СИМПОНИ®

Состав

Действующее вещество: golimumab;

1 мл раствора содержит голимумаба 100 мг;

Другие составляющие: сорбитол (E 420); L-гистидин; L-гистидина моногидрохлорида моногидрат; полисорбат 80; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α).

Код ATX L04A B06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Голимумаб является моноклональным антителом человека, которое формирует высокоаффинные стабильные комплексы с растворимыми и трансмембранными биоактивными формами фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α) человека, предупреждающего связывание ФНО-α с собственными рецепторами. Связывание человеческого ФНО с голимумабом приводит к нейтрализации индуцированной ФНО-α экспрессии на поверхности клеток молекул адгезии Е-селектина, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) эндотелиальными клетками человека. In vitro ФНС-индуцированная секреция интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8) и гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) эндотелиальными клетками человека также ингибировалась голимумабом.

На фоне терапии ^{СИМПОНИ} отмечалось уменьшение уровня С-реактивного белка (CRP) по сравнению с группами плацебо, что приводило к значительному уменьшению в сыворотке крови уровня IL-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (MMP-3) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) по сравнению с контрольной группой. Было продемонстрировано снижение уровней ФНО у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом и уровней IL-6 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались при первом обследовании после введения первой дозы ^{СИМПОНИ} (4-я неделя) и сохранялись до 24 недели.

Иммуногенность

Антитела к голимумабу были обнаружены у 5% пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, получавших препарат ^{СИМПОНИ} в течение 52 недель в исследованиях ІІІ фазы. Почти все антитела нейтрализовались in vitro . Частота образования антител сравнима у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, принимавших ^{СИМПОНИ} без метотрексата (3% и 8% соответственно).

В исследовании применения голимумаба пациентам с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения до 52 недели антитела выявлялись у 7% пациентов.

Антитела к голимумабу выявлялись у 3% пациентов с язвенным колитом, получавших голимумаб в течение 54 недель во время II и III фазы клинических исследований. У пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуномодуляторами (азатиоприном, 6-меркаптопурином и метотрексатом), частота образования антител к голимумабу была ниже, чем у пациентов, принимавших препарат ^{СИМПОНИ} без иммуномодуляторов (1% и 3% соответственно).

Для идентификации антител к голимумабу при исследованиях полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита использовали иммуноферментативный анализ, специфичный для голимумаба. Учитывая более высокую чувствительность и улучшенную специфичность к голимумабу, ожидалось, что антитела к голимумабу будут проявляться чаще при использовании специфического к голимумабу иммуноферментативного анализа, чем при использовании обычного иммуноферментативного анализа. Во время фазы III исследования полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) в течение 48 недель антитела к голимумабу были обнаружены с помощью иммуноферментативного анализа, специфического к голимумабу, у 40% пациентов, получавших голимумаб, у большинства из которых 00 ниже. Влияние на концентрацию голимумаба в сыворотке крови наблюдалось при титрах > 1:100, тогда как влияние на эффективность наблюдалось при титрах > 1:1000, хотя количество детей с титрами > 1:1000 было мало (n = 8). У 39% детей, у которых были обнаружены антитела к голимумабу, были также обнаружены нейтрализующие антитела. Высшая частота обнаружения антител к голимумабу с использованием иммуноферментативного анализа, специфического к голимумабу, не оказывала явного влияния на концентрацию действующего вещества, эффективность и безопасность лекарственного средства (преимущественно из-за того, что титры были низкими), поэтому не представляет нового сигнала по безопасности.

Присутствие антител к голимумабу может повышать риск развития реакций в месте инъекции. Небольшое количество пациентов с антителами к голимумабу не позволяет точно оценить связь между иммуногенностью и клинической эффективностью или безопасностью.

Поскольку анализ иммуногенности является продукт- и метод-специфичным, сравнение уровня антител при лечении другими препаратами не корректно.

Фармакокинетика

Всасывание. После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) в сыворотке крови составляло от 2 до 6 дней. После подкожного введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам Cmax составляла 3,1 ± 1,4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение).

Всасывание голимумаба было сходным после однократного подкожного введения в дозе 100 мг в область плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность равнялась 51%. Ввиду практически пропорциональной дозы фармакокинетики голимумаба после подкожного введения абсолютная биодоступность голимумаба в дозе 50 мг или 200 мг будет сходной.

Деление. После однократного введения препарата средний объем распределения составлял 115 ± 19 мл/кг.

Вывод. Системный клиренс голимумаба составлял 6,9±2,0 мл/день/кг. Конечный период полувыведения у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом или язвенным колитом был сходным и составлял 12 ± 3 дня.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели, сывороточные концентрации достигали равновесного состояния до 12 недели. При одновременном применении метотрексата с голимумабом подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели средняя минимальная остаточная концентрация в равновесном состоянии составляла 0,6 ± 0,4 мкг/мл (± стандартное отклонение) у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию. 0,5±0,4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и около 0,8±0,4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Равновесная сывороточная концентрация голимумаба у пациентов с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения была сравнима с таковой у пациентов с анкилозирующим спондилитом после применения 50 мг подкожно каждые 4 недели.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, которые не получали сопутствующую терапию метотрексатом, минимальная остаточная концентрация голимумаба в равновесном состоянии была примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с. У ограниченного количества пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение голимумабом подкожно в течение 6-месячного периода, одновременное применение метотрексата снижало воображаемый клиренс голимумаба на 36%. Однако популяционный фармакокинетический анализ показал, что сочетанное применение НПВП, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не влияет на мнимый клиренс голимумаба.

После введения индукционных доз 200 мг и 100 мг голимумаба на 0 и 2 недели соответственно и в дальнейшем поддерживающих доз 50 мг и 100 мг подкожно каждые 4 недели пациентам с язвенным колитом сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14 неделе после начала. При применении 50 мг или 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели равновесная остаточная концентрация в сыворотке крови составляла 0,9±0,5 мкг/мл и 1,8±1,1 мкг/мл соответственно.

У пациентов с язвенным колитом, применявшим дозы 50 мг и 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели, одновременное применение иммуномодуляторов не оказывало значительного влияния на равновесные концентрации голимумаба.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождалось снижением минимальной остаточной концентрации в равновесном состоянии.

Линейность. У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумаба была пропорциональной дозе в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг после однократного введения. После однократного подкожного введения здоровым добровольцам доз в диапазоне от 50 до 400 мг наблюдалась дозопропорциональная фармакокинетика.

Воздействие массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению воображаемого клиренса голимумаба при повышении массы тела.

Дети. Фармакокинетика голимумаба оценивалась с участием 173 детей, больных полиартикулярным ювенильным идиопатический артрит, в возрасте от 2 до 17 лет. В исследовании пЮИА у детей, получавших голимумаб в дозе 30 мг/м ² площади поверхности тела (максимум 50 мг) подкожно каждые 4 недели, равновесные концентрации голимумаба были сопоставимыми в разных возрастных группах, а также были сопоставимыми или несколько выше, чем концентрации, наблюдались у взрослых пациентов, больных ревматоидным артритом, получавших голимумаб в дозе 50 мг каждые 4 недели.

Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование и симулирование у детей с пЮИА подтвердили наличие связи между сывороточной концентрацией голимумаба и клинической эффективностью, а также то, что применение голимумаба в дозировке 50 мг каждые 4 недели детям с пЮИА с массой тела, которые сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов и продемонстрировали эффективность.

Показания

Ревматоидный артрит

СИМПОНИ^®В комбинации с метотрексатом показан для:

· лечение ревматоидного артрита в активной форме от средней до тяжелой степени у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию ХМПРП (болезненно-модифицирующие противоревматические препараты), в том числе метотрексатом;

· лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших терапию метотрексатом.

Было продемонстрировано, что ^{СИМПОНИ} в комбинации с метотрексатом уменьшает частоту прогрессирования повреждения суставов по данным рентгенографии, а также улучшает их функционирование.

Ювенильный идиопатический артрит

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

^{СИМПОНИ}В комбинации с метотрексатом показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей с массой тела не менее 40 кг, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на предварительную терапию метотрексатом.

Псориатический артрит

^{СИМПОНИ} , как монотерапия или в комбинации с метотрексатом, показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, у которых ранее отмечался неудовлетворительный ответ на терапию ХМПРП. ^{СИМПОНИ} снижает частоту прогрессирования патологии периферических суставов, что было продемонстрировано с помощью рентгенографии у пациентов, имеющих подтипы заболевания с симметричным поражением большинства суставов, а также улучшает физическое функционирование.

Анкилозирующий спондилит

Анкилозирующий спондилит

^{СИМПОНИ}Показан для лечения тяжелого активного анкилозивного спондилита у взрослых, у которых ранее отмечался неудовлетворительный ответ на традиционную терапию.

Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения

СИМПОНИ^®Показан для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения у взрослых с объективными признаками воспаления, на что указывает повышенный уровень С-реактивного белка и/или результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ), в случае неудовлетворительного ответа на терапию лекарственными средствами или непереносимостью указанной терапии у таких пациентов.

Язвенный колит

СИМПОНИ^®Показан для лечения активной формы язвенного колита средней или тяжелой степени у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на традиционную терапию, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн, или есть непереносимость или медицинские противопоказания. .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к голимумабу или другим компонентам лекарственного средства. Туберкулез в активной форме или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции (см. «Особенности применения»).

Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (класса III/IV по NYHA) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами для лечения тех же заболеваний, для лечения которых применяется ^{СИМПОНИ} , включая анакинру и абатацепт, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Живые вакцины/ терапевтические инфекционные вещества

Одновременное применение живых вакцин или терапии другими возбудителями инфекций с ^{СИМПОНИ} не рекомендовано (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метотрексат

Несмотря на то, что сопутствующее применение метотрексата приводит к более высоким равновесным минимальным концентрациям СИМПОНИ^® у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, эти данные не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы СИМПОНИ^® или.

Особенности применения

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических средств следует четко указать название и номер серии введенного препарата.

Инфекции

Пациентов следует тщательно обследовать по поводу возникновения инфекций, включая туберкулез, до, во время и после лечения СИМПОНИ^® . Поскольку выведение голимумаба может занять до 5 месяцев, мониторинг необходимо продолжать в течение этого периода. Дальнейшее лечение ^{СИМПОНИ} необходимо отменить в случае развития серьезной инфекции или сепсиса (см. раздел «Противопоказания»).

Не следует проводить терапию ^{СИМПОНИ} пациентам с клинически значимыми и активными формами инфекций. Необходимо проявлять осторожность при решении вопроса о применении ^{СИМПОНИ} пациентам с хроническими инфекциями или наличием рецидивных инфекций в анамнезе. Необходимо рекомендовать пациентам по возможности избежать влияния факторов риска развития инфекций.

Пациенты, принимающие блокаторы ФНО, в большей степени подвержены развитию серьезных инфекций. Сообщалось о случаях бактериальных (в т. ч. сепсис и пневмония), микобактериальных (в т. ч. туберкулез), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, включая летальные случаи, у пациентов, получавших лечение СИМПОНИ^® . Некоторые из этих серьезных инфекций отмечались у пациентов, получавших сопутствующую иммуносупрессивную терапию, что на фоне основного заболевания могло повысить склонность к развитию инфекций. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и проводить полную диагностическую оценку при появлении симптомов развития новой инфекции. Терапию ^{СИМПОНИ} необходимо прекратить при развитии у пациента новой серьезной инфекции или сепсиса, начать соответствующую противомикробную или противогрибковую терапию и проводить ее до достижения контроля заболевания.

У пациентов, проживающих в регионах, где инвазивные грибковые инфекции (например гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз) являются эндемичными или путешествовали в такие регионы, следует тщательно оценить соотношение риска и пользы перед началом терапии СИМПОНИ^® . У пациентов из группы риска при развитии серьезного системного заболевания следует подозревать инвазивную грибковую инфекцию. Таким пациентам следует проводить диагностику и применять эмпирическую противогрибковую терапию после консультации со специалистом, имеющим опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Туберкулез

Сообщалось о случаях туберкулеза у пациентов, получавших терапию СИМПОНИ^® . В большинстве случаев туберкулез был внелегочным, в локальной или диссеминированной форме.

Перед началом терапии ^{СИМПОНИ} следует провести обследование пациентов для исключения активных и неактивных (латентных) форм туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза, в том числе сведений о заболеваниях туберкулеза, возможные контакты с больными туберкулезом и предварительную и/или сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Обязательно проведение всем пациентам до начала терапии кожного туберкулинового теста и рентгенографии грудной клетки. Следует учитывать, что у тяжелых больных и иммуноскомпроментированных пациентов может быть получена псевдоотрицательная туберкулиновая проба.

В случае установления диагноза активной формы туберкулеза начинать терапию ^{СИМПОНИ} нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

При подозрении на наличие латентной формы туберкулеза нужно проконсультироваться с фтизиатром. Во всех описанных ниже ситуациях необходимо тщательно оценивать соотношение пользы и риска терапии препаратом СИМПОНИ^® .

Если установлен диагноз неактивной (латентной) формы туберкулеза, перед началом терапии ^{СИМПОНИ} необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение.

Если пациент имеет несколько значительных факторов риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста на латентную форму туберкулеза, необходимо рассмотреть вопрос о назначении противотуберкулезной терапии перед началом лечения препаратом ^{СИМПОНИ} . Проведение противотуберкулезной терапии также может быть необходимым перед началом применения ^{СИМПОНИ} пациентам, у которых ранее отмечалась латентная или активная форма туберкулеза и нет подтверждения о проведенном полном и адекватном курсе противотуберкулезного лечения.

Сообщалось о случаях развития активной формы туберкулеза у пациентов, получавших ^{СИМПОНИ} во время и после проведения лечения латентной формы туберкулеза. За пациентами, леченными СИМПОНИ^® , следует тщательно наблюдать выявление признаков и симптомов активной формы туберкулеза, включая пациентов, результаты обследования на латентную форму которых были отрицательными, а также пациентов, проходящих лечение латентной формы туберкулеза или ранее проходивших противотуберкулезное лечение.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости консультации врача при появлении симптомов, напоминающих туберкулез (например, постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрилитет) во время или после лечения СИМПОНИ^® .

Реактивация вируса гепатита B(HBV)

Есть сообщения о реактивации гепатита В у пациентов, получающих терапию антагонистами ФНО, включая СИМПОНИ^® , и являются хроническими носителями вируса (т. е. имеют положительную реакцию на поверхностный антиген вируса). Некоторые из случаев были летальными.

Перед началом лечения ^{СИМПОНИ} необходимо провести обследование на наличие вируса гепатита В. Пациентам с положительными результатами анализа на вирус гепатита В рекомендовано обратиться к врачу с опытом лечения гепатита В.

У носителей вируса гепатита В, нуждающихся в терапии с использованием СИМПОНИ^® , следует проводить тщательный мониторинг признаков и симптомов активного гепатита В в течение периода лечения и нескольких месяцев после его окончания. Данных по лечению пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, с применением антивирусной терапии в комбинации с ФНО-антагонистом для предотвращения реактивации вируса гепатита В нет. Пациентам, у которых наблюдается реактивация вируса гепатита В, следует прекратить применение ^{СИМПОНИ} и начать эффективную антивирусную и поддерживающую терапию.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

Потенциальная роль терапии блокаторами ФНО в развитии злокачественных опухолей неизвестна. Согласно имеющимся данным, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих терапию антагонистами ФНО. Необходимо с осторожностью принимать решение о применении ФНО-блокировочной терапии пациентам со злокачественным новообразованием в анамнезе или продолжении терапии пациентов, у которых развились злокачественные новообразования.

Злокачественные опухоли у детей

Во время постмаркетингового наблюдения по применению ФНО-блокаторов зафиксированы случаи злокачественных новообразований, некоторые из которых были летальными, у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), принимавших ФНО-блокаторы (терапия была начата у детей ≤ 18 лет) . Приблизительно половину случаев составляли лимфомы. Другие случаи были связаны с другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Роль ФНО-блокаторов в развитии злокачественных новообразований не может быть исключена.

Лимфома и лейкемия

В контролируемых фазах клинических исследований всех ФНО-блокаторов, включая ^{СИМПОНИ} , случаи лимфомы наблюдались чаще у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО, по сравнению с контрольной группой пациентов. В клинических исследованиях ^{СИМПОНИ} IIb и III фазы частота развития лимфом у пациентов, получавших терапию ^{СИМПОНИ} , была выше, чем ожидаемая частота в общей популяции. В постмаркетинговый период отмечались случаи лейкемии у пациентов, получавших терапию антагонистами ФНС. Существует повышенный риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, страдающих длительным, высокоактивным воспалительным заболеванием, что затрудняет оценку риска.

В постмаркетинговый период сообщалось об единичных случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших лечение ФНО-блокаторами (см. раздел «Побочные реакции»). Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы обычно имеет очень агрессивное течение с летальным исходом. Большинство таких случаев возникали у подростков и молодых мужчин, одновременно с ^{СИМПОНИ} применяли азатиоприн или 6-меркаптопурин (6-МП) для лечения воспалительного заболевания кишечника. Следует тщательно взвесить все риски одновременного применения азатиоприна и 6-МП СИМПОНИ^® . Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, лечащихся ФНО-блокаторами.

Другие злокачественные новообразования

В контролируемых фазах клинических исследований СИМПОНИ^® , в которых принимали участие пациенты с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и язвенным колитом, частота развития злокачественных опухолей (кроме лимфомы и немеланоматозных злокачественных опухолей кожи ⁾ .

Дисплазия/карцинома толстой кишки

Неизвестно, влияет ли лечение голимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Все пациенты с язвенным колитом, имеющие повышенный риск дисплазии/рака кишечника (например, пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или пациенты с дисплазией или раком толстой кишки в анамнезе должны регулярно проходить обследование по дисплазии перед началом и началом. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию. Следует тщательно взвесить все риски и преимущества лечения ^{СИМПОНИ} , а также необходимость продолжать лечение пациентов, у которых на фоне терапии диагноз дисплазии толстой кишки устанавливается впервые.

В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивали применение СИМПОНИ^® пациентам с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли чаще отмечались у пациентов, получавших терапию СИМПОНИ^® по сравнению с пациентами из контрольной группы (см. раздел «Побочные реакции»). Значимость этих данных неизвестна.

В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивали применение другого блокатора ФНО – инфликсимаба у пациентов с умеренными и тяжелыми хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ), злокачественные опухоли (особенно опухоли легких, головы и шеи) чаще отмечались у пациентов, которые получали с пациентами контрольной группы У всех пациентов в анамнезе отмечалось интенсивное курение. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при применении любого антагониста ФНО пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с повышенным риском злокачественных опухолей из-за интенсивного курения.

Рак кожи

Были получены сообщения о случаях меланомы и опухоли Меркеля у пациентов, получавших терапию ФНО-блокаторами, включая ^{СИМПОНИ} (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам рекомендовано периодически проводить обследование кожи, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.

Застойная сердечная недостаточность

На фоне терапии блокаторами ФНО (включая ^{СИМПОНИ} ) отмечались случаи декомпенсации застойной сердечной недостаточности, а также новые случаи застойной сердечной недостаточности. Некоторые случаи имели летальное последствие. В клиническом исследовании другого антагониста ФНО отмечались случаи декомпенсации застойной сердечной недостаточности и повышения смертности из-за застойной сердечной недостаточности. Применение ^{СИМПОНИ} пациентам с застойной сердечной недостаточностью не изучалось. ^{СИМПОНИ} необходимо применять с осторожностью пациентам с легкой сердечной недостаточностью (класса I/II NYHA). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и прекратить терапию ^{СИМПОНИ} при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности или их первичном развитии (см. раздел «Противопоказания»).

Неврологические эффекты

Применение блокаторов ФНО, включая ^{СИМПОНИ} , было ассоциировано с появлением или обострением клинических симптомов и/или с радиографическими признаками демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз и периферические демиелинизирующие нарушения. У пациентов с демиелинизующими расстройствами, в том числе в анамнезе, необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска терапии блокаторами ФНО. При появлении симптомов таких нарушений необходимо решить вопрос о прекращении терапии ^{СИМПОНИ} (см. раздел «Побочные реакции»).

Хирургические вмешательства

Есть некоторый опыт применения препарата пациентам, которым проводились хирургические процедуры, включая артропластику. Необходимо учитывать длительный период полувыведения голимумаба при планировании любых хирургических процедур. За состоянием пациентов, нуждающихся в проведении хирургической операции во время лечения препаратом, следует наблюдать из-за возможного возникновения инфекций.

Иммуносупрессия Не исключена роль блокаторов ФНО, включая СИМПОНИ^® , во влиянии на иммунологические механизмы, защищающие от инфекций и злокачественных опухолей, поскольку ФНО является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунного ответа.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНО-α, вызванный анти-ФНО-терапией, может вызвать развитие аутоиммунного процесса. Если у больного возникают симптомы, напоминающие волчаночный синдром, а также обнаруживаются антитела к двуспиральной ДНК, лечение следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Гематологические реакции

Сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза, апластической анемии и тромбоцитопении у пациентов, получавших блокаторы ФНО, включая СИМПОНИ^® . Все пациенты должны сразу обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов, свидетельствующих о дискразии крови (таких как длительная лихорадка, образование кровоподтеков, кровотечение, бледность). Необходимо прекратить применение ^{СИМПОНИ} пациентам с подтвержденными существенными гематологическими расстройствами.

Одновременное применение ингибитора ФНО и анакинры

Наблюдались серьезные инфекции и нейтропения в ходе клинических испытаний при сопутствующем применении анакинры и этанерсепта (ингибитора ФНО), что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерсептом. Ввиду характера нежелательных реакций, которые наблюдались на фоне такой комбинированной терапии, подобные токсические эффекты возможны при применении анакинры в комбинации с другими блокаторами ФНО. Поэтому не рекомендуется применять ^{СИМПОНИ} в комбинации с анакинрой.

Одновременное применение ингибитора ФНО и абатацепта

В ходе клинических испытаний сопутствующее применение ФНО-блокировочных агентов и абатацепта ассоциировалось с повышением риска возникновения инфекций, включая тяжелые инфекции по сравнению с монотерапией ФНО-блокировочными агентами без повышения клинической пользы. Не рекомендуется применять ^{СИМПОНИ} в комбинации с абатацептом.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами

Информации по одновременному применению голимумаба с другими биологическими лекарственными средствами, которые используют для лечения тех же состояний, что и голимумаб, недостаточно. Не рекомендуется применять ^{СИМПОНИ} одновременно с биологическими терапевтическими лекарственными средствами из-за возможности повышения риска возникновения инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Переход с одного биологического базисного модифицирующего противоревматического препарата на другой

При переходе с одного биологического препарата на другой следует тщательно наблюдать клиническое состояние пациента, поскольку перекрестная биологическая активность повышает риск побочных реакций, включая инфекции.

Вакцинации/терапия возбудителями инфекций

Пациенты, получающие терапию ^{СИМПОНИ} , могут проводить вакцинацию, за исключением вакцинации живыми вакцинами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Доступны только ограниченные данные результатов вакцинации или вторичного инфицирования живыми вакцинами пациентов, получающих анти-ФНО-терапию. Использование живых вакцин может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные.

Применение терапии другими возбудителями инфекций, такими как ослабленные живые бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные. Не рекомендуется назначать терапию возбудителями инфекции одновременно с СИМПОНИ^® .

Аллергические реакции

Из опыта послерегистрационного применения после введения ^{СИМПОНИ} отмечались случаи серьезных системных реакций гиперчувствительности (включая анафилактические реакции). Некоторые из этих реакций отмечались после первого введения ^{СИМПОНИ} . При развитии анафилактической реакции или других серьезных аллергических реакций необходимо немедленно прекратить терапию ^{СИМПОНИ} и начать соответствующее лечение.

Чувствительность к латексу

Колпачок иглы ручки для инъекций изготовлен из сухого натурального каучука, содержащего латекс, который может вызвать аллергические реакции у чувствительных к латексу лиц.

Особенности применения некоторым категориям пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В исследованиях ІІІ фазы при участии пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозивным ^{спондилитом} и язвенным колитом не было различий в нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях и серьезных инфекциях между пациентами в возрасте 65 лет, которые получали с пациентами в возрасте 65 лет. Однако следует осторожничать при лечении пациентов пожилого возраста, особенно из-за возможного развития инфекции. В исследованиях применения голимумаба больным аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения не было пациентов в возрасте от 45 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

При участии пациентов с нарушениями функции почек или печени специфических исследований ^{СИМПОНИ} не проводилось. Пациентам с нарушением функции печени ^{СИМПОНИ} необходимо применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Вакцинация

Перед началом применения СИМПОНИ^® пациентам детского возраста рекомендуется выполнить по возможности все прививки согласно местному календарю профилактических прививок.

Вспомогательные вещества

^{СИМПОНИ}Содержит сорбитол (E 420). Пациентам с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью фруктозы, не следует принимать ^{Симпони} .

Выбор препарата

Зарегистрировано две дозировки ^{СИМПОНИ} для подкожного введения – 50 мг и 100 мг. Перед введением лекарственного средства важно убедиться, что выбрана правильная доза, как указано в разделе «Способ применения и дозы». Следует быть осторожными, чтобы избежать передозировки или введения недостаточной дозы.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции до, во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения голимумабом.

Беременность.

Данных по применению голимумаба во время беременности недостаточно. В результате угнетения ФНО введение голимумаба во время беременности может влиять на иммунный ответ у новорожденного. В исследованиях на животных не отмечалось прямых или опосредованных признаков влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Применение голимумаба во время беременности не рекомендуется. Применение голимумаба возможно только при тщательной оценке соотношения польза/риск.

Голимумаб проникает через плаценту. После лечения женщины ФНО-блокаторы в период беременности антитела обнаруживались в сыворотке крови младенцев до 6-месячного возраста. Таким образом, эти младенцы имеют повышенный риск развития инфекций. Введение живых вакцин грудным детям, подвергающимся воздействию голимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 6 месяцев после последней инфузии голимумаба, проведенной матери во время беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли голимумаб в грудное молоко или абсорбируется после приема внутрь. Женщины должны воздерживаться от кормления грудью во время 6 месяцев после прекращения лечения голимумабом.

Фертильность.

Исследование фертильности у животных на фоне введения голимумаба не проводилось. Исследования с использованием аналогичных антител, избирательно ингибирующих функциональную активность ФНО мышей, не оказали влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

СИМПОНИ^®Может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. После применения ^{СИМПОНИ} может возникать головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Терапию ^{СИМПОНИ} необходимо начинать и проводить под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозивного спондилита, аксиального спондилоразритного корента без рент.

Пациенты, которые лечатся лекарственным средством ^{СИМПОНИ} , должны получить карточку напоминания для пациента.

Дозировка

Ревматоидный артрит. Назначают по 50 мг раз в месяц путем подкожной инъекции в один и тот же день месяца. ^{СИМПОНИ} необходимо применять в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит или аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения. Применяют по 50 мг раз в месяц путем подкожной инъекции в один и тот же день месяца.

Для всех показаний выше, клинический ответ обычно достигается в течение 12–14 недель после начала лечения (после введения 3–4 доз препарата). Необходимо повторно рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии для пациентов, у которых отсутствует терапевтический эффект в течение указанного периода лечения.

Пациенты с массой тела более 100 кг.

По всем показаниям, указанным выше, для пациентов с массой тела более 100 кг, у которых не было достигнуто положительного клинического ответа после введения 3–4 доз препарата, возможно повышение дозы голимумаба до 100 мг 1 раз в месяц. Однако необходимо учесть повышение риска нежелательных реакций на препарат при применении в дозе 100 мг по сравнению с дозой 50 мг. Если после введения 3–4 дополнительных доз препарата (по 100 мг) не отмечается положительный терапевтический эффект, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии для таких пациентов.

Язвенный колит.

Пациенты с массой тела менее 80 кг

Назначают начальную дозу ^{СИМПОНИ} 200 мг, следующую – 100 мг в неделю 2. Пациентам, у которых наблюдается адекватный ответ, назначают 50 мг в неделю 6 и в дальнейшем каждые 4 недели. Для пациентов, имеющих неадекватный ответ, возможно повышение дозы до 100 мг в течение недели 6 и в дальнейшем каждые 4 недели.

Пациенты с массой тела 80 кг или больше

Назначают начальную дозу 200 мг, следующую – 100 мг в неделю 2, затем по 100 мг каждые 4 недели.

В течение поддерживающего лечения можно постепенно снижать дозу кортикостероидов согласно клиническим рекомендациям.

Доступные данные показывают, что клинический ответ обычно достигается на 12–14 неделях лечения (после введения 4 доз). При отсутствии терапевтического эффекта следует рассмотреть вопрос о продолжении терапии ^{СИМПОНИ} до сих пор.

Пропуск введения препарата.

Если пациент пропустил очередное введение ^{СИМПОНИ} в запланированный день, то пропущенную дозу следует ввести сразу после того, как пациент упомянул об этом. Не следует вводить двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропуск дозы. Введение следующей дозы должно быть проведено в соответствии с указаниями ниже:

Если после пропуска введения препарата прошло менее 2 недель, то пациент должен ввести пропущенную дозу препарата и в дальнейшем соблюдать предварительный график введения препарата;

Если после пропуска введения препарата прошло более 2 недель, то пациент должен ввести пропущенную дозу препарата и в дальнейшем соблюдать новый ежемесячный график, начиная с даты этой инъекции.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет).

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Исследование применения препарата у пациентов этой группы не проводилось. Рекомендации по дозировке препарата отсутствуют.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит. Детям с массой тела не менее 40 кг назначают по 50 мг раз в месяц путем подкожной инъекции в один и тот же день месяца.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 12–14 недель после начала лечения (после введения 3–4 доз препарата). Необходимо повторно рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии для пациентов, у которых отсутствует терапевтический эффект в течение указанного периода лечения.

Способ применения и дозы

Для подкожного введения. По решению врача и после проведения обучения методики подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить ^{СИМПОНИ} с последующим контролем врача в случае необходимости. Пациентов следует проинструктировать о необходимости введения препарата в полном объеме и в соответствии с подробной инструкцией по технике введения.

Инструкция по самостоятельному вводу СИМПОНИ^® .

Если пациент хочет проводить инъекции самостоятельно, с ним должен провести тренировку медицинский персонал по подготовке инъекции и ее проведению. Если тренировка не проведена, следует обратиться к врачу.

Предварительно наполнена ручка с автоинъектором.

1. Подготовка ручки к использованию.

Не встряхивайте ручку для инъекций. Не снимайте защитную крышку ручки, пока это не потребуется по инструкции.

Проверьте срок годности , указанный на ручке (или коробке). Указанный срок трактуется как последний день указанного месяца и года. Если срок годности истек, нельзя использовать ручку для инъекций.

Проверьте защитную крышку ручки . Не используйте лекарство в случае повреждения наклейки контроля первого открытия.

Подождите 30 минут для нагрева ручки до комнатной температуры.

Перед применением препарата следует извлечь его из холодильника и коробки и оставить ручку для инъекций на 30 минут при комнатной температуре в недоступном для детей месте. Не следует нагревать ручку никоим образом (в микроволновке, в горячей воде). Крышку не снимать.

Подготовка оборудования.

При ожидании нагрева ручки подготовьте все другие средства, которые могут потребоваться для проведения инъекции (ватный диск, дезинфицирующий раствор).

Проверка раствора для инъекций.

Рассмотрите раствор через окошко наблюдения. Убедитесь, что раствор прозрачный или слегка опалесцирующий (имеет перламутровый блеск), бесцветный или светло-желтого цвета. Жидкость может содержать небольшое количество белковых или прозрачных частиц, что допустимо для растворов, содержащих белок. Вы также можете заметить пузырек воздуха внутри контейнера. Не используйте лекарство, если жидкость содержит осадок или другие твердые включения. В таком случае обратитесь к врачу.

2. Выбор места инъекции.

Рекомендуемым местом для инъекции при самостоятельном введении является средняя передняя часть бедра. Альтернативным местом введения препарата является нижняя часть живота ниже пупка, но не ближе 5 см к пупку. Не вводите лекарственный препарат в участки, где кожа нежная, имеет синяки, покраснение, шелушение, отверждение, шрамы или растяжки.

Выбор места инъекции с участием ассистента.

Если инъекцию проводит ваш помощник, можно использовать внешнюю поверхность верхней части плеча.

Все указанные участки могут использоваться для инъекции независимо от типа и размера тела.

Подготовка места ввода.

Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом. Перед проведением инъекции продезинфицируйте руки и протрите место инъекции ватным диском, смоченным дезинфицирующим раствором (например, спиртом). Оставьте место инъекции до высыхания перед вводом. Не дуйте и не прикасайтесь к продезинфицированному участку кожи.

3. Введение лекарственного средства.

Не следует снимать защитную крышку до тех пор, пока вы не будете готовы проводить инъекцию препарата. Инъекцию необходимо провести не позднее чем через 5 минут после снятия крышки.

Снятие защитной крышки.

В случае готовности к проведению инъекции легко поверните крышку для удаления наклейки для контроля первого открытия. Снимите колпачок и выбросьте его.

Не следует поворачивать крышку на место снова, так как это может повредить иглу внутри ручки. Не используйте ручку, если она упала после снятия крышки.

Прижмите ручку на выбранное место ввода.

Удобно возьмите ручку в руку. Не нажимайте кнопку в этот момент. Выберите один из двух способов введения: рекомендуемый способ без защипывания участка кожи (рис. 1) или, по желанию, с защипыванием кожи с целью создания более жесткой поверхности для инъекции (рис. 2). Не нажимая кнопку, легко прижмите открытый конец ручки к коже под прямым углом (рис. 3).

Рисунок 1 Рисунок 2

Рисунок 3

Нажмите кнопку для введения лекарственного средства (рис. 4).

Продолжая держать ручку соответствующим образом, нажмите часть выступающей кнопки. Вы не сможете нажать кнопку, если ручка расположена неверно относительно поверхности кожи и пока муфта безопасности не сдвинется.

После нажатия кнопка остается в таком положении, дальнейшее давление на кнопку можно прекратить. Первый громкий "щелчок" ("клик") указывает на то, что игла введена и инъекция начата. Укол иглы вы можете не ощутить.

Не следует поднимать ручку над кожей. Если вы поднимете ручку, вы не можете получить полную дозу препарата.

Рисунок 4

Продолжайте держать ручку на коже, пока не услышите второй «щелчок» («клик»).

Продолжайте держать ручку соответствующим образом, пока не услышите второй «щелчок». Обычно введение дозы лекарственного средства длится 3–6 секунд, но может занять до 15 секунд. Второй щелчок (клик) означает, что инъекция закончилась и игла повернулась к ручке. Удалите ручку с места инъекции.

Примечание: Если у вас есть недостатки слуха, отсчитайте 15 секунд с момента нажатия на кнопку, а затем уберите ручку с места инъекции.

4. После инъекции.

Используйте ватный диск или тампон. Просушите место инъекции с помощью ватного диска или тампона при появлении небольшого количества крови или жидкости и заклейте пластырем. Не трите кожу в месте инъекции.

Проверьте окошко наблюдения. После инъекции проверьте окошко наблюдения и убедитесь, что появился желтый индикатор. Если желтый индикатор не появился или вы считаете, что не получили инъекцию лекарственного средства, обратитесь за помощью к врачу. Не вводите вторую дозу без консультации с лечащим врачом.

Сразу после использования необходимо выбросить ручку в мусорный контейнер.

Выбросите ручку в контейнер сразу после инъекции.

Если вы чувствуете, что что-то пошло не так с системой введения, или если вы не уверены, что правильно провели инъекцию, обратитесь к врачу.

Предварительно наполненный шприц с устройством UltraSafe.

1. Подготовка шприца к использованию.

Держите предварительно наполненный шприц ВЫКЛЮЧИТЕЛЬНО за корпус.

Не следует:

Держать шприц за любые другие части, кроме корпуса; оттягивать поршень назад; стряхивать предварительно наполненный шприц; заранее снимать защитный колпачок с иглы; касаться зажима активации предохранителя иглы (обозначенные * на схематическом изображении шприца) для предупреждения преждевременного закрытия иглы предохранителем.

Проверьте срок годности , указанный на шприце, глядя через окошко наблюдения. Если вы не видите срок годности, возьмите шприц за корпус и поверните иголочный колпачок до появления срока годности в окне наблюдения. Срок годности также указан на внешней картонной коробке. Указанный срок трактуется как последний день указанного месяца и года. Если срок годности истек, нельзя использовать шприц для инъекций.

Подождите 30 минут для нагрева шприца до комнатной температуры.

Перед применением препарата следует извлечь его из холодильника и коробки и оставить шприц для инъекций на 30 минут при комнатной температуре в недоступном для детей месте. Не следует нагревать шприц никоим образом (в микроволновке, в горячей воде). Защитный колпачок не снимать.

Подготовка оборудования.

При ожидании нагрева шприца подготовьте все другие средства, которые могут потребоваться для проведения инъекции (ватный диск, дезинфекционный раствор).

Проверка раствора для инъекций.

Рассмотрите раствор через окошко наблюдения. Убедитесь, что раствор прозрачный или слегка опалесцирующий (имеет перламутровый блеск), бесцветный или светло-желтого цвета. Жидкость может содержать небольшое количество белковых или прозрачных частиц, что допустимо для растворов, содержащих белок. Не используйте лекарство, если жидкость содержит осадок или другие твердые включения. В таком случае обратитесь к врачу.

2. Выбор места инъекции.

Рекомендуемым местом для инъекции при самостоятельном введении является средняя передняя часть бедра. Альтернативным местом введения препарата является нижняя часть живота ниже пупка, но не ближе 5 см к пупку. Не вводите лекарственный препарат в участки, где кожа нежная, имеет синяки, покраснение, шелушение, отверждение, шрамы или растяжки.

Выбор места инъекции с участием ассистента.

Если инъекцию проводит ваш помощник, можно использовать внешнюю поверхность верхней части плеча.

Все указанные участки могут использоваться для инъекции независимо от типа и размера тела.

Подготовка места ввода.

Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом. Перед проведением инъекции продезинфицируйте руки и протрите место инъекции ватным диском, смоченным дезинфицирующим раствором (например, спиртом). Оставьте место инъекции до высыхания перед вводом. Не дуйте и не прикасайтесь к продезинфицированному участку кожи.

3. Введение лекарственного средства.

Не следует снимать защитный колпачок, пока вы не будете готовы проводить инъекцию препарата. Инъекцию необходимо провести не позднее чем через 5 минут после снятия колпачка.

Снятие защитного колпачка.

Если вы готовы к проведению инъекции, возьмите шприц за корпус одной рукой. Потяните другой рукой за колпачок и снимите его. Не прикасайтесь к поршню иглы во время снятия крышки.

Вы можете заметить пузырек воздуха внутри контейнера и каплю жидкости на конце иглы, которые не следует удалять.

Введите лекарство сразу после снятия защитного колпачка.

Не прикасайтесь к игле и не допускайте ее контакта с какой-либо другой поверхностью.

Не используйте предварительно наполненный шприц, если он упал после снятия колпачка.

Размещение шприца для проведения инъекции. Возьмите предварительно наполненный шприц за корпус одной рукой между средним и указательным пальцами и расположите палец на верхушке головки поршня. Второй рукой осторожно зажмите предварительно продезинфицированную поверхность кожи в выбранном для введения месте. Держите шприц осторожно и не оттягивайте поршень к себе.

Введение лекарственного средства. Разместите иглу под углом примерно 45 градусов к коже. Одним быстрым движением введите иглу в кожу во всю ее длину.

Нажимая на поршень, вводите раствор лекарственного средства, пока головка поршня полностью не разместится между крыльями предохранителя иглы. Продолжая давить на головку поршня, извлеките иглу и отпустите кожу.

Медленно снимите палец с головки поршня; пустой шприц начнет двигаться, пока вся игла не будет закрыта предохранителем.

4. После инъекции.

Используйте ватный диск или тампон.

Просушите место инъекции с помощью ватного диска или тампона при появлении небольшого количества крови или жидкости и заклейте пластырем. Не трите кожу в месте инъекции.

Сразу после использования необходимо выбросить шприц в мусорный контейнер. Выбросьте шприц в контейнер сразу после инъекции. Не пытайтесь снова надеть на него крышку.

Не используйте шприц повторно. Если вы чувствуете, что что-то пошло не так во время введения или если вы не уверены, что правильно провели инъекцию, обратитесь к врачу.

Дети.

^{СИМПОНИ}Применяют детям с массой тела не менее 40 кг для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита. Для всех других показаний безопасность и эффективность применения ^{СИМПОНИ} детям не установлены.

Передозировка

В одном из клинических исследований вводились однократные дозы до 10 мг/кг внутривенно, при этом дозоограничительной токсичности не наблюдалось. При передозировке рекомендуется контроль состояния пациента с целью выявления возможных побочных реакций и проведения немедленной соответствующей симптоматической терапии.

Побочные реакции

Во время клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось. Наиболее серьезные нежелательные реакции, о которых сообщалось, включали серьезные инфекции (в том числе сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие нарушения, реактивацию вируса гепатита В (HBV), застойную сердечную недостаточность, аутоиммунный процесс. , гематологические реакции, серьезные системные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции), васкулит, лимфому и лейкемию (см. «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщалось во время послерегистрационного применения голимумаба, приведены ниже. В рамках указанных классов систем и органов нежелательные реакции на лекарственный препарат разделены по частоте следующим образом: очень частые (более 10%), частые (1–10%), редкие (0,1–1%), единичные (0,01– 0,1%), редкие (менее 0,01%) и неизвестно (частота не может быть определена из доступных данных). Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Системы	Частота реакции	Характер реакции
Инфекции и инвазии	очень частые	инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, фарингит, ларингит и ринит)
	частые	бактериальные инфекции (воспаление подкожной клетчатки), инфекция нижних дыхательных путей (пневмония), вирусные инфекции (грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции, абсцесс
	нечастые	сепсис, в т. ч. с септическим шоком, пиелонефрит
	одиночные	туберкулез, оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции [гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз], бактериальная, атипичная микобактериальная инфекция и протозойная инфекция), реактивация вируса гепатита В, бактериальный буртит, инфекций
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные	нечастые	новообразование (злокачественные опухоли кожи, плоскоклеточная карцинома и меланоцитарный невус)
	одиночные	лимфома, лейкемия, меланома, меркелиома
	неизвестно	гепатолиенальная Т-клеточная лимфома*, саркома Капоши
3 стороны крови и Лимфатической системы	частые	лейкопения (включая нейтропению), анемия
	нечастые	тромбоцитопения, панцитопения
	одиночные	апластическая анемия, агранулоцитоз
3 стороны иммунной Системы	частые	аллергические реакции (бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница), положительная реакция на аутоантитела
	одиночные	серьезные системные реакции гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию), васкулит (системный), саркоидоз
Со стороны эндокринной системы	нечастые	нарушения со стороны щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб)
Нарушение питания и обмена веществ	нечастые	повышение уровня глюкозы крови, повышение уровня липидов
Психические нарушения	частые	депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	частые	головокружение, головная боль, парестезия
	нечастые	нарушение равновесия
	одиночные	демиелинизирующие нарушения (центральные и периферические), дисгевзия
Со стороны органов зрения	нечастые	нарушение зрения (размытость зрения, снижение остроты зрения), конъюнктивит, аллергические заболевания глаз (зуд, раздражение)
Кардиологические нарушения	нечастые	аритмия, ишемические нарушения коронарных артерий
	одиночные	застойная сердечная недостаточность (появление или прогрессирование)
Со стороны сосудистой системы	частые	гипертензия
	нечастые	тромбоз (тромбоз глубоких вен, аорты), приливы
	одиночные	феномен Рейно
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	частые	астма и сопутствующие симптомы (хрипы и гиперактивность бронхов)
	нечастые	интерстициальная болезнь легких
Со стороны пищеварительной системы	частые	диспепсия, боль в эпигастральном участке и животе, тошнота, воспалительные нарушения желудочно-кишечного тракта (гастрит и колит), стоматит
	нечастые	гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Со стороны печени	частые	повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)
	нечастые	холелитиаз, нарушения со стороны печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	частые	зуд, сыпь, алопеция, дерматит
	нечастые	буллезные кожные реакции, псориаз (развитие или прогрессирование имеющегося, ладонный/подошвенный и пустулезный), крапивница
	одиночные	лихеноидные реакции, шелушение кожи, васкулит (кожный)
	неизвестно	ухудшение симптомов дерматомиозита
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	одиночные	волчовидный синдром
Со стороны мочевыделительной системы и почек	одиночные	нарушение со стороны мочевого пузыря, нарушение со стороны почек
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нечастые	нарушения со стороны молочных желез, менструальные нарушения
Системные нарушения и осложнения в месте введения	частые	лихорадка, астения, реакции в месте инъекции (покраснение в месте инъекции, крапивница, уплотнение, боль, синяк, зуд, раздражение и парестезия), дискомфорт в грудной клетке
	одиночные	замедленное заживление ран
Травмы, отравления и усложнение процедуры	частые	переломы костей

* Наблюдались на фоне применения других блокаторов ФНО.

В этом разделе средняя продолжительность периода наблюдения (примерно 4 года) в целом представлена для всего применения голимумаба. Там, где уточняется доза голимумаба, средняя продолжительность периода наблюдения может быть разной (приблизительно 2 года для дозы 50 мг, примерно 3 года для дозы 100 мг), поскольку пациенты могли переходить с одной дозировки на другую.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В ходе клинических исследований инфекции верхних дыхательных путей были наиболее частыми побочными реакциями на лекарственное средство, о которых сообщалось у 12,6% пациентов в группе голимумаба по сравнению с 11,0% в контрольной группе. В исследованиях с периодом наблюдения 4 года частота возникновения инфекций верхних дыхательных путей составляла 34,9 случая на 100 пациенто-лет. Инфекции наблюдались у 23,0% пациентов, получавших голимумаб, по сравнению с 20,2% пациентов контрольной группы, серьезные инфекции наблюдались у 1,2% пациентов, получавших лечение голимумабом, и у 1,2% контрольной группы. Во время исследований индукции ремиссии язвенного колита серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов, получавших голимумаб, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо. Тяжелые инфекции у пациентов, получавших голимумаб, включали туберкулез, бактериальные инфекции, в том числе с сепсисом и пневмонией, инвазивные грибковые инфекции и другие оппортунистические инфекции. Некоторые случаи были летальными. В исследованиях с периодом наблюдения до 3 лет у пациентов, получавших голимумаб в дозе 100 мг, наблюдалась более высокая частота возникновения тяжелых инфекций, включая оппортунистические инфекции и туберкулез, чем у пациентов, получавших голимумаб в дозе 50 мг.

Злокачественные новообразования

Лимфома. Частота развития лимфом у пациентов, получавших лечение голимумабом, по данным клинических исследований была больше, чем ожидаемая частота в общей популяции. В исследовании с последующим наблюдением до 3 лет частота возникновения лимфомы была выше у пациентов, получавших голимумаб в дозе 100 мг, чем у пациентов, получавших 50 мг голимумаба. Лимфому диагностировали у 11 пациентов (у 1 пациента в группе 50 мг голимумаба и у 10 пациентов в группе 100 мг голимумаба). Большинство лимфом возникали во время исследования с участием пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами ФНО-α, с большей продолжительностью заболевания, а также с заболеванием, резистентным к лечению (см. раздел «Особенности применения»).

Другие злокачественные новообразования. В контролируемых фазах клинических исследований и во время последующего наблюдения в течение 4 лет частота развития злокачественных опухолей (кроме лимфомы и немеланоматозных злокачественных опухолей кожи) была сходной в группе терапии ^{СИМПОНИ} и контрольной группе. По результатам дальнейшего наблюдения в течение 4 лет частота развития злокачественных опухолей (кроме лимфомы и немеланоматозных злокачественных опухолей кожи) была подобна частоте в общей популяции. В исследованиях с периодом наблюдения до 3 лет немеланоматозный рак кожи диагностировали у 5 пациентов, получавших плацебо, 10 пациентов, получавших голимумаб в дозе 50 мг, и 31 пациента, получавших голимумаб в дозе 100 мг. Во время базисных исследований с периодом наблюдения до 3 лет злокачественные опухоли, кроме лимфомы и немеланоматозных злокачественных опухолей кожи, были диагностированы у 5 пациентов, получавших плацебо, 21 пациента, получавших голимумаб в дозе 50 мг, и 34 пациентов дозе 100 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции при клинических исследованиях у пациентов с астмой

В поисковом клиническом исследовании пациенты с тяжелой персистирующей астмой получали дозу насыщения голимумаба (150% обычной терапевтической дозы) подкожно на 0 нед, в дальнейшем – 200 мг, 100 мг или 50 мг голимумаба через каждые 4 недели в течение 52 нед терапии. Сообщалось о 8 случаях злокачественных новообразований в группе голимумаба и отсутствии случаев в группе плацебо. Лимфома была диагностирована у 1 пациента, немеланоматозная злокачественная опухоль кожи – у 2 пациентов, у 5 пациентов – другие злокачественные новообразования. Специфической группировки по типам злокачественных новообразований не было.

В течение плацебо-контролируемого исследования частота возникновения злокачественных новообразований всех типов составляла 3,19 на 100 пациенто-лет в группе голимумаба. В этом исследовании частота лимфомы составляла 0,40, немеланоматозного рака кожи – 0,79 и других злокачественных опухолей – 1,99 на 100 пациенто-лет в группе голимумаба. В группе плацебо частота злокачественных опухолей составляла 0,00 на 100 пациенто-лет. Значимость этих данных неизвестна.

Неврологические эффекты

В клинических исследованиях с последующим периодом наблюдения до 3 лет отмечалось увеличение частоты случаев демиелинизации у пациентов, получавших голимумаб в дозе 100 мг, по сравнению с пациентами, получавшими 50 мг голимумаба (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение уровней печеночных ферментов

В клинических исследованиях ревматоидного артрита и псориатического артрита незначительные повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) (до 3-х раз от верхней границы нормы) были сходными у пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом (22,1%). В исследовании анкилозивного спондилита и аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения незначительное повышение АЛТ наблюдалось у большинства пациентов в группе голимумаба (26,9%), чем в группе плацебо (10,6%). Во время исследований ревматоидного и псориатического артрита и последующего периода наблюдения в течение 5 лет частота повышения уровня АЛТ была схожа в группах голимумаба в обоих исследованиях. В исследовании индукции ремиссии язвенного колита незначительное повышение уровня АЛТ (до 3-х раз от верхнего предела) наблюдалось почти у одинакового количества пациентов в группе голимумаба и контрольной группе (8,0% и 6,9% соответственно). В исследовании поддерживающей терапии язвенного колита с последующим периодом наблюдения в течение 2 лет частота незначительного повышения уровня АЛТ у пациентов, получавших голимумаб, составила 24,7%.

В исследованиях ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы наблюдалось нечасто, в большинстве случаев у пациентов, получавших голимумаб (0,4% до 0,9%) по сравнению с пациентами контрольной группы (0,0 %). Такой зависимости не наблюдалось у пациентов с псориатическим артритом. Во время исследований ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозивного спондилита с последующим периодом наблюдения 5 лет частота повышения уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы была сходной в группе голимумаба и в контрольной группе. В целом такие повышения уровня АЛТ были бессимптомными и снижались или нормализовались в течение лечения или после прекращения лечения голимумабом или при изменении лекарственных средств, которые применялись одновременно. В исследованиях применения голимумаба пациентам с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения о таких случаях не сообщалось (период наблюдения до 1 года). В контролируемом исследовании индукции ремиссии язвенного колита повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы наблюдалось почти у одинакового количества пациентов в группе голимумаба и контрольной группе (0,3% и 1,0% соответственно). В исследовании поддерживающей терапии язвенного колита с периодом наблюдения 2 года повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела наблюдалось у 0,8% у пациентов, получавших голимумаб.

В течение базисных исследований ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозивного спондилита и аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения у одного пациента с существующими нарушениями функции печени, получавшего голимумаб при одновременном применении других лекарственных средств, развился неинфекционный. Роль голимумаба как способствующего или обостряющего фактора не может быть исключена.

Реакции в месте ввода

В контролируемых клинических исследованиях в группе пациентов, получавших голимумаб, частота развития нежелательных реакций в месте введения составляла 5,4% по сравнению с 2,0% в контрольной группе. Наличие антител к голимумабу может повышать риск развития нежелательных реакций в месте введения. Большинство таких реакций было от легкой до умеренной степени тяжести, чаще всего сообщалось о покраснении в месте инъекции. Реакции в месте введения обычно не приводили к отмене лечения.

В клинических исследованиях ни у одного из пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения, тяжелой персистирующей астмой и с язвенным колитом не возникло анафилактических реакций.

Аутоиммунные антитела

В контролируемых клинических исследованиях и по результатам постмаркетингового наблюдения через год установлено, что 3,5% пациентов, получавших голимумаб, и 2,3% пациентов контрольной группы стали положительными по результатам теста на антинуклеарные антитела (ANA-положительные) и имели титры 1: 160 и выше. Частота появления антител к двуспиральной ДНК через год составила 1,1%.

Дети

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность применения голимумаба изучалась в исследованиях ІІІ фазы с участием 173 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет, больных полиартикулярным ювенильным идиопатический артрит. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 2 года. В ходе этого исследования тип и частота побочных реакций, о которых сообщалось, были сравнимы с таковыми у взрослых пациентов с ревматоидным артритом.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не стряхивать. Хранить в наружной упаковке для защиты от света. Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 0,5 мл или 1,0 мл раствора в предварительно наполненном шприце из стекла типа 1 с резиновым наконечником и иглой, покрытой колпачком, с устройством UltraSafe; по 1 шприцу в картонной коробке.

По 0,5 мл или 1,0 мл раствора в предварительно наполненном шприце из стекла типа 1 с резиновым наконечником и иглой, покрытой колпачком, в ручке с автоинъектором; по 1 ручке в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Силаг АГ/ Cilag AG.

Адрес

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария /

Hochstrasse 201, 8200 Шаффхаузен, Свитерленд.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины