ВПРИВ

Состав

Действующее вещество: velaglucerase alfa;

1 флакон содержит 400 ЕД велаглюцеразы альфа;

Другие составляющие: сахароза; натрия цитрат, дигидрат; лимонная кислота, моногидрат; полисорбат 20.

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или беловатый порошок.

После разведения – прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ. Ферменты.

Код ATX A16A B10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Болезнь Гоше представляет собой аутосомное рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена глюкоцереброзидазы, следствием чего является недостаточность лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. У пациентов с болезнью Гоше глюкоцереброзид прогрессивно накапливается в макрофагах, приводя к клеточному перенасыщению, росту пенистых клеток или клеток Гоше.

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления, клинические проявления которого обусловлены распределением клеток Гоше в органах и тканях и включают развитие органомегалии, деформаций и аномалий костей скелета, костных кризов, а иногда выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа – форма фермента, полученная на линии клеток человека с помощью технологии активации генов. Молекулярная масса мономера составляет около 63 кДа. Велаглюцераза – гликопротеин, включающий 497 аминокислоты и содержащий 5 N-связанных гликозилированных участков, четыре из которых заполнены гликозаминогликанами с высоким содержанием маннозы. Манозные остатки позволяют ферменту специфически связываться с манозными рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к клеточной интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и дальнейшему катаболизму накопленного глюкоцереброзида.

Прием велаглюцеразы альфа замещает бета-глюкоцереброзидазу, функцией которой является катаболизм глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшает количество накопленного глюкоцереброзида и улучшает патофизиологическое проявление болезни Гоше типа I.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование лечения больных, ранее не применявших препарат

Исследование 025 – открытое 9-месячное исследование с участием 12 взрослых (≥ 18 лет) пациентов, ранее не применявших энзимную заместительную терапию (т. е. не находившихся на ней хотя бы за 12 месяцев до начала исследования). Впервые было первоначально назначено 3 пациентам в дозировке в растущем порядке (15, 30, 60 ЕД/кг), лечение других 9 начали с 60 ЕД/кг.

С начала лечения наблюдалось клинически значимое увеличение концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов уже после 3 месяцев, уменьшение объемов печени и селезенки произошло после 6-9 месяцев соответственно.

10 пациентов, окончивших исследование 025, приняли участие в открытом расширенном исследовании (025EXT), 8 из которых его завершили. После как минимум 12 месяцев продолжения лечения ВПРИВом, всем пациентам была снижена доза с 60 до 30 ЕД/кг после достижения хотя бы 2 из 4 терапевтических целей «Года 1» энзимной заместительной терапии болезни Гоше I типа.

Пациенты получали дозы, которые варьировались от 30 до 60 ЕД/кг (средняя доза 35 ЕД/кг) 1 раз в две недели в течение 84 месяцев (7 лет). Устойчивая клиническая активность была продемонстрирована в течение лечения посредством улучшения концентрации гемоглобина, общего числа тромбоцитов и уменьшения объема печени и селезенки.

Улучшение среднего Z-показателя поясничного отдела позвоночника и плотности костного материала шейки бедра наблюдали уже на 24 (0,4; 95% CI 0,1, 0,7) и 33 месяца (0,4; 95% CI 0,2, 0 ,6) соответственно. После 7 лет лечения средний уровень улучшения Z-показателей относительно исходных данных был 0,7 (95% CI 0,4, 1,0) для поясничного отдела и 0,5 (95% CI 0,2, 0,7) для шейки. бедра. Ни одного из пациентов не классифицировали по более жесткой системе ВОЗ по параметру плотности костей относительно исходных данных.

Исследование 032 – 12-месячное, рандомизированное, двойное, слепое исследование с параллельной группой исследования эффективности у 25 пациентов в возрасте от 2 лет, ранее не применявших заместительную энзимную терапию (т. е. не практиковали ее как минимум за 30 месяцев до начала исследования). Пациенты также должны были иметь связанные с болезнью Гоше анемию и тромбоцитопению или органомегалию. Пациенты рандомизированно получали ВПРИВ в дозе 45 ЕД/кг (N=13) или 60 ЕД/кг (N=12) 1 раз в две недели.

Введение велаглюцеразы альфа в дозе 60 ЕД/кг внутривенно 1 раз в две недели продемонстрировало клинически значимое увеличение средней концентрации гемоглобина (+2,4 г/дл), общего количества тромбоцитов (+50,9 x ¹⁰⁹ /л) по сравнению с начальными данными. , объем печени уменьшился с 1,46 до 1,22 раза по сравнению с нормальным (в среднем на 17%), объем селезенки снизился с 14,0 до 5,75 раза (в среднем на 50%). При введении 45 ЕД/кг наблюдали значимые увеличения концентрации гемоглобина (+2,4 г/дл), общего числа тромбоцитов (+40,9 x 10 ⁹ /л) по сравнению с начальными значениями, объем печени снизился с 1,40 до 1,24 раза по сравнению с нормальным (в среднем на 6%) объем селезенки уменьшился с 14,5 до 9,50 раза (в среднем на 40%).

Исследование 039 – 9-месячное, рандомизированное, двойное, слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, с применением активного препарата сравнения – иммиглюцеразы с параллельной группой исследования эффективности, в котором принимали участие 34 пациента в возрасте от 2 лет, ранее не применявших заместительную энзимную терапию (т. е. не практиковали ее как минимум за 12 месяцев до начала исследования). Пациенты также должны были иметь связанные с болезнью Гоше анемию и тромбоцитопению или органомегалию. Пациенты получали 60 ЕД/кг (N=17) препарата ВПРИВ или 60 ЕД/кг (N=17) и миглюцеразы 1 раз в две недели.

Средний абсолютный показатель увеличения по сравнению с начальным значением для концентрации гемоглобина был 1,624 г/дл (± 0,223 SE) в течение 9 месяцев лечения препаратом Впри. Доказано, что данное повышение концентрации гемоглобина было клинически и статистически не хуже эффекта иммиглюцеразы (средний показатель изменения по сравнению с начальной точкой за 9 месяцев [Впр – иммиглюцераза]: 0,135 г/дл. Статистически значимые различия между препаратом Вприв и миглюцеразой тромбоцитов, объема печени и селезенки в течение 9 месяцев лечения отсутствуют, а также времени первой реакции гемоглобина (определяется как увеличение на 1 г/дл от исходной точки).

Исследование с участием пациентов, изменивших лечение иммиглюцеразой на лечение препаратом

Исследование 034 – 12-месячное, открытое исследование безопасности с участием 40 пациентов в возрасте от 2 лет, получавших иммиглюцеразу в дозах от 15 до 60 ЕД/кг в течение как минимум 30 месяцев без перерывов. Доза должна была быть стабильной хотя бы за последние 6 месяцев до начала исследования. Впр вводился в такой же дозе и режиме, как и миглюцераза. Изменения концентрации гемоглобина и общего количества тромбоцитов рассчитывались как изменения по сравнению с исходными данными, которые определялись в конце лечения иммиглюцеразой. Пациентам, получавшим менее 15 ЕД/кг и миглюцеразы, назначали 15 ЕД/кг препарата ВПР.

У пациентов, изменивших лечение иммиглюцеразой на лечение препаратом ВПР, показатели концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов сохранялись на терапевтическом уровне в течение 12 месяцев лечения.

Исследование 058 – открытое клиническое исследование безопасности с участием 211 пациентов, включая 205 пациентов, ранее применявших имиглюцеразу, и 6 пациентов, ранее не получавших лечение. Возраст 57 пациентов был от 65 лет (56 из которых предварительно принимали и миглюцеразу). Пациентам, которые ранее принимали иммиглюцеразу, назначали инфузии препарата Вприв 1 раз в две недели такой же силы действия, как и иммиглюцераза, от 15 до 60 ЕД/кг.

Пациенты, предварительно применявшие иммиглюцеразу, получили в среднем 8 инфузий в припив в среднем в течение 15,1 недель. Профиль безопасности у этих пациентов был подобным тому, который наблюдался в течение клинических исследований. Лишь у 1 из 163 пациентов наблюдалось образование антител к велаглюцеразе альфа в течение исследования.

Средний показатель концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов у пациентов, ранее принимавших иммиглюцеразу, поддерживался в течение исследования и оставался в пределах исходных интервалов.

Расширенное исследование 044

Все 95 пациентов (73 взрослых и 22 детей), участвовавших в исследованиях 032, 034 и 039, продолжили открытое расширенное исследование. 57 пациентов раньше не получали лечение. Все пациенты получали заместительную энзимную терапию хотя бы 2 года и находились под наблюдением в среднем в течение 4,5 года (минимум 2,3 года, максимум 5,8 года).

В этом исследовании концентрация гемоглобина, общее число тромбоцитов, объем печени и селезенки определялись после 24 мес лечения. Результаты представлены в таблице.

Таблица 1: Результаты после 24 месяцев – Изменения относительно начальной точки. Исследование 044 популяции назначенного лечения.
Клинические параметры	Общая группа пациентов, принимавших ВПРИВ (N=39) - Среднее изменение относительно начального значения (95% CI)	Пациенты, принимавшие иммиглюцеразу в течение 9 месяцев, затем в течение 15 месяцев (N=16) - Среднее изменение относительно начального значения (95% CI)	Пациенты, изменившие длительное лечение иммиглюцеразой на терапию ВПРИВ (N=38) - Среднее изменение относительно начального значения (95% CI)
Концентрация гемоглобина (г/дл)	2,75 (2,28; 3,22)	2,00 (1,25; 2,75)	-0,05 (-0,34; 0,25)
Общее число тромбоцитов (x 109 /л)	87,85 (72,69; 103,00)	160,94 (117,22; 204,66)	9,03 (-2,60; 20,66)
Нормальный объем печени* (% от массы тела)	-1,21 (-1,50; -0,91)	-1,69 (-2,16; -1,21)	-0,03 (-0,10; 0,05)
Нормальный объем селезенки* (% от массы тела) §	-2,66 (-3,50; -1,82)	-3,63 (-7,25; - 0,02)	-0,11 (-0,19; -0,03)
§ Исключая пациентов, которым была удалена селезенка. N=30, 6 и 34 для трех указанных групп. * Объем печени и селезенки отражали по отношению к массе тела. Нормальная селезенка составляет 0,2% к массе тела, печень – 2,5% к массе тела. Примечание: метод подстановки данных использовался при прерывистых данных.

В этом исследовании минеральная плотность костей была определена путем двухэнергетической рентгеновской абсорбции поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. У 31 пациента, ранее не принимавших применявших ВПР, среднее Z-значение минеральной плотности костей поясничного отдела первоначально составляло -1,820 (95% CI: -2,21, -1,43) и выросло до 0,62 (95% CI: 0,39, 0,84) в течение 24 месяцев лечения. Аналогичные результаты наблюдали у пациентов, принимавших 9 месяцев и миглюцеразу, а затем в течение 15 месяцев. У пациентов, изменивших длительное лечение иммиглюцеразой на ВПР, значение минеральной плотности костей поясничного отдела удерживалось в течение 25 месяцев. Значительных изменений показателя минеральной плотности костей шейки бедра не наблюдалось.

У 9 детей увеличение среднего Z-показателя наблюдалось в течение 60 месяцев лечения среди пациентов, ранее не получавших лечение, что говорит о линейном увеличении пользы лечения. Аналогичные эффекты лечения наблюдали в течение 48 месяцев у детей, ранее получавших иммиглюцеразу в течение 9 месяцев, а впоследствии перешли на ВПР. Дети, изменившие длительное лечение и миглюцеразой на ВПРИВ, в исследовании 034 имели высший Z-показатель на начальном уровне, который и оставался стабильным в течение всего времени.

Эти влияния на показатель гемоглобина, общее число тромбоцитов, объем органов, минеральную плотность костей и высоту оставались на определенном уровне до конца исследования.

Дети

Применение детям от 4 до 17 лет подтверждалось результатом контролируемых исследований с участием взрослых и детей [20 из 94 (21%)]. Профили безопасности и эффективности были похожи у детей и взрослых. Результаты исследования позволяют назначать препарат детям от 2 лет. Ожидается, что профиль эффективности и безопасности будет подобным аналогичным показателям характерным для 2 лет, хотя данных по применению детям менее 4 лет нет. Воздействие на рост было отмечено именно в ходе исследования 044.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательств предоставить результаты исследований Упрева среди педиатрической популяции, больной болезнью Гоше типа II, и выложило обязательство предоставить результаты исследований Упрева среди детей, больных болезнью Гоше I или III, типа согласно решению Плана исследования у детей.

Фармакокинетика

Разницы в показателях фармакокинетики у больных болезнью Гоше разного пола не отмечалось. Случаев появления антител к велаглюцеразе не наблюдалось. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакологический профиль велаглюцеразы альфа.

Абсорбция

При внутривенном 60-минутном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови возрастает в течение первых 20 минут, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 40-60 минут. После окончания введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, период полувыведения t1/2 колеблется между 5 и 12 минутами.

Распределение

Параметры фармакокинетики велоглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются с увеличением дозировки от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние объема распределения составляет 10% массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым захватом фермента макрофагами с участием манозных рецепторов.

Экскреция

Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (N=7, в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (N=15, в возрасте от 19 до 62 лет).

Показания

Препарат показан для длительной энзимной заместительной терапии пациентов с болезнью Гоше I типа.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследование взаимодействия препарата ВПР с другими лекарственными средствами не проводили.

Особенности применения

Гиперчувствительность.

Сообщалось о случаях реакции гиперчувствительности в ходе клинических исследований, но они характерны для любого лекарственного средства, когда предполагается внутривенное введение протеина. Поэтому необходимо обеспечить надлежащую медицинскую поддержку при назначении велаглюцеразы альфа. При возникновении тяжелой аллергической реакции необходимо применять средства экстренной медицинской помощи.

Лечение больных, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности при другой энзимной заместительной терапии, следует проводить с осторожностью.

Инфузионные реакции.

Побочные реакции, связанные с инфузионным введением, были наиболее распространены в ходе клинических исследований. Большинство из них носили умеренный характер. У пациентов, применяющих лечение впервые, большинство инфузионных реакций возникало в первые 6 месяцев лечения.

Лечение инфузионных реакций зависит от тяжести реакции. Кроме замедления скорости инфузии; следует рассмотреть возможность применения антигистаминных, жаропонижающих и/или кортикостероидных лекарственных средств, рекомендуется также временное прекращение введения препарата с последующим восстановлением лечения с увеличенным временем введения инфузии.

Предварительное применение антигистаминных и/или кортикостероидных лекарственных средств может предотвратить дальнейшие случаи, требующие симптоматического лечения. Предварительная премедикация перед введением велоглюцеразы альфа в ходе клинических исследований не проводилась.

Иммуногенность.

Антитела могут играть значительную роль в выбросе реакций, связанных с применением велоглюцеразы альфа. Для дальнейшего определения зависимости в случае возникновения тяжелых инфузионных реакций и уменьшения действия лекарственного средства или его отсутствия, следует определить присутствие антител и сообщить о результатах компании. В ходе клинических исследований у одного из 94 (1%) больных наблюдали появление антител класса IgG к велаглюцеразе альфа, при анализе in vitro определено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента инфузионных реакций обнаружено не было. Антител класса IgE к велаглюцеразе альфа не был обнаружен.

Натрия.

Данное лекарственное средство содержит 12,15 мг натрия на флаконе. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

У женщин репродуктивного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно обострение течения болезни во время беременности и в послеродовой период. Необходимо учитывать отношение риска/пользы в каждом случае беременности.

Беременность

Данные по применению велоглюцеразы альфа беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Экспериментальные исследования на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния велаглюцеразы альфа на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Следует осторожничать при назначении лекарственного средства беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Данные исследований с участием кормящих грудью женщин отсутствуют. Неизвестно, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко, поэтому следует быть осторожным при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Воздействие на репродуктивную функцию

Исследования на животных не выявили нарушения репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Впрочем, не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другой техникой.

Способ применения и дозы

Каждый флакон с препаратом ВПР предназначен только для одноразового использования и содержит 400 ЕД велаглюцеразы альфа. Препарат предназначен для внутривенной инфузионной терапии.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в две недели.

Возможна индивидуальная корректировка дозы на основе достижения и поддержки терапевтических целей. Пациенты, принимающие иммиглюцеразу как энзимную заместительную терапию болезни Гоше I типа, могут начинать применять ВПРИВ, сохраняя дозу и частоту приема. Дозы выше 60 ЕД/кг не исследовались.

Пациентам, изменившим лечение иммиглюцеразой на лечение препаратом ВПРИВ, назначается эквивалентная доза и частота введения велаглюцеразы альфа.

Способ ввода

Продолжительность инфузии – 60 минут. Вдобавок требует разведения и растворения перед введением. Препарат следует вводить только через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм.

Процедура производится в асептических условиях.

Способ разбавления:

1. Определите количество флаконов, которые необходимо развести, в соответствии с массой тела пациента и с учетом рекомендуемой дозы.

2. Необходимое количество флаконов извлекают из холодильника. Каждый флакон переносят 4,3 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разбавления осторожно перемешивают содержимое флакона, не встряхивая. Экстрагированный объем каждого флакона составит 4 мл (100 ЕД/мл).

4. Для дальнейшего разбавления проводят визуальный контроль раствора во флаконах.

Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным; не использовать при изменении цвета или появлении посторонних частиц.

5. Набирают рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов, разводят общий объем в 100 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инфузии. Осторожно перемешивают, не встряхивают. Следует ввести инфузию в течение 24 ч после разведения.

Лечение препарата Впров нужно осуществлять под наблюдением врача, имеющего опыт ухода за пациентами с болезнью Гоше. Применение препарата в домашних условиях под наблюдением медицинского работника может быть приемлемым только для больных, получивших хотя бы три инфузии и перенесших их без осложнений.

Нарушение функции почек или печени

Больные с нарушенной функцией почек или печени не нуждаются в корректировке дозы.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Пациенты пожилого возраста могут применять ту же дозу (от 15 до 60 ЕД/кг), как и другие взрослые пациенты.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка

О случаях передозировки велаглюцеразой альфа не сообщалось.

Побочные реакции

Данные о нежелательных реакциях включают информацию 5 клинических исследований с применением лекарственного средства 94 больным болезнью Гоше типа I, которым назначали велаглюцеразу альфа в дозировке от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в две недели. 54 пациента впервые применяли энзимную заместительную терапию, остальные 40 применяли ранее и миглюцеразу. Возраст пациентов колебался от 4 до 71 лет по состоянию на начало терапии, в том числе 46 мужчин и 48 женщин.

Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований были реакции гиперчувствительности, а именно инфузионные реакции. Среди частых симптомов были: головные боли, головокружение, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тошнота, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температуры тела.

Инфузионная реакция была единственной из реакций, приведшей к прекращению терапии. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены по системам органов и частоте следующим критериям: очень часто (³1/10) и часто (³1/100 –

Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение.

Со стороны сердечной системы: часто – тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, покраснение.

Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в животе/боль в верхних отделах живота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто – боли в костях, суставах, боли в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – инфузионные реакции, астения/усталость, лихорадка/повышенная температура тела.

Лабораторные исследования: часто – увеличенное частичное частичное тромбопластиновое время, положительная реакция на нейтрализующие антитела.

Опыт применения препарата для детей.

Побочные реакции, обнаруженные у детей от 4 до 17 лет и взрослых, были в целом аналогичными.

Опыт применения препарата пациентам пожилого возраста (≥65 лет)

Побочные реакции, выявленные у пациентов пожилого возраста и взрослых, были аналогичными.

Срок годности

3 года.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована исследованиями стабильности в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС в защищенном от света месте.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике (при температуре 2–8 °C) для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

С точки зрения микробиологии, разведенный препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был применен немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата к его применению являются пользовательской ответственностью и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС.

Упаковка

Флакон объемом 20 мл (стекло типа I) с пробкой (бутилкаучук с фторированным покрытием), алюминиевым предохранителем и съемным колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шайер Фармасьютикалз Ирландия Лимитед.

Адрес

Блок 2/3 Мизиен Плаза, 50-58 Беггот Стрит Лоуэр, Дублин 2, D02 Y754, Ирландия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины