ЦИКЛОФОСФАМИД САНДОЗ®

Состав

Действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит 500 мг циклофосфамида (в виде циклофосфамида моногидрата).

Лекарственная форма

Порошок для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: кристаллический белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код ATX L01A А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Циклофосфамид – это антинеопластичное средство класса оксазафосфоринов. Он сродни азотистому иприту.

Циклофосфамид in vitro неактивен. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, находящийся в равновесии с его таутомером – альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются отчасти спонтанной, отчасти ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамида иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие не специфично для фазы клеточного цикла, но специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не обладает антинеопластической активностью, однако отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Фармакокинетика

Уровни в крови после внутривенной и пероральной дозировки биоэквивалентны.

Всасывание

Циклофосфамид почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. У человека после разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме.

У пациентов с нарушениями функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В этой связи в случаях патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови.

Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты пересекают плацентарный барьер.

Вывод

Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа – у детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50%.

Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности нужно регулировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50% при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется снизить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

После введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако, по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом, это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, ведущих к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация-время (AUC) в плазме крови начального соединения, скорее всего вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

Показания

Циклофосфамид ^Сандоз предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами:

- индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;

- индукция ремиссии при болезни Ходжкина;

- неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания также в виде монотерапии);

- хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после отсутствия эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон);

- индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в сочетании с преднизоном);

- адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

- паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;

- распространенный рак яичников;

- мелкоклеточный рак легких;

- саркома Юинга;

- нейробластома;

- рабдомиосаркома у детей;

– остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

- тяжелой апластической анемии – в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;

- остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе – в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном;

- хроническом миелоидном лейкозе – в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера.

Противопоказания

Лекарственное средство противопоказано при:

- повышенной чувствительности к циклофосфамиду или его метаболитам;

- тяжелых нарушениях функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, прежде проходивших лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией);

- воспалении мочевого пузыря (цистит);

- непроходимости мочевыделительных путей;

- активных инфекциях;

- беременности или кормлении грудью.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA-идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза. до начала подготовительной терапии лекарственным средством.

Особые меры безопасности

При приготовлении раствора и применении лекарственного средства необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

При запланированном сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, увеличивающих вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, проходящими комбинированное лечение, необходимо внимательно наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать по возможному уменьшению терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать по усиленной/уменьшенной терапевтической эффективности и/или повышению частоты и тяжести побочных эффектов вступающего во взаимодействие вещества. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшенная активация циклофосфамида может снижать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляющим активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшающим эффективность циклофосфамида, относятся:

- апрепитант;

- бупропион;

- бусульфан: отмечалось, дополнительно к уменьшенной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, принимавших высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 ч после приема высокой дозы бусульфана;

- ципрофлоксацин: сообщалось, что дополнительно к уменьшенной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (используемым для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;

- хлорамфеникол;

- азоловые антимикотики (флуконазол итраконазол), ингибиторы ферментов цитохрома Р450: зафиксировано увеличение количества токсичных продуктов деградации циклофосфамида при применении с итраконазолом;

- ингибиторы CYP2B6, CYP3A4 (невирапин, ритонавир): одновременное применение может снизить эффективность циклофосфамида;

- прасугрел;

- сульфонамиды, такие как сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфапиридин;

- тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации циклофосфамида препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 ч до введения циклофосфамида;

- грейпфрутовый сок, рифампицин, зверобой: одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4 может снизить эффективность циклофосфамида или повысить его токсичность.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможно при применении таких препаратов:

- аллопуринол;

- хлоралгидрат;

- циметидин;

- дисульфирам;

- глицеральдегид;

- индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов при предварительном или сопутствующем применении лекарственных средств, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;

– ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов; использование схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («CDЕ-схема»), по сравнению с теми, кто использует схемы на основе ненуклеозидных ингибиторов. транскриптазы (ННИОТ);

- доброфениб.

Ондансетрон: сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющие на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсическими эффектами может привести к комбинации (усилению) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать при комбинированном действии циклофосфамида и таких препаратов, как:

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фармента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;

- натализумаб;

- паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;

- тиазидные диуретики (например, гидрохлоротиазид): сообщалось об усиленном миелосупрессивном эффекте;

- зидовудин;

– клозапин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать в результате комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- антрациклины;

- митомицин;

- цитарабин;

- пентостатин;

- лучевая терапия участка сердца;

- трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- амиодарон;

- гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать при комбинированном применении циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- амфотерицин В;

– индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

- Азатиоприн: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени);

- бусульфан: сообщалось о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозита;

- ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита;

- аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект.

Другие взаимодействия

• Алкоголь

Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при употреблении этанола (алкоголя) и сопутствующем пероральном применении малых доз препаратов циклофосфамида.

У некоторых пациентов алкоголь может усугублять предопределенные циклофосфамидом рвоту и тошноту.

• Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, включая циклофосфамид, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

• Метронидазол

Острая энцефалопатия наблюдалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыяснена.

В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

• Тамоксифен

Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

• Бупропион

Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона.

Активация бупропиона может снизиться, что приводит к понижению эффективности.

• Кумариновые препараты

Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (уменьшенная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

• Циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, применявших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

• Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и -ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

• Вакцины

Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированным вакцинами.

• Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

• Сульфонилмочевина

При одновременном применении может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

Особенности применения

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказанием к применению, если только циклофосфамид не применяют для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, циклофосфамид следует с осторожностью применять слабым пациентам и пациентам пожилого возраста, а также пациентам, предварительно прошедшим курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися заболеваниями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также необходимо проводить тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенным действием циклофосфамида.

Предостережение.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим средствам

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности к другим алкилирующим средствам.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Применение циклофосфамида может привести к миелосупрессии и значительно подавлять иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, возникающим на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В некоторых случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

При нейтропенической лихорадке следует применять антибиотики и/или антимикотические средства.

Циклофосфамид следует с осторожностью применять или избегать его применения пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.

Кроме случаев, когда это совершенно необходимо, циклофосфамид не следует применять пациентам с количеством лейкоцитов менее 2500 клеток/микролитр (клеток/мм ³ ) и/или количеством тромбоцитов менее 50000 клеток/микролитр (клеток/мм ³ ).

При наличии или возникновении у пациента серьезной инфекции не следует начинать терапию циклофосфамидом или терапию следует прервать или снизить дозу препарата.

В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов, а также время, необходимое для восстановления их количества, могут увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 нед лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Вероятна тяжелая миелосупрессия, особенно у пациентов, ранее и/или сопутствующих химиотерапии и/или радиотерапии.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать.

Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество снижается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм ³ )]. При длительном лечении в целом достаточно проводить мониторинг с интервалом примерно 14 дней.

Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие интервалы после введения.

Токсическое воздействие на почки и мочевыделительную систему

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может потребоваться прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть при фиброзе, кровотечении или появлении вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксическое воздействие возможно как при коротко-, так и при длительном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после разовых доз циклофосфамида.

Предшествующая или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном может повышать риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит поначалу абактериален. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящих путей (см. «Противопоказания»).

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.

Циклофосфамид следует с осторожностью применять или избегать его применения пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Должно применяться «Местные» и/или употребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительно уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может занять и дольше.

При тяжелом геморрагическом цистите применение циклофосфамида обычно следует прекратить.

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Кардиотоксичность, применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали прежде всего о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возник на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг.

После лечения с применением циклофосфамида у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них наблюдалась наджелудочковая аритмия (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковая аритмия (в том числе выраженное удлинение интервала QT, сопровождавшееся желудочковой тахиаритмией).

Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может возрастать, например, при применении высоких доз препарата у пациентов пожилого возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на участок сердца и/или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими средствами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами) и другие виды взаимодействий»).

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися заболеваниями сердца.

Легочная токсичность

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечены случаи пневмонии и легочного фиброза. Также наблюдались веноокклюзионная болезнь легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, что приводило к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже спустя несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после применения разовых доз циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и в случае любой цитотоксической терапии применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевых путей, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует к острому лейкозу. К другим злокачественным новообразованиям, отмечаемым после применения циклофосфамида или лечению, предусматривающему его применение, относятся лимфома, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также зафиксированы после экспозиции in utero . Риск рака мочевого пузыря можно заметно снизить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени

Случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОХП) зафиксированы у пациентов, которым применяли циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, предполагающая применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») ). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.

Как осложнение ВОХП могут развиться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе ВОХП, обусловленном применением циклофосфамида.

К факторам риска развития ВОХП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии относятся:

- имеющиеся нарушения функции печени;

- предварительная лучевая терапия участка живота;

- низкий балл общего состояния.

Генотоксичность

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине и женщинам, и мужчинам следует использовать надежный метод контрацепции в течение терапии циклофосфамидом не менее 6–12 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты при развитии фолликулов может привести к пониженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременностей и к повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Полово активным женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Воздействие на фертильность

Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Он может вызывать стерильность у лиц обоих полов. Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, длительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения. У некоторых пациентов стерильность, обусловленная циклофосфамидом, может быть необратима.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связана с пониженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которых лечат циклофосфамидом.

В частности, у женщин постарше аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщалось в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, проходившие лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременнели.

Девочки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины

Мужчинам, которые проходят лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться по поводу консервации спермы перед началом терапии.

У мужчин, лечащихся циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо обычно не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, проходящих лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, обусловленная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратима, хотя восстановление может не происходить в течение нескольких лет после завершения терапии.

Мужчины, ставшие временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии начинали детей.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Алопеция

Отмечены случаи алопеции; Ее частота может возрастать при увеличении дозы. Алопеция может прогрессировать к облысению. Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота

Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту. Возможно применение противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты. Употребление алкоголя может усугублять рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит

Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой ротовой полости).

Следует учесть современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита.

Паравенозное введение

Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низок.

В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через введенную канюлю и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, сниженная почечная экскреция может привести к повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может усугубить токсичность препарата, поэтому этот эффект следует учитывать при определении дозы для таких пациентов (см. «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам с нарушениями функции печени

При тяжелых нарушениях функции печени активация циклофосфамида может снижаться. Это может изменять эффективность терапии циклофосфамидом, и этот эффект следует учитывать при подборе дозы и интерпретации ответа пациента на назначенную дозу.

Применение пациентам после адреналэктомии.

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Применение пациентам с сахарным диабетом

При применении циклофосфамида пациентам с сахарным диабетом следует учитывать возможное взаимодействие между циклофосфамидом и инсулином или другими гипогликемическими средствами.

Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга

Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга следует осуществлять исключительно в гематолого-онкологических центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснащение для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Показания к трансплантации костного мозга с применением подготовительной терапии циклофосфамида зависят от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важным факторам принятия решения в пользу трансплантации костного мозга относятся: стадия болезни, прогноз (группа риска), характер и успешность предыдущих схем лечения основной болезни, возраст пациента и его общее состояние, а также наличие соответствующего донора костного мозга.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В этой связи циклофосфамид не следует применять в период беременности.

Если лечение показано в течение I триместра беременности для защиты жизни пациентки, обязательна медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывания беременности.

После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о риске тератогенных эффектов, хотя и незначительный. Женщинам нельзя беременеть во время лечения циклофосфамидом и 6 месяцев после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, следует получить консультацию у генетика.

Пеориод кормления грудью

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять средства контрацепции.

Относительно мутагенного воздействия и возможных последствий для фертильности см. в разделе «Особенности применения».

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, головокружение, затуманивание зрения, нарушение зрения, ассоциированная слабость кровообращения, решение о том, могут ли пациенты, лечащиеся циклофосфамидом, управлять автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Способ применения и дозы

Дозировку следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются и детей, и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе

Циклофосфамид может применяться детям и взрослым в зависимости от группы риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типичная дозировка с целью индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг/м ² площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например в комбинации с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

600 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 .

Болезнь Ходжкина

650 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном (COPP-протокол).

Неходжкинские лимфомы

Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания как монотерапию или в сочетании с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенями малигнизации:

НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средней или высокой степенью малигнизации: 750 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP-протокол»); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома

1000 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый VBMCP-протокол, который приводится ниже:

400 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в сочетании с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

«CMF-протокол»: 600 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

«CAF-протокол»: 500 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников

750 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких

Циклофосфамид следует применять в сочетании с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый «CAV-протокол»:

1000 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, приведен ниже «VACA-протокол»:

500 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома

Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведен протокол мультиинституционального исследования остеосаркомы (МИОS) в качестве примера адъювантной терапии: 600 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в сутки в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42- и неделе лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует использовать в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является нижеследующий «OPEC-протокол»:

600 мг/м ² ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей

Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в разных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичная дозировка для пациентов на стадии III (после операции имеющийся макроскопический остаток опухоли) и IV (удаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации с винкристином и актиномицином D («VAC-протокол» ).

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе

60 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться для различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе

60 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидном лейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к схожим результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии

Нижеследующие рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:

50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд в качестве монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита, гранулематоза Вегенера

Начальная доза 500-1000 мг/м ² ППТ внутривенно.

Во время лечения циклофосфамидом необходимо постоянно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Последующую дозировку – повышение или снижение начальной дозы – проводят по результатам лабораторных анализов.

При снижении печеночной или почечной функции дозу циклофосфамида необходимо снизить. Научный опыт применения циклофосфамида в больших дозах при пониженной функции почек или печени отсутствует. При стандартной дозировке циклофосфамида действуют следующие рекомендации по дозировке.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, сниженная почечная экскреция может приводить к повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может вызвать повышенную токсичность, которую следует учитывать при определении дозировки для таких пациентов. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы примерно на 50% при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа, хотя может наблюдаться разница в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. Для пациентов, нуждающихся в диализе, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства и сеансом диализа (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Тяжелые нарушения функции печени могут сопровождаться пониженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется понижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

Количество лейкоцитов (мкл)	Количество тромбоцитов (мкл)	Дозировка
> 4000	> 100000	100% от запланированной дозы
4000-2500	100000-50000	50% от запланированной дозы
2500	50000	Подбор дозы к нормализации показателей или принятие отдельного решения

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста циклофофосфамид следует применять с особой осторожностью в связи с более высокой частотой нарушения функции печени, почек, сердца или других органов, а также сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств в этой группе пациентов. В связи с этим требуется усиленный мониторинг развития токсических эффектов, также может потребоваться коррекция дозы.

Способ применения и дозы

Введение лекарственного средства должно осуществляться только врачами с опытом онкологии/ревматологии или под их наблюдением.

Дозы, длительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, применяемой схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей (особенно анализов крови).

В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с подобным уровнем токсичности может потребоваться уменьшить дозу или продлить интервалы, в течение которых препарат не применяется.

Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гематопоэза (колонии стимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений и/или облегчения применения необходимых доз.

Обструкцию мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции и нарушение баланса электролитов необходимо исключить и/или вылечить до начала терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Во время применения лекарственного средства или немедленно после этого пациентам необходимо потреблять или получить инфузии надлежащего количества жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. В этой связи препарат следует применять утром).

В течение лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамида.

В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов в крови: в начале лечения – с интервалом 5-7 дней, если количество лейкоцитов снижается до 3 – каждые 2 дня, а в некоторых случаях – ежедневно. При длительном лечении достаточно брать анализ крови 1 раз в 2 недели. При появлении признаков поражения костного мозга рекомендуется контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. Следует регулярно исследовать осадок мочи на содержание эритроцитов.

Приготовление раствора.

Для приготовления раствора для инъекций 25 мл физраствора добавить к сухому веществу во флаконе.

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Раствор предназначен для внутривенного применения, причем лучше всего вводить препарат в виде внутривенной инфузии. Введение можно осуществлять в виде инъекции болюсной или короткой инфузии. Перед, в течение и после лечения необходимо обратить внимание на употребление большого количества жидкости, а также регулярный стул мочевого пузыря.

Чтобы снизить риск развития побочных реакций, считающих зависимыми от скорости введения лекарственного средства (например, отек лица, головные боли, заложенность носа, ощущение жжения на волосяной части головы), циклофосфамид в виде инъекции или инфузии следует вводить очень медленно.

При краткосрочном введении раствор циклофосфамида добавляют к раствору Рингера, физиологическому раствору или раствору глюкозы, доводя общий объем примерно до 500 мл. Продолжительность инфузии – от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема.

Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, применяемых комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови. Продолжительность лечения определяет врач.

Дети.

Рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей такие же, как и для взрослых пациентов.

Передозировка

К серьезным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), болезнь веноклюзионной печени и стоматит (см. раздел «Особенности применения»).

За пациентами, получившими чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать развитие токсичных эффектов, в частности гематотоксичности.

Специфический антидот циклофосфамида неизвестен.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся диализом. Поэтому для лечения передозировки вследствие попытки суицида или непреднамеренной передозировки показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства и принять поддерживающие меры, в том числе провести надлежащее лечение каких-либо сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов.

Профилактика цистита с помощью «Местной» может предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамидом (см. раздел «Особенности применения»). Местную следует применить немедленно после передозировки циклофосфамидом. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно «Местную» можно применить в течение 24-48 часов.

Примечание:При непреднамеренном паравенозном введении правильно разведенного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, так как цитотоксическая активность главным образом имеет место после биоактивации, которая происходит преимущественно в печени.

Однако если экстравазация произошла, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физраствором и иммобилизовать конечность.

Побочные реакции

Нижеследующие побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, нечасто (≥ 1/1000, редко (≥ 1/10000, очень редко) (невозможно оценить по имеющимся) данными).

Класс системы органов	Побочные реакции	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекции 1 Пневмония 2 Сепсис 1 Септический шок	Часто Нечасто Нечасто Очень редко
Образование, доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера (включая кисты и полипы)	Вторичные опухоли 4 Острый лейкоз Миелодиспластический синдром Рак мочевого пузыря Рак мочеиспускательного канала Синдром лизиса опухоли Лимфомы Прогрессирование основных злокачественных заболеваний Саркома Почечноклеточная карцинома Переходно-клеточная карцинома почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенные эффекты у потомства	Редко Редко Редко Редко Редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	Миелосупрессия Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение уровня гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая горячка Синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции Гемолитический уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны иммунной системы	Иммуносупрессия Реакции гиперчувствительности Анафилактический шок Анафилактические/анафилактоидные реакции 2	Очень часто Нечасто Очень редко Очень редко
Со стороны эндокринной системы	Cиндром неадекватной секреции антидиуретического гормона Водная интоксикация	Очень редко Частота неизвестна
Со стороны метаболизма и питания	Анорексия Дегидратация Гипонатриемия Задержка жидкости Изменения уровня глюкозы в крови (повышение или понижение)	Часто Редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна
Психические расстройства	Запутанность сознания	Очень редко
Со стороны нервной системы	Периферическая нейропатия Полинейропатия Невралгия Головокружение Судороги Энцефалопатия Парестезия Изменения восприятия вкуса Нейротоксичность Дисгевзия Гипогевзия Печеночная энцефалопатия Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии Миелопатия Дизестезия Гипестезия Тремор Поросмия	Нечасто Нечасто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны глаз	Размытость зрения Нарушение зрения Конъюнктивит Отек глаза Усиленное слезотечение	Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна
Со стороны органов слуха и равновесия	Глухота Шум в ушах	Нечасто Частота неизвестна
Со стороны сердца	Кардиомиопатия Миокардит Сердечная недостаточность (в том числе частные случаи с летальным исходом) Тахикардия Аритмия Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция) Наджелудочковая аритмия Фибрилляция предсердий Остановка сердца Инфаркт миокарда Перикардит Кардиогенный шок Перикардиальный выпот/тампонада сердца Миокардиальное кровотечение Левожелудочковая недостаточность Брадикардия Сердечные аритмии Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Снижение фракции выброса	Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны сосудов	Чувство жара Низкое АД Тромбоэмболия Артериальная гипертензия Гипотензия Легочная эмболия Тромбоз вен Васкулит Периферическая ишемия	Нечасто Нечасто Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Пневмонит 4 Острый респираторный синдром Хронический интерстициальный фиброз легких Отек легких Легочная гипертензия Бронхоспазм Диспное Гипоксия Кашель Неопределенные расстройства функции легких Заложенность носа Дискомфорт в носу Ротоглоточная боль Ринорея Чихание Веноокклюзионная болезнь легких Облитерирующий бронхиолит Организуемая пневмония Аллергический альвеолит Плевральный выпот	Редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны пищеварительной системы	Стоматит Диарея Рвота Запор Тошнота Геморрагический энтероколит Острый панкреатит Асцит Образование язв на слизистой оболочке Желудочно-кишечное кровотечение Абдоминальная боль Воспаление околоушной железы Колит Энтерит Аппендицит	Часто Часто Часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны гепатобилиарной системы	Нарушение функции печени Веноокклюзионная болезнь печени 4 Повышение уровня билирубина крови Повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза) Активация вирусного гепатита Гепатомегалия Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Печеночная энцефалопатия Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью	Часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция Экзантема Дерматит Смена окраски ладоней, ногтей и подошв стоп Синдром Стивенса-Джонсона Токсичный эпидермальный некролиз Мультиформная эритема Радиационные повреждения кожи Радиационный ожог Зуд (в том числе воспалительный зуд) Покраснение кожи Токсичная сыпь Синдром ладонно-подошовной эритродизестезии Крапивница Образование волдырей Покраснение кожи Отек лица Гипергидроз	Очень часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани	Рабдомиолиз Склеродермия Мышечные спазмы Миалгия Артралгия	Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Цистит Микрогематурия Геморрагический цистит (в том числе отдельные летальные случаи) Макрогематурия Субуротелиальное кровотечение Отек стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря Почечная недостаточность Повышение уровня креатинина в крови Некроз канальцев Поражение почечных канальцев Токсическая нефропатия Геморрагический уретерит Язвенный цистит Контрактура мочевого пузыря Нефрогенный несахарный диабет Атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря Повышение уровня мочевины крови	Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние	Преждевременные роды	Частота неизвестна
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нарушение сперматогенеза Расстройства овуляции Аменорея 5 Азооспермия 5 Олигоспермия 5 Бесплодие Недостаточность функции яичников Дискомфорт при овуляции Олигоменорея Атрофия яичек Снижение уровня эстрогена в крови Повышение уровня гонадотропина в крови	Часто Нечасто Редко Редко Редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Внутриутробная гибель плода Деформация плода Замедленный рост плода Токсическое влияние на плод (включая миелосупрессию/гастроэнтерит)	Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Общие нарушения и состояние места введения	Горячко Озноб Астения Повышенная утомляемость Дискомфорт Воспаление слизистой Боль в груди Головная боль Боль Полиорганная недостаточность Флебит Реакции в месте инъекции/инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, припухлость, краснота) Отек Гриппоподобное заболевание Общая физическая нестабильность Задержка заживления ран	Очень часто Часто Часто Часто Часто Часто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна
Лабораторные анализы	Гиперурикемия вследствие синдрома лизиса опухолей Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови Повышение уровня С-реактивного белка	Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна

¹ В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci , опоясывающий герпес, стронгилоид, сепсис и септический шок (включая випадок).

² Включая летальные случаи.

³ Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

⁴ При терапии большими дозами: очень часто.

⁵ Персистирующее явление.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют осуществлять мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Приготовленный раствор хранить при 2–8 ºС в течение 24 часов.

Несовместимость

Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

Упаковка

По 500 мг во флаконе; по 1 или 2 флакона в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ.

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины