышечной системы. В обоих случаях рабдомиолиз возник после увеличения физической активности.

Иммуногенность

Как и в случае со всеми терапевтическими белками, существует возможность проявлений иммуногенности. Выявление образования антител во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на полученные положительные результаты анализа на наличие антител могут влиять отдельные факторы, включая методологию анализа, обращение с образцами, время отбора образцов, сопутствующую медикаментозную терапию и основное заболевание. По этим причинам сравнение показателей частоты обнаружения антител к эмицизумабу в описанных ниже исследованиях с показателями частоты обнаружения антител в других исследованиях или других препаратов может быть ложным.

Иммуногенность препарата ^{Гемлибра} оценивали с использованием иммуноферментного анализа (ELISA) или электрохемилюминесцентного анализа (ECL). В исследовании с целью подбора дозы (n=18) у четырех пациентов в ходе анализа были обнаружены антитела к эмицизумабам. На основе объединенных данных исследований HAVEN у 3,5% пациентов (14/398) в ходе анализа были обнаружены антитела к эмицизумабу и у

Не наблюдалось клинически очевидного влияния наличия антител к эмицизумабу на безопасность препарата.

Срок годности

24 месяца.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не наблюдалась несовместимость препарата ^{Гемлибра} с рекомендованными шприцами и иглами.

Упаковка

По 30 мг/1 мл или 60 мг/0,4 мл, или 105 мг/0,7 мл, или 150 мг/1 мл во флаконе.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины