ТРИВЕРАМ® 20 МГ/10 МГ/10 МГ

Состав

Действующие вещества: atorvastatin, perindopril, amlodipine;

^{ТРИВЕРАМ} 10 мг/5 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 10,82 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 10 мг аторвастатина; 5 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 3,40 мг периндоприла и 6,935 мг бесилата амлодипина, что эквивалентно 5 мг амлодипина;

^{ТРИВЕРАМ} 20 мг/5 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 5 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 3,40 мг периндоприла и 6,935 мг бесилата амлодипина, что эквивалентно 5 мг амлодипина;

^{ТРИВЕРАМ} 20 мг/10 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 10 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла и 6,935 мг бесилата амлодипина, что эквивалентно 5 мг амлодипина;

^{ТРИВЕРАМ} 20 мг/10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 10 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла и 13,87 мг бесилата амлодипина, что эквивалентно 10 мг амлодипина;

^{ТРИВЕРАМ} 40 мг/10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит: 43,28 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 40 мг аторвастатина; 10 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла и 13,87 мг бесилата амлодипина, что эквивалентно 10 мг амлодипина;

Другие составляющие: кальция карбонат (Е170); лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят; гидроксипропилцеллюлоза; мальтодекстрин; магния стеарат; пленочная оболочка: глицерин; гипромелоза; макрогол 6000; магния стеарат; титана диоксида (Е171); железа оксид желтый (Е172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

^{ТРИВЕРАМ} 10 мг/5 мг/5 мг: желтого цвета, круглой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «1» с одной стороны и « » с другой.

^{ТРИВЕРАМ} 20 мг/5 мг/5 мг: желтого цвета, круглой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «2» с одной стороны и « » с другой.

^{ТРИВЕРАМ} 20 мг/10 мг/5 мг: желтого цвета, квадратной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «3» с одной стороны и « » с другой.

^{ТРИВЕРАМ} 20 мг/10 мг/10 мг: желтого цвета, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «4» с одной стороны и « » с другой.

^{ТРИВЕРАМ} 4 0 мг/10 мг/10 мг: желтого цвета, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5» с одной стороны и « » с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Липидокоррегирующие вещества, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Код АТХ C10BX11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Аторвастатин

Аторвастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – энзима, ограничивающего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в том числе холестерина. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму крови для транспорта в периферические ткани. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, имеющими высокую аффинность к ЛПНП (рецепторы ЛПНП).

Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]). Преобразовательный фермент, или киназа, является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также приводит к распаду вазодилататора брадикинина в неактивный гептапептид. Подавление АПФ приводит к уменьшению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что в результате повышает активность ренина в плазме крови (за счет угнетения отрицательной обратной связи на высвобождение ренина) и уменьшение секреции альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ приводит также к повышению активности циркулирующей и местной калликреинкининовой системы (в результате приводит также к активации системы простагландина). Предполагается, что этот механизм объясняет антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и частично отвечает за некоторые побочные эффекты препаратов этой группы (например, сухой кашель).

Периндоприл действует через активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты не демонстрируют угнетение активности АПФ in vitro.

Амлодипин

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, который относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Аторвастатин

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и соответственно биосинтеза холестерина в печени и путем увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности печеночных клеток, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин приводит к выраженному и устойчивому повышению активности рецепторов ЛПНП, а также приводит к благоприятным изменениям свойств циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией – популяции пациентов, обычно не отвечающих на терапию гиполипидемическими средствами.

Периндоприл

Гипертензия

Периндоприл эффективно снижает АД при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД наблюдается как в положении лежа, так и стоя.

Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению АД. В результате увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений.

Как правило, увеличивается почечный кровоток, в то время как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не меняется.

Сердечная недостаточность

Периндоприл облегчает работу сердца путем уменьшения пред- и постнагрузки.

Амлодипин

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксационным действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря следующим свойствам: амлодипин расширяет периферические артериолы и снижает таким образом общее периферическое сопротивление (постнагрузка), с которым сталкивается сердце; поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и их потребность в кислороде; Амлодипин расширяет главные коронарные артерии и артериолы как в неизмененных, так и ишемизированных зонах. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования по изучению заболеваемости и смертности при применении препарата ^{ТРИВЕРАМ} не проводились.

Аторвастатин

Аторвастатин продемонстрировал снижение концентраций общего холестерина (30–46%), холестерина ЛПНП (41–61%), аполипопротеина В (34–50%) и триглицеридов (14–33%). Было доказано, что снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижает риск развития сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В подгруппе пациентов из группы ASCOT-LLA, одновременно получавших аторвастатин, периндоприл и амлодипин (n = 1814), наблюдалось уменьшение случаев летальных коронарных событий и нелетального инфаркта миокарда на 38% (95% ДИ 38% [0,36; ,08]) по сравнению с пациентами, принимавшими аторвастатин, атенолол и бендрофлюметиазид (n = 1978). Наблюдалось также достоверное снижение общего количества сердечно-сосудистых событий и процедур на 24% (95% ДИ [0,59; 0,97]), уменьшение общего количества сердечных событий на 31% (95% ДИ [0,48; 1,00 ]) и достоверное снижение количества летальных и нелетальных инсультов на 50% (95% ДИ [0,29; 0,86]), комбинации нелетального инфаркта миокарда, летальных сердечных событий и коронарной реваскуляризации на 39% (95% ДИ (0,38) ;0,97]) и комбинации сердечно-сосудистой смертности, инфаркт миокарда и инсульта на 42% (95% ДИ [0,40; 0,85]).

Периндоприл

Гипертензия

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема разовой дозы и сохраняется по меньшей мере в течение 24 ч: соотношение Т/Р (пик/корыто – максимальная эффективность/минимальная эффективность в сутки) периндоприла составляет 87–100%. Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД достигается в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии. После прекращения периндоприла эффект отмены не возникает.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, улучшает упругость больших артерий и уменьшает соотношение толщины средней стенки сосуда к просвету сосуда для малых артерий.

Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца

EUROPA – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, которое длилось 4 года.

Главными критериями оценки эффективности была комбинированная точка: сердечно-сосудистая смертность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным запуском. Результатом терапии периндоприла тертбутиламином в дозе 8 мг (эквивалентным периндоприлу аргинина 10 мг) один раз в день стало достоверное абсолютное уменьшение показателя первичной конечной точки исследования на 1,9% (уменьшение относительного риска на 20%, 95% ДИ [9,4 ;28,6] – p

У больных с инфарктом миокарда и/или после процедуры реваскуляризации в анамнезе наблюдалось абсолютное снижение первичной конечной точки по сравнению с плацебо на 2,2%, что соответствует ВР (относительный риск) 22,4% (95% ДИ [12,0; 31, 6] ‒ р 0,001).

Амлодипин

У больных артериальной гипертензией прием препарата один раз в день обеспечивает клинически значимое снижение АД в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую гипотензию.

У больных стенокардией прием препарата один раз в день увеличивает время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии, увеличивает время развития депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении таблеток нитроглицерина.

С приемом амлодипина не связаны какие-либо отрицательные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика

В исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг, амлодипина в дозе 10 мг и периндоприла аргинина в дозе 10 мг привело к увеличению AUC аторвастатина на 23%, что не является клинически значимым. Отмечалось увеличение максимальной концентрации периндоприла на 19%, но фармакокинетика периндоприлата, активного метаболита, осталась без изменений. Не отмечалось существенного различия в скорости и степени абсорбции амлодипина при одновременном применении с аторвастатином и периндоприлом при применении амлодипина в качестве монопрепарата.

Аторвастатин

Абсорбция

Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Аторвастатин на ≥98% связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3A4 к орто- и парагидроксилированным производным и другим продуктам β-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты в дальнейшем подлежат глюкуронидаций. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. 70% циркулирующей активности по подавлению ГМГ-КоА-редуктазы принадлежит активным метаболитам.

Вывод

Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат, вероятно, не подлежит значительной энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови составляет примерно 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20-30 часов благодаря активным метаболитам.

Аторвастатин является субстратом транспортеров в печени, полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат эфлюксного белка транспортера множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста . Концентрация в плазме аторвастатина и его активных метаболитов у здоровых лиц пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов, в то же время липидоснижающие эффекты вполне сравнимы с таковыми у пациентов младших возрастов.

Пол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличается от концентрации у мужчин (у женщин максимальная концентрация Cmax примерно на 20% выше, а значение AUC примерно на 10% ниже). Эта разница не имела клинического значения и не приводила к клинически значимым различиям в действии препарата на липиды у женщин и мужчин.

Почечная недостаточность . Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме крови или липидный эффект аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность . Концентрация в плазме аторвастатина и его активных метаболитов существенно повышается (Cmax – почти в 16 раз, а AUC – в 11 раз) у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (категория В по классификации Чайлда-Пью).

Периндоприл

Абсорбция. После приема внутрь периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Биотрансформация. Периндоприл относится к пролекарствам. В кровоток попадает 27% от принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа.

Поскольку прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, следовательно, уменьшается и его биодоступность, периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально один раз в сутки утром перед едой.

Линейность. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и их концентрацией в плазме крови.

Деление. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, в основном с ангиотензин-преобразовательным ферментом, и является дозозависимым.

Вывод. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов. Стадия равновесной концентрации в плазме крови наступает через 4 дня после начала лечения.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью выведение периндоприлата замедляется.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности дозу следует подбирать в зависимости от степени почечной недостаточности (клиренса креатинина).

Диализный клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин.

Пациенты с циррозом печени. Печеночный клиренс уменьшается вдвое, однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекция дозы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Амлодипин

Абсорбция. После приема внутрь терапевтических доз амлодипина он хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Деление. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.

Биотрансформация и выведение. Период окончательного полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин, главным образом, метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% которых выводится в неизмененном виде, а 60% метаболитов выводится с мочой.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Количество клинических данных ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC примерно на 40–60%.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме у пожилых людей и младших пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к понижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Показания

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии и/или ишемической болезни сердца с первичной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией у взрослых пациентов, требующих лечения аторвастатином, периндоприлом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации .

Противопоказания

• Гиперчувствительность к активным веществам или любым другим ингибиторам АПФ, или производным дигидропиридина, или статину, или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

• Активная фаза заболевания печени или стойкое повышение (в три раза превышающее верхний предел нормы) сывороточных трансаминаз неясного генеза.

• Беременность, период кормления грудью. Противопоказано женщинам детородного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапревиром/пибрентасвиром.

• Тяжелая артериальная гипотензия.

• Шок (в том числе кардиогенный шок).

• Обструкция выхода из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

• Сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда.

• Ангионевротический отек (отек Квинке), связанный с предварительной терапией ингибиторами АПФ.

• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

• Одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ 60 мл/мин/1,73 м ² ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

• Значительный двусторонний стеноз почечных или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышением частоты побочных реакций таких как гипотензия, гиперкалиемия и понижение функции почек ( по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно должно происходить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Исследование лекарственного взаимодействия препарата ^{ТРИВЕРАМ} и других лекарственных средств не проводилось, хотя были проведены отдельные исследования по аторвастатину, амлодипину и периндоприлу. Результаты этих исследований даны ниже.

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калиесберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как гепарины, иммуносупрессоры, . Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Периндоприл

Алискирен. Одновременное применение препарата ^{ТРИВЕРАМ} и алискирена пациентам с сахарным диабетом и пациентам с почечной недостаточностью (СКФ 2) противопоказано, поскольку повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилакт. см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Аторвастатин

Глекапревир/пибрентасвир. Одновременное применение с препаратом ^{Триверам} противопоказано из-за повышенного риска развития миопатии.

Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»)

Аторвастатин

Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизируется системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортеров в печени, полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат протеина множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию кишечника и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами системы цитохрома CYP3A4 или транспортных белков, может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови и развитию миопатии. Также этот риск может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, способными вызывать миопатию, например с производными фиброевой кислоты и езетимибом (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования показали, что мощные ингибиторы цитохромной системы CYP3A4 значительно повышают концентрацию аторвастатина. По возможности следует избегать одновременного применения препарата ^{ТРИВЕРАМ} с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, внеконазол, некоторые противовирусные препараты для лечения гепатита). ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, даровир). В тех случаях, когда невозможно избежать одновременного применения препарата ^{ТРИВЕРАМ} с этими лекарственными средствами, следует применять препарат ^{ТРИВЕРАМ} с более низкой дозой аторвастатина, при этом рекомендуется надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Периндоприл

Алискирен . Любым другим пациентам, кроме больных сахарным диабетом и пациентов с нарушенной функцией почек, одновременное применение препарата ^{ТРИВЕРАМ} с алискиреном не рекомендуется.

Одновременная терапия с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина. Не рекомендуется. Двойная блокада (т. е. комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена только в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.

Эстрамустин. Повышение риска побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ возможно обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсического действия. Одновременно применять препарат ^{ТРИВЕРАМ} с литием не рекомендуется, но если такая комбинация обоснована, необходимо проводить регулярный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. «Особенности применения»).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) . У пациентов, одновременно применяющих ко-тримоксазол, возможно повышение риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Калиесберегающие мочегонные средства (например, триамтерен или амилорид, эплерелон, спиронолактон), соли калия . Известно, что эти лекарственные средства вызывают гиперкалиемию (потенциально летальную), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с препаратом ^{ТРИВЕРАМ} (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия и креатинина в сыворотке крови.

Амлодипин

Дантролен (инфузия). Учитывая риск возникновения гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения лекарственных средств, имеющих в своем составе антагонисты кальция, включая препарат ^{ТРИВЕРАМ} , пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Аторвастатин / Амлодипин

Грейпфруты или грейпфрутовый сок . Применение препарата ^{Триверам} , содержащий амлодипин и аторвастатин, с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется. Возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего происходит усиление гипотензивного эффекта. Увеличение концентрации аторвастатина.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Аторвастатин

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем,

Верапамил и флуконазол) могут повышать плазменную концентрацию аторвастатина. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина одновременно со статинами. Исследования влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что оба препарата – амиодарон и верапамил – угнетают активность ферментов цитохрома CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к повышению концентраций аторвастатина. Поэтому при применении последнего одновременно с умеренными ингибиторами системы цитохрома CYP3A4 следует назначать более низкую максимальную дозу компонента аторвастатина в препарате ^{ТРИВЕРАМ} , при этом пациенту рекомендуется находиться под соответствующим клиническим наблюдением. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется проводить после начала лечения и после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы системы цитохрома CYP3A4 . Одновременное применение аторвастатина с индукторами системы цитохрома P450 3A (эфавиренц, рифампицин, зверобой) может привести к снижению плазменного уровня концентрации аторвастатина различной степени.

Дигоксин . Многократный прием дигоксина в сочетании с применением 10 мг аторвастатина сопровождался незначительным повышением равновесной концентрации дигоксина в плазме крови. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под надзором.

Эзетимиб . Применение езетимиба в монотерапии связывается с развитием нежелательных явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. При одновременном применении езетимиба и аторвастатина в составе препарата ^{ТРИВЕРАМ} риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить прием препарата ^{ТРИВЕРАМ} на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. В редких случаях применение фибратов в монотерапии сопровождалось развитием нежелательных явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Если избежать одновременного применения невозможно, следует назначать минимальную дозу аторвастатина в составе препарата ТРИВЕРАМ^® , которая позволит достичь терапевтической цели, и должным образом контролировать состояние пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной концентрации аторвастатина. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности.

Варфарин . Хотя зафиксированы единичные случаи клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами, необходимо проводить контроль протромбинового времени до начала лечения препаратом ^{ТРИВЕРАМ} у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и продолжать мониторинг протромбинового времени в начале лечения препаратом ^{ТРИВЕРАМ} с целью выявления любого. После документального подтверждения стабильности протромбинового времени, контроль этого показателя можно проводить через обычные интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. В случае изменения дозы аторвастатина в составе препарата ^{ТРИВЕРАМ} необходимо повторить описанную выше процедуру. Лечение аторвастатином не сопровождалось случаями развития кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Периндоприл

Сахароснижающие средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) . Одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью. Необходим тщательный контроль гликемии в течение первого месяца лечения.

Баклофен. Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать АД, при необходимости провести коррекцию дозы.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая аспирин ≥3 г/день). Когда ингибиторы АПФ назначают одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах, ингибиторами циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективными НПВП), может возникнуть ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП усиливает риск ухудшения функции почек, включая риск развития ОПН, и повышение уровня калия в крови, особенно у пациентов с уже установленным нарушением функции почек. Комбинацию препарата ^{ТРИВЕРАМ} с НПВП следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. У пациентов необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и лечения.

Рацекадотрил . Известно, что ингибиторы АПФ (например периндоприл) могут привести к развитию ангионевротического отека. Этот риск может возрастать при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, используемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус) . У пациентов, одновременно применяющих ингибиторы mTOR, возможно повышение риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин

Ингибиторы CYP3A4 . Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации. Клинические проявления вышеперечисленных фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В таких случаях следует проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 следует контролировать АД и проводить коррекцию дозы, в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (например рифампицин, препаратами зверобоя (hypericum perforatum)).

Одновременное применение, требующее внимания

Аторвастатин

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина и колхицина были случаи миопатии, поэтому следует проявлять осторожность, назначая аторвастатин с колхицином.

Колестипол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (приблизительно на 25%) при одновременном применении аторвастатина и колестипола. При этом липидный эффект комбинации аторвастатина и колестипола превышал эффект, дающий прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Пероральные контрацептивы . Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов повышает концентрацию норетиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Периндоприл

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) . При одновременном применении ингибитора АПФ повышается риск возникновения ангиоэдемы вследствие того, что глиптин снижает активность дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV).

Симпатомиметики . Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики. Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению АД (см. раздел «Особенности применения»).

Золото . Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (ауротиомалат натрия) изредка может вызвать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Амлодипин

Дигоксин, аторвастатин и варфарин . В клинических исследованиях взаимодействий доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Такролимус . Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин . Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдалось колебание концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 до 40%. У пациентов после трансплантации почки, применяющих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Амлодипин/периндоприл

Антигипертензивные средства и вазодилататоры . Одновременное применение этих лекарственных средств может повысить гипотензивный эффект препарата ^{ТРИВЕРАМ} . Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина при их одновременном применении.

- Типранавир 500 мг ДРД/ритонавир 200 мг ДРД, 8 дней (с 14-го дня по 21-й день) с аторвастатином 40 мг в первый день, 10 мг на 20-й день ─ AUC ^& ↑ 9,4 раза. Teлапревер 750 мг, каждые 8 часов, 10 дней с аторвастатином 20 мг, РД ─ AUC ^& ↑ 7,9 раза. Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, постоянная доза с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 28 дней ─ AUC ^& ↑ 8,7 раза. В случаях, когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, не превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг ^# .

─ Лопинавир 400 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 20 мг, ОРД, в течение 4 дней ─ AUC ^& ↑ 5,9 раза. Кларитромицин 500 мг ДРД, 9 дней с аторвастатином 80 мг, ОРД, в течение 8 дней – AUC ^& ↑ 4,4 раза. В случаях, когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозе аторвастатина, превышающей 20 мг, рекомендуется клинический ^{мониторинг} .

- Саквинавир 400 мг ДРД/ритонавир (300 мг ДРД с 5-7-го дня, увеличено до 400 мг ДРД на 8-й день), дни 4-18-й, через 30 мин после приема аторвастатина 40 мг, ОРД, течение 4 дней ─ AUC ^& ↑ 3,9 раза. Дарунавид 300 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 9 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней – AUC ^& ↑ 3,3 раза. Итраконазол 200 мг ОРД, 4 дня с аторвастатином 40 мг, РД – AUC ^& ↑ 3,3 раза. Фосамренавир 700 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней – AUC ^& ↑ 2,5 раза. Фосамренавир 1400 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней – AUC ^& ↑ 2,3 раза. В случаях, когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозе аторвастатина, превышающей 40 мг, рекомендуется клинический ^{мониторинг} .

– нелфинавир 1250 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 28 дней ─ AUC ^& ↑ 1,7 раза ^{^} . Не требует специальных рекомендаций.

- грейпфрутовый сок, 240 мл ОРД* с аторвастатином 40 мг, РД ─ AUC ^& ↑ 37%. Одновременное потребление большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не ^{рекомендуется} .

- дилтиазем 240 мг ОРД, 28 дней с аторвастатином 40 мг, РД ─ AUC ^& ↑51% ^{^} . После начала или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется надлежащий клинический ^{мониторинг} .

- эритромицин 500 мг ЧРД, 7 дней с аторвастатином 10 мг, РД ─ AUC ^& ↑33% ^{^} . Рекомендуются более низкие максимальные дозы и клинический мониторинг ^# .

- амлодипин 10 мг, РД с аторвастатином 80 мг, РД ─ AUC ^& ↑18%. Циметидин 300 мг ЧРД, 2 недели с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 недель - AUC ^& ↓ менее 1% ^{^} . Колестипол 10 г, ДРД, 24 нед с аторвастатином 40 мг, ОРД, в течение 8 нед – AUC ^& 0,74**. Антацидная суспензия магния и алюминия оксида, 30 мл ЧРД, 2 нед с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 недель ─ AUC ^& ↓ 35% ^{^} . Эфавиренц 600 мг ОРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг в течение 3 дней - AUC ^& ↓ 41%. Не требует специальных рекомендаций.

- рифампицин 600 мг ОРД, 7 дней, одновременный прием с аторвастатином 40 мг РД ─ AUC ^& ↑ 30%. Рифампицин 600 мг ОРД, 5 дней (отсроченный прием) с аторвастатином 40 мг РД – AUC ^& ↓ 80%. Если одновременное применение нельзя избежать, одновременный прием этих лекарственных средств рекомендуется с клиническим мониторингом.

– Гемфиброзил 600 мг ДРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД ─ AUC ^& ↑ 35%. Фенофибрат 160 мг ОРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД – AUC ^& ↑3%. Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг.

– Боцепревер 800 мг ТРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД ─ AUC ^& ↑ 2,3 раза. Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг состояния пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут одновременного применения боцепревира.

- Глекапревир 400 мг ОРД/пибрентасвир 120 мг ОРД, 7 дней с аторвастатином 10 мг ОРД в течение 7 дней – AUC ^& ↑ 8,3. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими глекапревер или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

- Элбасвир 50 мг ОРД/гразопревир 200 мг ОРД, 13 дней с аторвастатином 10 мг РД – ↑ 1,95 раза. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут в течение одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими элбасвир или гразопревир.

ОРД = один раз в сутки, РД = разовая доза, ДРД = два раза в сутки, ЧРД = четырежды в сутки, ТРД = три раза в сутки.

Повышение указано как “↑”, понижение как “↓”.

^& Данные, приведенные в формате «х-кратное изменение». Показатель рассчитан как простое соотношение показателя при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами к показателю при применении аторвастатина отдельно (например, 1-кратная = без изменения). Изменения, приведенные в формате, выраженном в %, рассчитываются как относительная разница (выраженная в %) между показателем при одновременном применении и показателем при применении аторвастатина (например, 0% = отсутствие изменений).

^# См. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить плазменную концентрацию лекарственного средства, метаболизируемого CYP3A4. Потребление 240 мл грейпфрутового сока также приводит к снижению AUC на 20,4% для активного ортогидроксиметаболита.

Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и активного AUC (аторвастатина и его метаболитов).

** Соотношение на основе одного образца, взятого через 8–16 ч после приема дозы препарата.

^{^} Суммарная активность эквивалентна аторвастатину.

Воздействие аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств при их одновременном применении.

– Аторвастатин 80 мг, ОРД, в течение 10 дней с дигоксином 0,25 мг, ОРД, 20 дней – AUC ^& ↑ 15%. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под надлежащим наблюдением.

- Аторвастатин 40 мг, ОРД, в течение 22 дней с пероральными контрацептивами ОРД, 2 месяца (норетиндрон 1 мг и этинилэстрадиол 35 мкг) ─ AUC ^& ↑ 28% и ↑ 19%. Аторвастатин 80 мг, ОРД, в течение 15 дней с феназоном*, 600 мг, РД – AUC ^& ↑3%. Аторвастатин 10 мг, РД с типранавиром 500 мг, ДРД/ритонавиром 200 мг ДРД, 7 дней ─ AUC ^& не меняется. Аторвастатин 10 мг, ОРД, в течение 4 дней с фосампренавиром 1400 мг, ДРД, 14 дней – AUC ^& ↓ 27%. Аторвастатин 10 мг, ОРД, в течение 4 дней с фосампренавиром 700 мг ДРД/ритонавиром 100 мг ДРД, 14 дней – AUC ^& не меняется. Не требует специальных рекомендаций.

& Данные выражены в %, рассчитываются как относительная разница (выраженная в %) между показателем при одновременном применении с другими лекарственными средствами и показателем при применении аторвастатина по отдельности (например, 0% = отсутствие изменений).

* Одновременное многократное применение аторвастатина и феназона не влияло или оказывало незначительное влияние на клиренс феназона.

Особенности применения

Воздействие на печень. Поскольку в составе препарата ^{ТРИВЕРАМ} есть аторвастатин, необходимо периодически контролировать показатели функции печени. При возникновении каких-либо симптомов нарушения функции печени необходимо провести печеночные тесты. Пациенты, у которых наблюдается повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением врачей до нормализации этих показателей. Если показатели трансаминаз более чем в три раза превышают верхний предел нормы (ВМН), рекомендуется уменьшить дозу аторвастатина, применяя компоненты отдельно, или прекратить его применение (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат ^{ТРИВЕРАМ} следует применять с осторожностью больным, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе болезни печени.

Пациентам, получающим препарат ТРИВЕРАМ^® и у которых развивается желтуха или имеют выраженное повышение печеночных ферментов, следует прекратить прием препарата ТРИВЕРАМ^® и получить соответствующую медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, а AUC повышаются; рекомендации по дозе препарата не установлены. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени, получающие препарат ^{ТРИВЕРАМ} , должны находиться под тщательным наблюдением.

Из-за эффектов аторвастатина, периндоприла и амлодипина применение препарата ^{ТРИВЕРАМ} противопоказано для пациентов с заболеванием печени в активной фазе или стойким повышением сывороточных трансаминаз неясного генеза, втрое превышающих ВМН. Препарат ^{ТРИВЕРАМ} следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени и больным, которые употребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе нарушение функции печени. При необходимости коррекции дозы следует подбирать дозы каждого компонента.

Воздействие на скелетные мышцы. Аторвастатин, как и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, в отдельных случаях может влиять на скелетные мышцы и вызывать боли в мышцах, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать к рабдомиолизу, потенциально опасному для жизни состояния, характеризующемуся выраженным повышением уровня. креатинкиназы (КК) (>10 раз от ВМН), миоглобинемии и миоглобинурии, что может привести к почечной недостаточности.

Определение уровня креатинкиназы (КК). Не следует определять уровень КK после физической нагрузки или при наличии какой-либо другой вероятной причины повышения уровня КК, поскольку это затрудняет оценку результатов. Если уровни УК существенно повышены в начале лечения (5 раз от ВМН), эти показатели необходимо проверить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами необходимо определить уровень УК в следующих случаях: почечная недостаточность, гипотиреоз, анамнез (индивидуальный или наследственный) мышечных нарушений, предварительный анамнез токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы, предварительный анамнез заболевания печени и/или злоупотребление алкоголем, преклонный возраст ((>70 лет) ─ необходимость определения уровня УК должна рассматриваться при наличии других факторов риска возникновения рабдомиолиза); условия, при которых может возникнуть повышение уровня концентрации в плазме, такие как взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и особые популяции, включая генетические субпопуляции. В вышеперечисленных случаях при принятии решения необходимо оценить риск лечения по отношению к возможной пользе, также рекомендуется клинический мониторинг.

Если уровень УК значительно повышен (> 5 раз от ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае возникновения следующих симптомов: боли в мышцах, судороги или слабость, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. Если такие симптомы возникают во время лечения препаратом ^{ТРИВЕРАМ} , необходимо проверить уровень УК. Если этот показатель значительно повышен (> 5 раз от ВМН), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы имеют тяжелую степень или являются причиной ежедневного дискомфорта, даже если уровень повышения КК ≤ 5 × ВМН, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения. Если симптомы исчезли и уровень УК нормализовался, следует рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или другим статином, назначая его в наименьшей дозе и тщательно контролируя состояние пациента. Лечение препаратом ^{ТРИВЕРАМ} следует немедленно прекратить в случае клинически значимого повышения уровней КФК (>10×ВМН) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на него.

Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами. Из-за присутствия аторвастатина в составе препарата риск рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении ^{ТРИВЕРАМ} с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме, например, мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортные белки (а именно: циклоспорин, телитромицин, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, внеконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, даравир, типранавир/ритонавир). Риск миопатии также увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревер, элбасвир/гразопревир), эритромицина, ниацина или езетимиба. Если возможно, следует применить альтернативную (без взаимодействия) терапию.

Были зафиксированы очень редкие сообщения об иммунообусловленной некротической миопатии (IОНM) во время или после лечения некоторыми статинами. IОНM клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением КК сыворотки, которое сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.

В случае необходимости одновременного применения препарата ^{Триверам} с вышеназванными лекарственными средствами следует тщательно взвесить пользу и риск сопутствующего лечения. Если пациенты получают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется использовать более низкую дозу аторвастатина, при снижении дозы следует рассмотреть целесообразность применения монопрепаратов. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность более низкой начальной дозы аторвастатина и тщательно контролировать состояние пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Из-за присутствия в составе лекарственного средства аторвастатина ^{ТРИВЕРАМ} нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты и в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продлить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется долговременное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо одновременное применение препарата ^{ТРИВЕРАМ} и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание легких. Во время терапии некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были зарегистрированы исключительные случаи интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). Признаками этого состояния могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, лечение препаратом ^{ТРИВЕРАМ} необходимо прекратить.

Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют о свойствах статинов повышать уровень глюкозы в крови, что у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета в будущем может привести к гипергликемии. В этих случаях целесообразно применение общепринятых рекомендаций по ведению больных сахарным диабетом. Этот риск менее значим по сравнению с пользой лечения (а именно – уменьшение риска сосудистых заболеваний), следовательно, он не должен быть причиной прекращения лечения препаратом ТРИВЕРАМ^® . Во время лечения препаратом ^{ТРИВЕРАМ} необходимо контролировать клиническое состояние и биохимические показатели пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, гипертония) в соответствии с действующими рекомендациями.

У больных диабетом, применяющих пероральные противодиабетические лекарственные средства или инсулин, в течение первого месяца лечения препаратами, содержащими ингибиторы АПФ, включая ТРИВЕРАМ^® , следует тщательно контролировать уровень гликемии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) .

Сердечная недостаточность. Следует с осторожностью назначать препарат ^{ТРИВЕРАМ} пациентам с сердечной недостаточностью. Лекарственные средства, содержащие блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти в будущем.

Гипотензия. Ингибиторы АПФ, включая периндоприл, могут вызвать резкое снижение АД. Симптоматическая гипотензия наблюдается редко у пациентов с неосложненной гипертензией и более вероятна у пациентов с гиповолемией, у принимающих диуретики, соблюдается диета с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой и у пациентов с тяжелой ренинозависимой гипертензией. (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности, принимающих большие дозы петлевых диуретиков, имеющих гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Пациентам с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз необходимо находиться под наблюдением врача (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Эти оговорки относятся также к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к возникновению инфаркта миокарда или инсульта.

В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно изотонический раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления объема крови и повышения артериального давления. У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным артериальным давлением прием периндоприла может привести к дополнительному снижению артериального давления. Такой эффект ожидаем и обычно не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Стеноз аортального или митрального клапана. Как и другие лекарственные средства, содержащие в своем составе ингибиторы АПФ, включая периндоприл, следует с осторожностью применять препарат ^{ТРИВЕРАМ} пациентам со стенозом митрального клапана или значимым аортальным стенозом невысокой степени. Применение препарата ^{ТРИВЕРАМ} противопоказано пациентам с тяжелой обструкцией выхода из левого желудочка (см. раздел «Противопоказания»).

Трансплантация почки. Нет опыта применения аргинина периндоприла пациентам с недавней перенесенной трансплантацией почки.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может являться благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Нарушение функции почек. Назначение препарата ^{ТРИВЕРАМ} возможно пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, но этот препарат не подходит пациентам с клиренсом креатинина монокомпонентные препараты. Проведение мониторинга концентрации калия и креатинина в сыворотке крови является общепринятым стандартом ведения пациентов с нарушением функции почек (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникающая в начале лечения ингибиторами АПФ, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в некоторых случаях – с возникновением ОПН, которая обычно является обратимой. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно возвращавшихся в норму после прекращения терапии. Развитие такой ситуации наиболее возможно у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей реноваскулярной гипертензии риск возникновения тяжелой гипотензии и почечной недостаточности повышается. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось незначительное временное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении периндоприла и диуретиков. Такие изменения более возможны у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы и/или прекращении приема диуретиков и/или препарата ^{ТРИВЕРАМ} . Для пациентов с почечной недостаточностью амлодипин может применяться в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится во время диализа. Эффект комбинированного препарата ^{ТРИВЕРАМ} у пациентов с почечной недостаточностью не установлен. Дозы препарата ^{ТРИВЕРАМ} должны соответствовать дозам отдельных монокомпонентных средств.

Пациенты на гемодиализе. У пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран и одновременно принимающих ингибиторы АПФ, наблюдалось возникновение анафилактоидной реакции. Для таких пациентов необходимо использование других типов диализных мембран или другого класса антигипертензивных средств.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая периндоприл, наблюдались единичные случаи развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых связок и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием препарата ^{ТРИВЕРАМ} и установить надлежащий надзор за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В тех случаях, когда отек распространялся только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшалось без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может оказаться полезным для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальным исходам. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые связи или горло, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо срочно провести неотложную терапию. Пациент должен находиться под постоянным контролем до полного и устойчивого исчезновения всех симптомов. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанный с терапией ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме препарата ^{ТРИВЕРАМ} (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них). Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. «Противопоказания»). Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрила) и ингибиторов АПФ также может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЭП (например рацекадотрилом) у пациентов, применяющих периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). У пациентов, одновременно применяющих ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус), возможно повышение риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛНП). В редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения афереза ЛНП с сульфатом декстрана могут возникать опасные для жизни анафилактические реакции. Этих реакций можно избежать, если перед проведением каждого афереза временно прекращать терапию ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии. У пациентов, получающих лекарственные средства, содержащие ингибиторы АПФ, включая ^{ТРИВЕРАМ} , во время десенсибилизирующей терапии (например, яд перепончатокрылых) могут возникать анафилактические реакции. Этих реакций можно избежать благодаря временной отмене ингибитора АПФ, но они могут вновь возникать при неосторожном повторном проведении провокационных проб.

Нейтропения /агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зафиксированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной почечной функцией при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. С чрезвычайной осторожностью препарат ^{ТРИВЕРАМ} следует применять пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом и пациентам с комбинацией этих отягощающих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов наблюдалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в ряде случаев резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. Если такие пациенты применяют препарат ^{ТРИВЕРАМ} , необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, а также проинструктировать пациентов о необходимости обязательно сообщать о любых признаках инфекции (например, боли в горле, лихорадка).

Расовый фактор. Ингибиторы АПФ чаще становятся причиной ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Препарат ^{ТРИВЕРАМ} , в состав которого входит ингибитор АПФ, периндоприл, менее эффективно снижает артериальное давление у лиц негроидной расы с артериальной гипертензией, чем у других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель непродуктивный, устойчивый и прекращается после отмены препарата. Кашель, спровоцированный ингибитором АПФ, следует учитывать в дифференциальной диагностике кашля у пациентов, принимающих препарат ТРИВЕРАМ^® .

Хирургическое вмешательство/анестезия. Если пациенту планируется хирургическое вмешательство или нужна анестезия средствами, вызывающими артериальную гипотензию, ^{ТРИВЕРАМ} может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Лечение препаратом следует прекратить в сутки до хирургического вмешательства. Если гипотензия уже возникла и является результатом вышеперечисленного, коррекция возможна путем увеличения объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось повышение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст > 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, а именно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, одновременное применение калиесберегающих диуретиков (например, спироноонтон, емпрен ), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, влияющих на повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин, котримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калиесберегающих диуретиков и заменителей соли, содержащих калий, особенно пациентам с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может повлечь за собой возникновение серьезных, иногда летальных аритмий. Если одновременное применение этих препаратов с препаратом ^{ТРИВЕРАМ} считается целесообразным, они должны применяться с осторожностью и частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Комбинации с литием. Одновременный прием лития и лекарственных средств, содержащих периндоприл, включая ТРИВЕРАМ^® , не рекомендован (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем угнетения ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому, таким пациентам применять этот препарат не рекомендуется.

Вспомогательные вещества. Из-за присутствия лактозы, моногидрата в составе препарата пациентам с жидкой врожденной наследственной непереносимостью галактозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или общим дефицитом лактазы не следует применять препарат ^{ТРИВЕРАМ} .

Уровень натрия. Одна таблетка препарата ^{ТРИВЕРАМ} содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по существу не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Препарат ^{ТРИВЕРАМ} противопоказан для применения во время беременности и в период кормления грудью.

Женщины детородного возраста. Женщины детородного возраста при лечении препаратом ^{ТРИВЕРАМ} должны применять соответствующие средства контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

^{ТРИВЕРАМ}Может вызывать головокружение, головную боль, усталость или тошноту, следовательно, способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может быть нарушена у пациентов, принимающих препарат. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы

Для перорального применения. Препарат применяют по одной таблетке один раз в сутки, утром перед едой.

Фиксированная комбинация не предназначена для начальной терапии.

При необходимости коррекции дозы следует подобрать дозы каждого компонента.

Одновременное применение с другими препаратами (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Для пациентов, принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита С элбасвир/гразопревир одновременно с препаратом ^{ТРИВЕРАМ} , доза аторвастатина в последнем не должна превышать 20 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»)

Препарат ^{ТРИВЕРАМ} можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, но он не подходит к применению пациентам с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»)

Пациентам пожилого возраста следует назначать ^{ТРИВЕРАМ} в соответствии с показателями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»)

Следует с осторожностью применять препарат ^{ТРИВЕРАМ} пациентам с нарушением функции печени. Препарат ^{ТРИВЕРАМ} противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата ^{ТРИВЕРАМ} для детей и подростков не установлена. Данных нет. Поэтому применять детям и подросткам до 18 лет не рекомендовано.

Передозировка

Данные по передозировке препарата ^{ТРИВЕРАМ} отсутствуют.

Аторвастатин

Симптомы и лечение. Специфического лечения при передозировке аторвастатином не существует. При передозировке пациента необходимо лечить симптоматически и при необходимости проводить соответствующие поддерживающие мероприятия. Необходимо провести печеночные тесты и контролировать уровень КФК в сыворотке крови. Из-за экстенсивного связывания аторвастатина с белками плазмы крови не ожидается, что гемодиализ значительно увеличит клиренс аторвастатина.

Периндоприл

Симптомы. Симптомами передозировки любых ингибиторов АПФ являются артериальная гипотензия, циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога, кашель.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется введение раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%). В случае возникновения артериальной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтальное положение с поднятыми ногами. Если возможно, назначить инфузию ангиотензина II и/или введение катехоламинов. Периндоприл можно вывести из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. Необходимо проводить мониторинг основных показателей жизнедеятельности, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Амлодипин

Данные по передозировке амлодипина ограничены.

Симптомы. Согласно имеющимся данным, можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Лечение. Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в том числе частого контроля функции сердца и респираторной функции, повышения конечностей, а также мониторинга объема циркулирующей крови и мочеотделения. Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и нормализации АД (в случае отсутствия противопоказаний). Внутривенное введение глюконата кальция может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях целесообразным может быть промывание желудка. Исследование с участием здоровых волонтеров продемонстрировало, что в результате применения активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ считается неэффективным.

Побочные реакции

Чаще всего при применении отдельно аторвастатина, периндоприла и амлодипина сообщалось о таких побочных реакциях: назофарингит, гиперчувствительность, гипергликемия, головная боль, фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение, запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, изменение боли в суставах, боли в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, отек лодыжки, боль в спине, нарушение показателей функции печени, повышение уровня креатинкиназы в крови, сонливость, головокружение, пальпитация, приливы крови (покраснение), боль в абдоминальных, отеки, усталость, парестезия, нарушение зрения, двоение, звон в ушах, вертиго, гипотензия, кашель, одышка, рвота, искажение вкуса (дисгевзия), сыпь, зуд, астения.

Во время лечения аторвастатином, периндоприлом или амлодипином наблюдались следующие побочные реакции, которые классифицируются по классам систем органов MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 к > 1/1000 к > 1/10000 к

Инфекции и инвазии: назофарингит (часто аторвастатин); ринит (очень редко – периндоприл, редко – амлодипин).

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (редко – аторвастатин, очень редко – периндоприл и амлодипин); лейкопения/нейтропения (очень редко – периндоприл и амлодипин); эозинофилия (нечасто* – периндоприл); агранулоцитоз или панцитопения (очень редко – периндоприл); гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом G-6PDH (очень редко – периндоприл).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (часто – аторвастатин, очень редко – амлодипин); анафилаксия (очень редко – аторвастатин).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипергликемия (часто – аторвастатин, очень редко – амлодипин); гипогликемия (нечасто – аторвастатин, нечасто – периндоприл); гипонатриемия (нечасто – периндоприл); гиперкалиемия, исчезающая после прекращения терапии (нечасто – периндоприл); анорексия (нечасто – аторвастатин).

Со стороны психики: бессонница (нечасто – аторвастатин и амлодипин); изменения настроения (включая тревогу) (часто периндоприл и амлодипин); нарушение сна (нечасто – периндоприл); депрессия (нечасто – амлодипин); кошмары (нечасто – аторвастатин); спутанность сознания (очень редко – периндоприл, редко – амлодипин).

Со стороны нервной системы: сонливость (нечасто – периндоприл, часто – амлодипин); головокружение (нечасто – аторвастатин, часто – периндоприл и амлодипин); головные боли (часто – аторвастатин, периндоприл и амлодипин); тремор (нечасто – амлодипин); дисгевзия (нарушение вкуса) (нечасто – аторвастатин и амлодипин, часто – периндоприл); обморок (синкопе) (нечасто* – периндоприл, нечасто – амлодипин); гипестезия (нечасто – аторвастатин и амлодипин); парестезия (нечасто – аторвастатин и амлодипин, часто – периндоприл); гипертония (очень редко – амлодипин); периферическая нейропатия (редко – аторвастатин, очень редко – амлодипин); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инсульта (очень редко – периндоприл); амнезия (нечасто – аторвастатин); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна – амлодипин).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (редко – аторвастатин, часто – периндоприл и амлодипин); двоение (часто – амлодипин); размытое зрение (нечасто – аторвастатин).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах (часто – аторвастатин и амлодипин, часто – периндоприл); вертиго (часто – периндоприл); потеря слуха (очень редко – аторвастатин).

Со стороны сердца: инфаркт миокарда на фоне чрезмерной гипотонии у пациентов с высоким риском (очень редко – периндоприл и амлодипин); стенокардия (очень редко – периндоприл); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко – периндоприл, редко – амлодипин); тахикардия (нечасто* – периндоприл); пальпитация (нечасто – периндоприл, часто – амлодипин).

Со стороны сосудистой системы: гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией) (часто периндоприл, нечасто амлодипин); васкулит (нечасто* – периндоприл, очень редко – амлодипин); приливы (часто – амлодипин); Феномен Рейно (частота неизвестна – периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: фаринголарингеальная боль (часто – аторвастатин); носовое кровотечение (часто – аторвастатин); кашель (часто периндоприл, нечасто амлодипин); одышка (часто периндоприл и амлодипин); бронхоспазм (редко – периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко – периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (часто аторвастатин, периндоприл и амлодипин); рвота (нечасто – аторвастатин и амлодипин, часто – периндоприл); боли в верхнем и нижнем участке живота (нечасто – аторвастатин, часто периндоприл и амлодипин); диспепсия (часто – аторвастатин, периндоприл и амлодипин); диарея (часто – аторвастатин, периндоприл и амлодипин); запор (часто – аторвастатин, периндоприл и амлодипин); сухость во рту (нечасто – периндоприл и амлодипин); панкреатит (нечасто – аторвастатин, очень редко – периндоприл и амлодипин); гастрит (очень редко – амлодипин); гиперплазия десен (очень редко – амлодипин); изменение ритма дефекации (часто – амлодипин); отрыжка (нечасто – аторвастатин); метеоризм (часто – аторвастатин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит цитолитический или холестатический (нечасто – аторвастатин, очень редко – периндоприл и амлодипин); желтуха (очень редко – амлодипин); холестаз (редко – аторвастатин); печеночная недостаточность (очень редко – аторвастатин).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (нечасто – аторвастатин и амлодипин, часто – периндоприл); зуд (нечасто – аторвастатин и амлодипин, часто – периндоприл); крапивница (нечасто – аторвастатин, периндоприл и амлодипин); пурпура (нечасто – амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто – амлодипин); гипергидроз (нечасто – периндоприл и амлодипин); экзантема (нечасто – амлодипин); алопеция (нечасто – аторвастатин и амлодипин); ангионевротический отек (редко – аторвастатин, редко – периндоприл, очень редко – амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко – амлодипин); пемфигоид (нечасто* – периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко – периндоприл); синдром Стивенса-Джонсона (редко – аторвастатин, очень редко – амлодипин); реакции фоточувствительности (нечасто – периндоприл, очень редко – амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (редко – аторвастатин, частота неизвестная – амлодипин); мультиформная эритема (редко – аторвастатин, очень редко – периндоприл и амлодипин).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: припухлость суставов (часто – аторвастатин); припухлость лодыжек (часто – амлодипин); боль в конечностях (часто – аторвастатин); артралгия (часто – аторвастатин, редко* – периндоприл, редко – амлодипин); мышечные спазмы (часто – аторвастатин, периндоприл и амлодипин); миалгия (часто – аторвастатин, нечасто* – периндоприл, нечасто – амлодипин); боль в спине (часто – аторвастатин, нечасто – амлодипин); боль в шее (нечасто – аторвастатин); мышечная усталость (нечасто – аторвастатин); миопатия (редко – аторвастатин); миозит (редко – аторвастатин); рабдомиолиз (редко – аторвастатин); разрыв мышцы (редко – аторвастатин); тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом (редко – аторвастатин); волчовидный синдром (очень редко – аторвастатин); иммунообусловленная некротическая миопатия (частота неизвестна – аторвастатин).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания (нечасто – амлодипин); никтурия (нечасто – амлодипин); поллакурия (нечасто – амлодипин); почечная недостаточность (нечасто – периндоприл); острая почечная недостаточность (очень редко – периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (часто периндоприл и амлодипин); гинекомастия (очень редко – аторвастатин, редко – амлодипин).

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения (нечасто – аторвастатин, часто – периндоприл и амлодипин); усталость (нечасто – аторвастатин, часто – амлодипин); отеки (очень часто – амлодипин); боль в грудной клетке (нечасто – аторвастатин и амлодипин, нечасто – периндоприл); боль (нечасто – амлодипин); недомогание (нечасто – аторвастатин и амлодипин, нечасто* – периндоприл); периферические отеки (нечасто – аторвастатин; нечасто* – периндоприл); пирексия (нечасто – аторвастатин, нечасто* – периндоприл).

Результаты лабораторных исследований: повышение уровня мочевины в крови (часто – периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто – периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко – периндоприл, очень редко** – амлодипин); повышение уровня билирубина в крови (редко – периндоприл); увеличение массы тела (нечасто – аторвастатин и амлодипин); наличие лейкоцитов в моче (нечасто – аторвастатин); снижение массы тела (нечасто – амлодипин); отклонение биохимических показателей функции печени от нормы (часто – аторвастатин); увеличение уровня креатинкиназы в крови (часто – аторвастатин); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (очень редко – периндоприл).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падение (нечасто – периндоприл).

*Частота была определена по данным клинических исследований относительно нежелательных явлений, выявленных на основе спонтанных сообщений.

** В основном вследствие холестаза.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении активности трансаминаз в сыворотке крови у пациентов, принимающих аторвастатин. Эти нарушения, как правило, были легкими, обратимыми и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение (более чем в 3 раза от ВМН) активности трансаминаз в сыворотке крови возникало у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. У всех пациентов такое повышение было дозозависимым и обратимым.

По данным клинических исследований, при применении аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у 2,5% пациентов наблюдалось повышение уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови более чем в 3 раза от ВМН. Повышение уровней КК более чем в 10 раз от ВМН наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших лечение аторвастатином (см. раздел «Особенности применения»).

При применении некоторых статинов сообщалось о возникновении таких нежелательных явлений: сексуальная дисфункция, депрессия, исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»), сахарный диабет (частота зависела от наличия или отсутствия факторов риска: уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м ² , повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

При применении других ингибиторов АПФ сообщалось о случаях возникновения синдрома нарушения секреции антидиуретического гормона (СПАДГ). Поэтому можно расценивать СПАДГ как вероятное осложнение, связанное с применением ингибиторов АПФ, включая периндоприл, с частотой возникновения очень редко.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства важен. Это позволяет вести непрерывный мониторинг показателя «польза/риск» препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных эффектов через национальную систему отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует особых температурных условий хранения. Контейнер хранить плотно закрытым для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

30 таблеток в контейнере для таблеток; по 1 или по 3 контейнера для таблеток в коробке из картона. Контейнер для таблеток изготовлен из полипропилена, ограничитель тока (только для дозировки 10 мг/5 мг/5 мг) и крышку контейнера – из полиэтилена низкой плотности. Крышка содержит влагопоглощающий гель.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ, Франция/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюррен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Производитель

Лаборатории Сервье Индастри, Франция/Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Адрес

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, Франция.

Производитель

Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд, Ирландия/Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Адрес

Манилендс, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Виклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ирландия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины