МАЙДЕКЛА

Состав

Действующее вещество: daclatasvir;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит даклатасвира дигидрохлорида 66 мг, что эквивалентно даклатасвира 60 мг;

Другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, натрия кроскармелоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка Opadry зеленый 03B510052 (гипромеллоза 6 мПас, индигокармин алюминиевый лак (Е 132), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль MW 400).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые со скошенными краями таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с отпечатком D слева и T справа от риска с одной стороны, 6 слева и справа от риска с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Код ATX J05AP07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A) – многофункционального белка, являющегося важнейшим компонентом комплекса репликации вирусов гепатита С (ВГС). Даклатасвир ингибирует репликацию РНК вируса и образование вириона.

Противовирусная активность в культуре клеток

Даклатасвир является ингибитором репликации ВГС генотипов 1а и 1b в анализах репликонов в клеточных культурах со значениями эффективной концентрации (снижение на 50%, EC50) в зависимости от метода анализа в пределах 0,003–0,050 и 0,001–0,009. Значения EC50 даклатасвира в системе репликона составляли 0,003–1,25 нмоль для генотипов 3а, 4а, 5а и 6а и 0,034–19 нмоль для генотипа 2а, а также 0,020 нмоль для вирусов генотипа 2.

Даклатасвир продемонстрировал дополнительное синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы неструктурного белка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка 5В (NS5B) ВГС и нуклеозидными аналогами NS5B ВГС в исследовании. Антагонизма противовирусной активности не наблюдалось.

Клинически значимой противовирусной активности в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов, включая ВИЧ, не наблюдалось, и это подтверждает тот факт, что даклатасвир, являющийся специфическим для ВГС ингибитором, обладает высокой селективностью в отношении ВГС.

Резистентность в культуре клеток

Замены, приводящие к резистентности к даклатасвиру у генотипов 1–4, наблюдались в N-концевой 100-аминокислотной области NS5A в клеточной системе репликонов. Для генотипа 1b часто наблюдались замены L31V и Y93H, приводящие к резистентности, тогда как для генотипа 1а часто наблюдались резистентные замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N. Эти замены приводили к низкому уровню резистентности (EC50 нмоль) в генотипе 1b и более высоким уровням резистентности у генотипа 1а (EC50 до 350 нмоль). Наиболее резистентными вариантами с заменой одной аминокислоты в генотипе 2а и генотипе 3а были F28S (EC50 >300 нмоль) и Y93H (EC50 >1000 нмоль) соответственно. В генотипе 4 были частыми замены аминокислоты в позициях 30 и 93 (EC50 нмоль).

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС с экспрессией даклатасвир-ассоциированных резистентных замен оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим препаратам против ВГС с различными механизмами действия, такими как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях даклатасвир в комбинации с софосбувиром или с пегинтерфероном альфа и рибавирином уровне РНК ВГС в плазме крови измеряли с помощью теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), для использования в системе High Pure System, с низшим пределом количественного определения (L) /мл. Устойчивый вирусологический ответ (СВВ) был главным конечным критерием для установления показателя эффективности лечения ВГС, что определялось как РНК ВГС менее LLOQ через 12 недель после окончания лечения (СВВ12), а также как отсутствие обнаружения РНК ВГС через 24 недели после окончания лечения (СВВ24). .

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией ВХС. После многократного перорального приема даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечение, среднее геометрическое (CV%) Cmax даклатасвир составляло 1534 , AUC0-24ч – 14 122 (70) нг•ч/мл, Cmin – 232 (83) нг/мл.

Абсорбция

При применении в виде таблеток даклатасвир быстро абсорбируется после многократного перорального приема, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2 часа.

Cmax, AUC и Cmin даклата свира увеличиваются почти пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось через 4 дня приема 1 раз в сутки. При дозе 60 мг AUC даклатасвира была сходной у здоровых добровольцев и пациентов с ВГС.

Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность при применении таблеток составляет 67%.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном применении

В исследованиях с участием здоровых добровольцев применение даклатасвира 60 мг после употребления пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению Cmax и AUC даклатасвира на 28% и 23% соответственно по сравнению с применением натощак. Применение даклатасвира 60 мг после употребления легкой пищи не снижало AUC даклатасвира.

Распределение

В равновесном состоянии связывание даклатасвира с белками у ВГС-инфицированных пациентов составляло примерно 99% и не зависело от исследуемой дозы (в диапазоне от 1 до 100 мг). У пациентов, получавших даклатасвир 60 мг перорально в форме таблеток с последующим внутривенным введением 100 мкг [ ¹³ C, ¹⁵ N]-даклатасвир, оцененный объем распределения в равновесном состоянии составлял 47 л. In vitro исследования свидетельствуют, что даклата свир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован транспортерами органических катионов (ОСТ1) и другими неидентифицированными транспортерами захвата, но не транспортером органических анионов (ОАТ) 2, натрия-таурохолат котранспортер-полипептидом (NTCP) или транспортерами-полипептидами органических анионов (OATPs).

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro даклатасвир является ингибитором почечных транспортеров захвата, транспортеров органических анионов (OAT1 и 3), а также транспортеров органических катионов (OCT2), но клиническое влияние на фармакокинетику субстратов этих транспортеров не ожидается.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo показывают, что даклатасвир является субстратом CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм. Никакие метаболиты не циркулировали на уровне выше 5% от концентрации исходного вещества. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC50 > 40 мкмоль) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Вывод

После перорального приема здоровыми добровольцами разовой дозы ¹⁴ С-даклатасвира 88% общего радиоактивно меченого препарата выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выводилось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). Эти данные свидетельствуют, что печень является основным органом для клиренса даклата свира у человека. In vitro исследования свидетельствуют, что даклата свир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами захвата. После многократного применения даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами конечный период полувыведения даклатасвира колебался от 12 до 15 часов. У пациентов, принимавших даклатасвир перорально в виде таблеток 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ ¹³ С, ¹⁵ N]-даклатасвир, общий клиренс составлял 4,24 л/час.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетика даклатасвир после однократного приема 60 мг перорально изучалась у пациентов с нарушениями функции почек, не инфицированных ВГС. Оцененная AUC несвязанного даклатасвира была на 18%, 39% и 51% выше у пациентов с клиренсом креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, нуждавшихся в гемодиализе, наблюдалось увеличение AUC даклатасвира на 27% и увеличение AUC несвязанного даклатасвиря на 20% по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика даклатасвир после однократного приема 30 мг перорально изучалась у пациентов, не инфицированных ВХС, с нарушениями функции печени легкого (класс А по Чайлду-Пью), умеренного (класс В по Чайлду-Пью) и тяжелого (класс С по Чайлду -пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Показатели Cmax и AUC общего даклатасвира (свободный и связанный с белками препарат) были ниже у пациентов с нарушениями функции печени, однако нарушения функции печени не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвиря (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не оказывает видимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Дети

Фармакокинетика даклата свира у детей не оценивалась.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пол является статистически значимым ковариатом для видимого клиренса (CL/F) перорального даклатасвир, при этом у женщин CL/F несколько ниже, но влияние на экспозицию даклатасвир не является клинически значимым.

Роса

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что раса (категории «другие» [субъекты, не относящиеся к европеоидной, негроидной или монголоидной расе] и «негроиды») являются статистически значимой ковариатой для видимого клиренса при пероральном применении ) и видимого объема распределения (Vc/F) даклатасвира, обусловливая несколько более высокую экспозицию по сравнению с пациентами европеоидной расы, но влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым.

Показания

МайДекла в сочетании с другими лекарственными средствами применяют для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются мощными индукторами цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4) и транспортера Р-гликопротеина (P-gp), могут привести к снижению экспозиции и потере эффективности препарата МайДекла. Такие действующие вещества включают, но не ограничиваются, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия и растительный препарат зверобоя (Hypericum perforatum ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказания к одновременному применению (см. раздел «Противопоказания»)

МайДеклаПротивопоказан в комбинации с другими препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3А4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия и растительный препарат с привести к более низкой экспозиции и потере эффективности препарата МайДекла.

Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3А4, P-gp и транспортера органических катионов (ОСТ) 1. Мощные и умеренные индукторы CYP3А4 и P-gp могут снижать уровень даклатасвир в плазме крови и его терапевтический эффект. Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, рекомендуется коррекция дозы МайДекла при одновременном применении умеренных индукторов CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 1). Мощные ингибиторы CYP3A4 могут увеличить уровень даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы МайДекла рекомендуется при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 1). Вероятно, при одновременном применении препаратов, ингибирующих P-gp или ОСТ1, будет наблюдаться ограниченное влияние на экспозицию даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, полипептида-транспортера органических анионов (OATP) 1B1, ОСТ1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата МайДекла может повышать системную экспозицию препаратов, являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может усиливать или продлевать терапевтический эффект и побочные реакции. Следует соблюдать осторожность, если лекарственное средство имеет узкий терапевтический диапазон (см. таблицу 1).

Даклатасвир является очень слабым индуктором CYP3A4 и приводит к снижению экспозиции мидазолама на 13%. Однако поскольку этот эффект ограничен, нет необходимости в коррекции дозы субстратов CYP3A4, применяющих одновременно.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению других препаратов, входящих в схему лечения, относительно информации о взаимодействии.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может изменяться при лечении препаратом МайДекла, рекомендуется тщательно контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).

Резюме взаимодействий в виде таблицы

В таблице 1 приведена информация, полученная в ходе исследований взаимодействий даклатасвира, включая клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами. Клинически значимое повышение концентрации обозначено как «↑», клинически значимое понижение как «↓», отсутствие клинически значимых изменений как «↔». При наличии указаны коэффициенты средних геометрических значений с 90% доверительным интервалом (ДИ) в скобках. Исследования, представленные в таблице 1, проводились с участием здоровых взрослых, если не указано иное. Таблица включает в себя не все данные.

Таблица 1

Взаимодействия и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами

Препараты и их Терапевтическое действие	Взаимодействие	Рекомендации по одновременному применению
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, против ВХС
Нуклеотидный аналог ингибитора полимеразы
Софосбровир, 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) Исследование проводилось у пациентов с хронической инфекцией ВХС	↔ Даклатасвир* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) *Сравнение для даклатасвира было с историческими данными (данные 3 исследований применения даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки с пегинтерфероном альфа и рибавирином). **GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом препарата софосбувира.	Нет необходимости в коррекции дозы препарата МайДекла или софосбувира.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Боцепровер	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование CYP3A4 боцепревиром: ↑ Даклатасвир	Дозу МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с боцепревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Симепревер 150 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ Симепреверь AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)	Нет необходимости в коррекции дозы препарата МайДекла или симепревира.
Телапревер 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки) Телапревер 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Телапреверь AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ Даклатасвир AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ Телапреверь AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Ингибирование CYP3A4 телапревером	Дозу препарата МайДекла следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с телапревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Другие противовирусные препараты против ВХС
Пегинтерферон-альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 1000 мг или 1200 мг/сут в двух отдельных дозах. (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) Исследование проводилось с участием пациентов с хронической инфекцией ВХС	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ Пегинтерферон-альфа Cmin: ↔* ↔ Рыбавирин AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) *Фармакокинетические (ФК) показатели даклатасвир при применении с пегинтерфероном альфа и рибавирином в этом исследовании были подобны показателям, которые наблюдались в исследовании с участием пациентов с ВХС, которые получали монотерапию даклатасвир в течение 14 дней. Минимальные ФК уровни пегинтерферона альфа у пациентов, получавших пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир, были подобны таковым у пациентов, получавших пегинтерферон альфа, рибавирин и плацебо.	Коррекция дозы препарата МайДекла, пегинтерферона альфа или рибавирина не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, против вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусов гепатита В (ВГВ)
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Ингибирование CYP3A4 ритонавиром *Результаты нормализованы до дозы 60 мг	Дозу препарата МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром, атазанавиром/кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Атазанавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ↑ Даклатасвир
Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ Дарунавир AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)	Нет необходимости в коррекции дозы МайДекла 60 мг 1 раз в сутки, даровинара/ритонавира (800/1000 мг 1 раз в сутки или 600/100 мг 2 раза в сутки) или даровинара/кобицистата.
Дарунавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ Лопинавир* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) *Влияние 60 мг даклатасвира на лопинавир может быть более выраженным	Нет необходимости в коррекции дозы МайДекла 60 мг 1 раз в сутки или лопанавира/ритонавира.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Тенофовир AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)	Коррекция дозы препарата МайДекла или тенофовира не требуется.
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абаковир Диданозин Ставудин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир ↔ НИЗТ	Коррекция дозы препарата МайДекла или НИЗТ не требуется.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки/120 мг 1 раз в сутки)	↓ Даклатасвир AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) Индукция CYP3A4 эфавиренцем *Результаты нормализованы до дозы 60 мг	Дозу препарата МайДекла следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с эфавиренцем.
Этравирин Невирапин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается через индукцию CYP3A4 этравирином или невирапином: ↓ Даклатасвир	Из-за отсутствия данных одновременное применение МайДекла и этравирина или невирапина не рекомендуется.
Рылпивирин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир ↔ Рилпивирин	Коррекция дозы препарата МайДекла или рилпивирин не требуется.
Ингибиторы интегразы
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ Долутегравир AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Ингибирование P-gp и BCRP даклатасвиром	Коррекция дозы препарата МайДекла или долутегравир не требуется.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир ↔ Ралтегравир	Коррекция дозы препарата МайДекла или ралтегравир не требуется.
Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат	Взаимодействие не изучалось для таблеток с комбинацией фиксированных доз. Предусматривается через ингибирование CYP3A4 кобицистатом: ↑ Даклатасвир	Дозу МайДекла следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Ингибитор слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир ↔ Энфувиртид	Коррекция дозы препарата МайДекла или энфувиртида не требуется.
Антагонист рецептора CCR5
Маравирок	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир ↔ Маравирок	Коррекция дозы препарата МайДекла или маравирока не требуется.
КИСЛОТОСНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Антагонисты Н2-рецепторов
Фамотидин 40 мг однократно (даклата свир 60 мг однократно)	↔ Даклатасвир AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06) Увеличение рН желудка	Коррекция дозы препарата МайДекла не требуется.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг однократно)	↔ Даклатасвир AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Увеличение рН желудка	Коррекция дозы препарата МайДекла не требуется.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кларитромицин Телитромицин	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование CYP3A4 антибактериальным препаратом: ↑ Даклатасвир	Дозу МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кларитромицином, телитромицином или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Эритромицин	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование CYP3A4 антибактериальным препаратом: ↑ Даклатасвир	Применение препарата МайДекла с эритромицином может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Азитромицин Ципрофлоксацин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир ↔ Азитромицин или ципрофлоксацин	Коррекция дозы МайДекла или азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование P-gp даклатасвиром: ↑ Дабигатрана Этэксилат	Рекомендуется проводить мониторинг по безопасности в начале лечения препаратом МайДекла пациентов, получающих дабигатрана этексилат или другие кишечные субстраты P-gp, имеющие узкий терапевтический диапазон.
Варфарин или другие антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир ↔ Варфарин	Коррекция дозы препарата МайДекла или варфарина не требуется. При применении антагонистов витамина К рекомендуется тщательно контролировать показатели МНО, поскольку функция печени может изменяться при лечении препаратом МайДекла.
ПРОТИВОСУДОМНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается через индукцию CYP3A4 противосудорожным препаратом: ↓ Даклатасвир	Одновременное применение препарата МайДекла с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Антидепрессанты
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)
Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔Есциталопрам AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)	Коррекция дозы препарата МайДекла или эсциталопрама не требуется.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки (даклата свир 10 мг однократно)	↑ Даклатасвир AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом	Дозу МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Итраконазол Внеконазол Вориконазол	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование CYP3A4 противогрибковым препаратом: ↑ Даклатасвир
Флуконазол	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование CYP3A4 противогрибковым препаратом: ↑ Даклатасвир ↔ Флуконазол	Предполагается умеренное повышение концентрации даклатасвира, но коррекция дозы препарата МайДекла или флуконазола не требуется.
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг однократно)	↓ Даклатасвир AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) Индукция CYP3A4 рифампицином	Одновременное применение МайДекла с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается через индукцию CYP3A4 антимикобактериальным препаратом: ↓ Даклатасвир
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Антиаритмические препараты
Дигоксин 0,125 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ Дигоксин AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) Ингибирование P-gp даклатасвиром.	Дигоксин следует с осторожностью применять одновременно с препаратом МайДекла. Сначала назначают меньшую дозу дигоксина. Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови и использовать эти показатели для титрования дозы дигоксина, чтобы получить желаемый клинический эффект.
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Применяют при отсутствии другой альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если это лекарственное средство применяют с препаратом МайДекла в комбинации с софосбувиром (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование CYP3A4 блокатором кальциевых каналов: ↑ Даклатасвир	Применение препарата МайДекла с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Верапамил	Взаимодействие не изучалось. Предполагается через ингибирование CYP3A4 и P-gp верапамилом: ↑ Даклатасвир	Применение препарата МайДекла с верапамилом может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Кортикостероиды
Дексаметазон системного действия	Взаимодействие не изучалось. Предполагается через индукцию CYP3A4 дексаметазоном: ↓ Даклатасвир	Одновременное применение МайДекла с дексаметазоном системного действия или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой (Hypericum perforatum )	Взаимодействие не изучалось. Предполагается через индукцию CYP3A4 зверобоем: ↓ Даклатасвир	Одновременное применение препарата МайДекла со зверобоем или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»).
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки в течение 21 дня + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Этинилэстрадиол AUC: 1,01 (0,95;1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ Норелгестромин AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ Норгестрел AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)	Пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг, рекомендуется при применении препарата МайДекла. Остальные пероральные контрацептивы не исследовались.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин 400 мг однократно (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ Циклоспорин AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)	Коррекция дозы любого из этих лекарственных средств при одновременном применении препарата МайДекла с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолята мофетилом не требуется.
Такролимус 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ Такролимус AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Сиролимус Микофенолята мофетил	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Даклатасвир ↔ Иммунодепрессант
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Розувастатин 10 мг однократно (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ Розувастатин AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Ингибирование OATP 1B1 и BCRP даклатасвиром	МайДекла следует с осторожностью применять с розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP.
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правостатин	Взаимодействие не изучалось. Предусматривается через ингибирование OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром: ↑ Концентрация статина
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
Бупренорфин/налоксон, от 8/2 до 24/6 мг 1 раз в сутки, индивидуализированная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) *Оценивалось у взрослых с опиоидной зависимостью, которые постоянно получают поддерживающую терапию бупренорфином/налоксоном	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ Бупренорфин AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32) ↑ Норбупренорфин AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89) *По сравнению с историческими данными	Коррекция дозы МайДекла или бупренорфина не требуется, но рекомендуется наблюдать пациентов относительно появления признаков токсического действия опиатов.
Метадон, 40-120 мг 1 раз в сутки, индивидуализированная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) *Оценивалось у взрослых с опиоидной зависимостью, постоянно получающих поддерживающую терапию метадоном	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ R-метадон AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26) *По сравнению с историческими данными	Коррекция дозы препарата МайДекла или метадона не требуется.
СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Мидазолам AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)	Коррекция дозы мидазолама, других бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 при одновременном применении с препаратом МайДекла не требуется.
Триазолам Алпразолом	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↔ Триазолам ↔ Алпразолом

Клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных средств не ожидается при одновременном применении даклатасвира с любым из следующих препаратов: ингибиторы PDE-5, лекарственные средства класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (например, эналаприл), лекарственные средства класса антагон, лосартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Лекарственное средство МайДекла нельзя применять в качестве монотерапии, его следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВХС (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном, без других препаратов, уменьшающих частоту сердечных сокращений. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограничено в процессе клинической разработки применения софосбувира плюс противовирусные препараты прямого действия (DAAs). Реакции потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон применяют пациентам, получающим даклатасвир и софосбувир, только когда другие альтернативные антиаритмические средства не переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов в начале применения препарата МайДекла в сочетании с софосбувиром. Состояние пациентов с высоким риском брадиаритмии следует непрерывно контролировать в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг также следует обеспечить пациентам, которые прекратили применение амиодарона в последние несколько месяцев и начинают применять МайДекла в комбинации с софосбувиром.

Всех пациентов, получающих МайДекла и софосбувира в комбинации с амиодароном и с/без других препаратов, уменьшающих частоту сердечных сокращений, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и рекомендовать срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов.

Генотип специфическая активность

Рекомендуемые схемы лечения при разных генотипах ВХС см. в разделе «Способ применения и дозы».

Существуют ограниченные данные по лечению инфекции генотипа 2 препаратом МайДекла и софосбувиром.

Данные исследования ALLY-3 (A1444218) рекомендуют 12-недельное лечение даклатасвиром+софосбувиром пациентов с инфекцией генотипа 3 без цирроза, ранее получавших или не получавших лечение. У пациентов с циррозом наблюдались более низкие показатели СВВ (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные программы благотворительно-исследовательского применения, включавшей пациентов с инфекцией генотипа 3 и циррозом, рекомендуют применение препарата МайДекла + софосбровир таким пациентам в течение 24 недель. Значение добавления рибавирина в эту схему лечения неизвестно.

Существуют ограниченные клинические данные для обоснования применения препарата МайДекла и софосбувира пациентам с ВГС генотипов 4 и 6. Нет клинических данных о пациентах с генотипом 5.

Пациенты с заболеванием печени (класс С по Чайлду-Пью)

Безопасность и эффективность применения даклатасвира при лечении ВГС у пациентов с заболеваниями печени (класс С по Чайлду-Пью) установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (А1444215, даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 12 нед), однако показатель СВВ был ниже. , чем у пациентов с заболеваниями печени класса А или В по Чайлду-Пью. Поэтому пациентам с классом С по Чайлду-Пью рекомендовано проводить консервативное лечение по схеме даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рибавирин можно добавить в лечение в зависимости от клинической оценки каждого отдельного пациента.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из летальных исходов, возникавших во время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ следует выполнить у всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому должны быть под наблюдением и получать лечение в соответствии с действующими клиническими правилами.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном лечении пациентов, ранее получавших ингибитор NS5A, не установлена.

Беременность и требования по контрацепции

Лекарственное средство МайДекла нельзя применять в период беременности или женщинам детородного возраста, не использующим средства контрацепции. Применение высокоэффективных противозачаточных средств следует продолжать в течение 5 недель после завершения лечения препаратом МайДекла (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Если препарат МайДекла применяют в комбинации с рибавирином, следует учитывать противопоказания и специальные предупреждения по применению рибавирина. В исследованиях на животных всех видов наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект рибавирина, поэтому необходимо соблюдать чрезвычайную осторожность во избежание беременности у пациенток и у партнерш пациентов мужского пола (см. инструкцию по применению рибавирина).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременное применение МайДекла может влиять на концентрацию других препаратов или другие препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. См. раздел в разделе «Противопоказания» перечень препаратов, противопоказанных для применения с препаратом МайДекла, учитывая потенциальную потерю терапевтического эффекта. См. раздел См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по установленным и потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами.

Применение у больных сахарным диабетом

После лечения ВГС противовирусным препаратом прямого действия (DAA) у больных сахарным диабетом может наблюдаться улучшение уровня глюкозы в крови при контроле, что потенциально вызывает симптоматическую гипогликемию. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, инициирующих терапию DAA, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их диабетические препараты изменять по необходимости. Врач, отвечающий за диабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии DAA.

Пациенты детского возраста

Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата для такой популяции пациентов не установлены.

Важная информация о некоторых компонентах препарата МайДекла

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Пациенты, применяющие натрий-контролируемую диету

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на максимальную дозу 90 мг, то есть почти свободный от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет данных о применении даклатасвира беременным женщинам.

Исследования даклатасвира на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

МайДекла не следует применять в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Использование высокоэффективных средств контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения терапии препаратом МайДекла (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении препарата МайДекла в комбинации с другими лекарственными средствами следует учитывать противопоказания и предупреждения по применению последних.

Подробные рекомендации по беременности и контрацепции см. в инструкциях по применению препаратов рибавирин и пегинтерферон альфа.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли даклата свир в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные исследований на животных показали, что даклатасвир и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Матери следует проинструктировать не кормить грудью, если они применяют препарат МайДекла.

Фертильность

Данных о влиянии даклата свира на репродуктивную функцию у человека нет.

У крыс влияние на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

При лечении даклатасвиром в комбинации с софосбувиром наблюдались случаи головокружения, при лечении даклатасвиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином сообщалось о случаях головокружения, нарушении внимания, нечеткости зрения и снижении остроты зрения.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом МайДекла должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Дозы

Рекомендуемая доза МайДекла составляет 60 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от еды.

Лекарственное средство МайДекла следует применять в сочетании с другими лекарственными средствами. До начала терапии препаратом МайДекла следует ознакомиться с инструкциями по применению других лекарственных средств, включенных в схему лечения.

Таблица 2

Рекомендуемые схемы лечения, включающие препарат МайДекла (без интерферона)

Пациенты*	Схема лечения и длительность
ВГС генотип 1 или 4
Пациенты без цирроза	МайДекла + софосбравир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом Чайлд-Пью, класс А или В Чайлд-Пью, класс С	МайДекла + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель Или МайДекла + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель МайДекла + софосбровир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»)
ВХС генотип 3
Пациенты без цирроза	МайДекла + софосбравир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом	МайДекла + софосбровир +/- рибавирин в течение 24 недель
Рецидив инфекции ВГС после трансплантации печени (генотип 1, 3 или 4)
Пациенты без цирроза	МайДекла + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель
Пациенты с циррозом Чайлд-Пью, класс А или В Генотип 1 или 4 Генотип 3	МайДекла + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель МайДекла + софосбровир +/- рибавирин в течение 24 недель
Пациенты с циррозом Чайлд-Пью, класс С	МайДекла + софосбровир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»)

*Включает пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации по дозировке анти-ВИЧ препаратов см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

МайДекла + пегинтерферон альфа + рибавирин

Эта схема лечения является альтернативной рекомендованной схемой для пациентов с генотипом 4 инфекции (без цирроза или с циррозом в стадии компенсации). Лекарственное средство МайДекла применяют в течение 24 недель в комбинации пегинтерфероном альфа и рибавирина в течение 24-48 недель:

- если уровни РНК ВХС не определяются на 4 и 12 неделях лечения, все три препарата следует применять в течение 24 недель;

- если уровни РНК ВХС не определяются, но позже 4 и 12 нед лечения, применение препарата МайДекла следует отменить на 24 нед лечения, а применение пегинтерферона альфа и рибавирина следует продолжать до 48 нед лечения.

Указания по дозировке рибавирина

При применении в комбинации с препаратом МайДекла доза рибавирина зависит от массы тела (1000 мг или 1200 мг у пациентов с массой тела 75 кг или ≥75 кг соответственно). Следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Для пациентов с циррозом печени (класс А, В или С по Чайлду-Пью) или рецидивом инфекции ВХС после трансплантации печени рекомендованная начальная доза рибавирина составляет 600 мг/сут во время еды. Если начальная доза хорошо переносится, дозу следует постепенно увеличивать до максимальной 1000–1200 мг/сут (максимальная масса тела 75 кг). Если начальная доза плохо переносится, ее следует снизить как клинически показано, руководствуясь показателями уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу 3).

Таблица 3

Указания по дозировке рибавирина при одновременном применении с препаратом МайДекла у пациентов с циррозом или после трансплантации печени.

Лабораторные показатели/клинические критерии	Указания по дозировке рибавирина
Гемоглобин
> 12 г/дл	600 мг/сут
от > 10 до ≤ 12 г/дл	400 мг/сут
от > 8,5 до ≤ 10 г/дл	200 мг/сут
≤ 8,5 г/дл	отменить рыбавирин
Клиренс креатинина
> 50 мл/мин	см. указания выше для гемоглобина
от > 30 до ≤50 мл/мин	200 мг через день
≤ 30 мл/мин или гемодиализ	отменить рыбавирин

Модификация дозы, временное прекращение применения или отмена препарата

Не рекомендуется изменять дозу препарата МайДекла для лечения побочных реакций. Если по причине побочных реакций необходимо временно прекратить применение препаратов, входящих в схему лечения, лекарственное средство МайДекла не следует применять в качестве монотерапии.

Не существует правил прекращения вирусологического лечения, относящихся к комбинации препарата МайДекла с софосбувиром.

Прекращение лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время терапии препаратом МайДекла, пегинтерфероном альфа и рибавирином

Достижение стойкого вирусологического ответа у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно, поэтому рекомендуется прекратить терапию у таких пациентов. Пороговые значения РНК ВХС, обуславливающие прекращение лечения (т. е. правила прекращения лечения), представлены в таблице 4.

Таблица 4

Правила прекращения лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом при проведении терапии, получаемых препаратом МайДекла в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

РНК ВХС	Действие
4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл	Прекратить применение препарата МайДекла, пегинтерферона альфа и рибавирина.
12 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл	Прекратить применение препарата МайДекла, пегинтерферона альфа и рибавирина.
24 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл	Прекратить применение пегинтерферона альфа и рибавирина (лечение препаратом МайДекла завершается на 24 нед)

Рекомендации по дозировке сопутствующих препаратов

Мощные ингибиторы фермента 3А4 цитохрома Р450 ( CYP 3 A 4 )

Дозу МайДекла следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP 3 A 4

Дозу препарата МайДекла следует повысить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для достижения дозировки 30 мг и 90 мг возможно разделение таблетки пополам.

Пропущенная доза

Пациентов следует проинструктировать, что при пропуске приема препарата МайДекла дозу следует принять как можно скорее в течение 20 часов от установленного времени приема. Однако если прошло более 20 часов, пропущенную дозу принимать не следует, а следующую принимают в установленное время.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы МайДекла для пациентов в возрасте ≥ 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы МайДекла для пациентов с нарушениями функции почек любой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы препарата МайДекла для пациентов с нарушениями функции печени легкого (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью), умеренного (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелого (≥10 баллов по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Способ применения и дозы

Лекарственное средство МайДекла принимают перорально, независимо от еды. Пациенту следует объяснить, что таблетку необходимо проглатывать целиком. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, не следует разжевывать или измельчать из-за неприятного вкуса действующего вещества.

Дети.

Лекарственное средство МайДекла не рекомендуется применять детям и подросткам младше 18 лет, поскольку эффективность и безопасность в этой группе пациентов не установлены.

Передозировка

Опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических исследованиях ограничен. В фазе I клинических исследований здоровые добровольцы, получавшие препарат в дозе до 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или разовые дозы до 200 мг, не имели неожиданных побочных реакций.

Известного антидота при передозировке даклата свира нет. Лечение передозировки даклатасвиром должно состоять из общих вспомогательных мер, включая мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир активно связывается с белками (на 99%) и имеет молекулярную массу >500, маловероятно, что диализ существенно снизит концентрацию даклатасвир в плазме крови.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

МайДекла в комбинации с софосбувиром

Наиболее частыми побочными реакциями были усталость, головная боль и тошнота. О побочных реакциях 3 степени тяжести сообщалось менее чем у 1% пациентов, ни у одного пациента не было реакций 4 степени. Препарат МайДекла был отменен у четырех пациентов из-за побочных реакций, у одного из них побочные реакции считались связанными с лечением.

МайДекла в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее частыми побочными реакциями были усталость, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобное заболевание, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, гипертермия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея. Наиболее частыми побочными реакциями по меньшей мере 3 степени тяжести (частота 1% или более) были нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности применения даклатасвира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином был подобен профилю при применении только пегинтерферона альфа и рибавирина, включая пациентов с циррозом.

Побочные реакции указаны в таблице 5 по схемам лечения, классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 5

Побочные реакции

Класс системы органов	Побочные реакции
Частота	Даклатасвир + софосбровир + рибавирин	Даклатасвир + софосбувир
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Нарушение метаболизма и питания
Часто	Снижение аппетита
Со стороны психики
Часто	Бессонница, раздражительность	Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головная боль
Часто	Головокружение, мигрень	Головокружение, мигрень
Со стороны сосудов
Часто	Горячие приливы
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто	Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Тошнота
Часто	Диарея, рвота, абдоминальная боль, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм	Тошнота, диарея, абдоминальная боль
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто	Сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Артралгия, миалгия	Артралгия, миалгия
Общие нарушения
Очень часто	Усталость	Усталость

Патологические изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях применения даклатасвир в комбинации с софосбувиром с/без рибавирина у 2% пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина 3 степени, все пациенты получали даклатасвир+софосбувир+рибавирин. Увеличение уровня общего билирубина 3/4 степени наблюдалось у 5% пациентов (все пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией получали одновременно атазанавир, класс А, В или С по Чайлду-Пью с циррозом или после трансплантации печени).

Отдельные побочные реакции

Сердечные аритмии

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном и/или другими препаратами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение относительно подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

36 месяцев.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

28 таблеток в непрозрачном полиэтиленовом флаконе голубого цвета с голубой непрозрачной полипропиленовой крышкой в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед, Индия.

Адрес

F-4, F-12 М. И. Д. К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины