ДЕЦИ СПАЛ 50

Состав

Действующее вещество: децитабин;

1 флакон содержит 50 мг децитабина;

Другие составляющие: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Децитабина. Код АТХ L01B C08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Децитабин является аналогом деоксинуклеозида цитидина, который в малых дозах селективно ингибирует активность ДНК-метилтрансфераз, что приводит к гипометилированию промоторного участка гена и последующей реактивации генов — супрессоров опухолей, индукции клеточной дифференциации или старению клеток с последующей запрограммированной гибелью.

Считается, что децитабин оказывает антинеопластичное влияние после фосфорилирования путем прямого встраивания в ДНК и угнетения ДНК-метилтрансфераз, что приводит к гипометилированию ДНК и клеточной дифференциации или апоптозу. Децитабин ингибирует метиляцию ДНК in vitro , которая достигается при концентрациях, не вызывающих значительной супрессии синтеза ДНК. Гипометиляция, индуцированная децитабином в неопластических клетках, может восстанавливать нормальную функцию генов, критических для контроля клеточной дифференциации и пролиферации. В быстро делящихся клетках цитотоксичность децитабина может также достигаться образованием ковалентных связей между ДНК-метилтрансферазами и децитабином, встроенным в ДНК. Непролиферативные клетки относительно нечувствительны к децитабину.

Фармакокинетика

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были получены в 3 клинических исследованиях с участием 45 пациентов с острой миелоидной лейкемией (ГМЛ) или миелодиспластическим синдромом (МДС) с применением 5-дневного режима лечения. В каждом исследовании фармакокинетические показатели оценивались на 5 день первого цикла лечения.

Распределение

Фармакокинетику децитабина после внутривенного применения путем 1-часовой инфузии описывали линейной двухкомпонентной моделью, характеризующейся быстрым выведением действующего вещества из центрального компонента и относительно медленным распределением периферийного компонента. Фармакокинетические параметры типичного пациента (масса тела 70 кг/площадь поверхности тела 1,73 м ² ) представлены в таблице 1.

Таблица 1

Параметр а	Прогнозное значение	95% доверительный интервал
Cmax (нг/мл)	107	88,5–129
AUCcum (нг × год/мл)	580	480-695
t1/2 (мин)	68,2	54,2-79,6
Vdss(л)	116	84,1–153
CL (л/час)	298	249–359

^а Общая доза за цикл составляла 100 мг/м ² .

Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику после инфузии, состояние равновесных концентраций достигается в течение 0,5 часа. Моделирование показало независимость фармакокинетических параметров от времени (не изменялись от цикла к циклу), при таких режимах дозировки не наблюдалось кумуляции. Связывание децитабина с белками плазмы крови незначительно (1%). Значение Vdss (средний объем распределения в равновесном состоянии) децитабина у онкологических больных высоко, что характеризует объем распределения лекарственного средства в периферийных тканях. Не было выявлено зависимости от возраста, клиренса креатинина, уровня общего билирубина в крови или стадии заболевания.

Биотрансформация

Внутриклеточно децитабин активируется путем последовательного фосфорилирования с участием фосфокиназы в соответствующий трифосфат, который затем встраивается ДНК-полимеразой. Данные исследования метаболизма in vitro и результаты исследований баланса масс у людей показали, что система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Скорее всего, основным путем метаболизма является дезаминирование цитидин-деаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и крови. Результаты исследований баланса масс у людей показали, что уровень неизмененного децитабина в плазме крови составляет примерно 2,4% общего содержания радиоактивного материала в плазме крови. Считается, что основные циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Наличие этих метаболитов в моче вместе с высоким общим клиренсом и низким выведением активного вещества в неизмененном виде вместе с мочой (~ 4% дозы) указывает на то, что децитабин значительно метаболизируется in vivo . Исследования in vitro указывают на то, что децитабин в концентрациях, превышающих максимальную терапевтическую концентрацию в плазме крови (Cmax) в 20 раз, не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450. Таким образом, не ожидается CYP-опосредованных взаимодействий с лекарственными средствами, метаболизируемыми этими путями. Также данные исследований in vitro показывают, что децитабин является слабым субстратом Р-гликопротеина.

Вывод

Средний плазменный клиренс после внутривенного введения у онкологических больных составил 200 л/ч с умеренной межсубъектной вариабельностью (коэффициент вариабельности (CV) составляет примерно 50%). Экскреция активной субстанции в неизмененном виде играет незначительную роль в выведении децитабина.

Результаты исследований баланса масс с радиоактивным ¹⁴ С-меченым децитабином у пациентов с раком показали, что 90% дозы децитабина (4% в неизмененном виде) выводится с мочой.

Особые категории пациентов

Воздействие почечной или печеночной недостаточности, пола, возраста или расы на фармакокинетику децитабина формально не исследовалось. Фармакокинетические данные особых категорий пациентов получены в ходе трех клинических исследований, о которых сказано выше, и одного исследования у пациентов с МДС (n = 14; применение в дозе 15 мг/м ² в виде 3-часовых инфузий каждые 8 часов продолжительностью 3 дня) .

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (изучался диапазон от 40 до 87 лет, средний возраст – 70 лет).

Дети

Популяционный фармакокинетический анализ децитабина показал, что нет разницы между фармакокинетическими параметрами децитабина у детей с ГМЛ по сравнению с взрослыми из ГМЛ или МДС.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ не показал клинически важной разницы между фармакокинетикой децитабина у женщин и мужчин.

Расовая принадлежность

Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, были представителями европеоидной расы. Однако, по данным популяционного фармакокинетического анализа, явного влияния расы на концентрацию децитабина не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика децитабина формально не исследовалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты исследования баланса масс и исследования in vitro , о которых сказано выше, показали, что ферменты CYP, скорее всего, не участвуют в метаболизме децитабина. К тому же, некоторые данные популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии существенной зависимости фармакокинетических показателей от уровня общего билирубина. Поэтому не ожидается влияние нарушения функций печени на концентрацию децитабина в плазме крови.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика децитабина формально не исследовалась у пациентов с почечной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ из ограниченных данных не выявил значительной зависимости фармакокинетических показателей от клиренса креатинина, показателя функций почек. Поэтому не ожидается, что нарушение функций почек будет влиять на концентрацию децитабина в плазме крови.

Доклинические данные безопасности

Формальные исследования канцерогенности с децитабином не проводились. Данные научных публикаций свидетельствуют, что децитабин обладает канцерогенными свойствами. В исследованиях in vitro и in vivo обнаружено достаточно доказательств того, что децитабин оказывает генотоксический эффект. По данным научной литературы, децитабин оказывает неблагоприятное влияние на все аспекты репродуктивного цикла, включая фертильность, развитие эмбриона и плода и послеродовое развитие. Исследования токсичности многократных доз у крыс и кроликов показали, что первичным проявлением токсичности была миелосупрессия, включая влияние на костный мозг, обратимую после прекращения лечения. Токсичность по отношению к пищеварительной системе наблюдалась также у крыс мужского пола, атрофия яичек которых не изменялась в течение запланированных периодов восстановления. Введение децитабина новорожденным/молодым крысам показало сравнимый общий профиль токсичности, как у взрослых крыс. Нейроповеденческое развитие и репродуктивная способность не подверглись лечению новорожденных/молодых крыс в дозах, вызывающих миелосупрессию.

Показания

Децитабин показан для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированной деновой или вторичной острой миелоидной лейкемией (ГМЛ), которые согласно классификации ВОЗ не подлежат стандартной индукционной химиотерапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к децитабину или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Беременность и период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Особые меры безопасности

Следует избегать контакта лекарственного средства с кожей и одевать перчатки. Следует соблюдать стандартную процедуру обращения с противоопухолевыми средствами.

Децитабин нельзя вводить через общую с другими лекарственными средствами систему для внутривенного применения.

Утилизация.

Содержимое флакона предназначено только для одноразового применения. Неиспользованный остаток продукта утилизируют в соответствии с государственными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Специальные исследования взаимодействия децитабина с другими лекарственными средствами не проводились.

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, которые также активируются путем последовательного фосфорилирования (с участием внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизируются ферментами, задействованными в инактивации децитабина (например, цитидин-деаминаза). Такие средства следует назначать с осторожностью одновременно с децитабином.

Воздействие других лекарственных средств на децитабин

Не ожидается CYP-опосредованное взаимодействие децитабина с другими лекарственными средствами, поскольку метаболизм децитабина не опосредован системой цитохрома CYP450, а происходит путем окислительного дезаминирования.

Воздействие децитабина на другие лекарственные средства

Поскольку уровень связывания с белками плазмы крови in vitro низкий (in vitro , децитабин является слабым ингибитором Р-гп-опосредованного транспорта, поэтому не ожидается влияния на Р-гп-опосредованный транспорт других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

Миелосупрессия

Миелосупрессия и ее осложнения, включая инфекции и кровотечения, наблюдаемые у пациентов с ГМЛ, могут усиливаться при лечении децитабином. Поэтому существует повышенный риск возникновения серьезных инфекций (любого патогенеза: бактериального, грибкового или вирусного), с потенциальным летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов с симптомами инфекции и при необходимости немедленно начинать лечение.

Известно, что при проведении клинических исследований большинство пациентов имели начальную миелосупрессию 3/4 степени тяжести. Усиление тяжести миелосупрессии наблюдалось у большинства пациентов, имеющих миелосупрессию 2 степени в начале лечения, и чаще, чем у пациентов с начальной миелосупрессией 1 или 0 степени. Миелосупрессия, вызванная децитабином, обратима. Следует регулярно проводить полный анализ крови и анализ количества тромбоцитов по клиническим показаниям и перед каждым курсом лечения. При усилении миелосупрессии или ее осложнений терапию децитабином можно прекратить, снизить дозу или начать поддерживающее лечение в соответствии с рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения.

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (ИХЛ) (включая легочные инфильтраты, вызывающие пневмонию и легочный фиброз) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших децитабин. Необходимо проводить тщательную оценку пациентов с острым началом или непонятным ухудшением легочных симптомов, чтобы исключить ИХЛ. Если ИХЛ подтвержден, следует начать соответствующее лечение (см. «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени

Применение децитабина пациентам с нарушением функции печени не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении децитабина пациентам с нарушением функции печени и пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы нарушения печени. Тесты функционирования печени следует проводить до начала терапии и перед каждым циклом лечения в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Применение децитабина пациентам с выраженным нарушением функции почек не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении децитабина пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина).

Заболевание сердца

Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или клинически нестабильной болезнью сердца были исключены из клинических исследований, так что безопасность и эффективность децитабина для этих пациентов не установлена. Сообщалось о случаях кардиомиопатии с сердечной декомпенсацией, иногда обратимой после прекращения лечения, уменьшения дозы или коррекционного лечения. Состояние пациентов, особенно тех, кто имеет сердечные заболевания в анамнезе, следует контролировать наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности.

Дифференциальный синдром

Сообщалось о случаях дифференциального синдрома (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших децитабин. Дифференциальный синдром может быть летальным (см. «Побочные реакции»). Лечение высокими дозами внутривенных кортикостероидов и контроль гемодинамики следует рассматривать при первых проявлениях симптомов или признаков, свидетельствующих о дифференциальном синдроме. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема децитабина до устранения симптомов и в случае восстановления рекомендуется применять с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 0,5 ммоль калия во флаконе. После восстановления и разведения раствора для внутривенной инфузии это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия в расчете на 1 дозу, то есть практически не содержит калия.

Это лекарственное средство содержит 0,29 ммоль натрия во флаконе. После восстановления и разведения раствора для внутривенной инфузии это лекарственное средство содержит от 0,6 до 6 ммоль натрия в расчете на 1 дозу (в зависимости от растворителя для инфузии). Следует с осторожностью применять пациентам, контролирующим употребление натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацепцию и избегать наступления беременности в ходе лечения децитабином и в течение 6 месяцев после применения последней дозы децитабина. Период времени, который должен пройти после окончания лечения децитабином для безопасного наступления беременности, неизвестен.

Мужчинам необходимо применять эффективные средства контрацепции и избежать зачатия ребенка в ходе лечения децитабином и в течение 3 месяцев после применения последней дозы децитабина.

Одновременное применение децитабина и гормональных контрацептивов не исследовалось.

Беременность

Нет достаточных данных по применению препарата беременным женщинам. Учитывая данные исследований на животных и механизм действия, ожидается, что децитабин может нанести вред плоду при назначении беременной пациентке.

Согласно некоторым опубликованным данным о применении децитабина в течение первого триместра беременности, известно о неблагоприятных последствиях развития, включая основные врожденные пороки (структурные нарушения). В исследованиях репродукции на животных введение децитабина беременным мышам и крысам во время органогенеза приводило к неблагоприятным результатам развития и было тератогенным, фетотоксическим и эмбриотоксическим, начиная с доз примерно 7% от рекомендованной дозы для человека в мг/м ² .

Учитывая вышеизложенное, лекарственное средство нельзя применять во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не применяющим адекватные методы контрацепции. Если женщина беременна в ходе лечения, следует проинформировать ее о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли децитабин или его метаболиты в грудное молоко, влияет ли децитабин на выработку грудного молока и ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Из-за возможного развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, во время лечения децитабином и по крайней мере в течение 1 недели после приема последней дозы кормления грудью необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Способность к зачатию

Данные о влиянии децитабина на зачатие людей отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали влияние децитабина на фертильность самцов, а также его мутагенность. Поскольку существует риск наступления бесплодия вследствие лечения децитабином, мужчинам необходимо рассмотреть возможность консервации спермы, а женщинам криоконсервации ооцитов перед началом терапии децитабином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Децитабин может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентам следует проинформировать о том, что при лечении у них могут возникать побочные реакции, такие как анемия. Следовательно, необходимо рекомендовать соблюдать меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Децитабин является цитотоксическим лекарственным средством и следует соблюдать осторожность при обращении с препаратом.

Децитабин следует вводить под наблюдением врача с опытом применения химиотерапевтических лекарственных средств.

В цикле лечения децитабин рекомендуется вводить в дозе 20 мг/м ² площади поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью более 1 ч в течение 5 последовательных дней (т. е. 5 доз в цикле). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/ ^м2 , а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/ ^м2 . В случае пропуска введения очередной дозы лечение должно быть восстановлено как можно скорее. Цикл необходимо повторять каждые 4 недели, в зависимости от клинического ответа пациента и наблюдаемой токсичности. Рекомендуется лечить пациентов в течение минимум 4 циклов; однако полная или частичная ремиссия может длиться дольше 4 циклов. Лечение может быть продолжено до тех пор, пока наблюдается ответ, польза от лечения или стабильность болезни, т. е. в отсутствие ее явного прогрессирования.

Если после 4 курсов лечения гематологические показатели (такие как количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов) не восстанавливаются до уровня перед лечением или прогрессирует заболевание (увеличение количества бластных клеток периферической крови или ухудшение показателей бластных клеток костного мозга), пациента можно считать нечувствительным к лечению. Следует рассмотреть вопрос о проведении альтернативной терапии.

Премедикация с целью профилактики тошноты и рвоты не рекомендуется как рутинная процедура, но при необходимости применима.

Лечение миелосупрессии и ассоциированных осложнений

Миелосупрессия и побочные эффекты, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения) часты как у леченных, так и у нелеченных пациентов с ГМЛ. Осложнения миелосупрессии включают в себя инфекции и кровотечение. Для пациентов, у которых развивается миелосупрессия и ассоциированные осложнения, лечение может быть модифицировано, как описано ниже.

Лечение может быть отложено по решению врача, если у пациента развиваются следующие осложнения:

- фебрильная нейтропения (температура ≥ 38,5 °C, абсолютное количество нейтрофилов

- активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (например, требующая внутривенного введения антибактериальных средств или системной поддерживающей терапии);

- кровотечение (желудочно-кишечное, урогенитальное, легочное с количеством тромбоцитов

Восстановление лечения следует начинать после улучшения состояния или стабилизации соответствующим лечением (противоинфекционная терапия, гемотрансфузии или факторы роста). В клинических исследованиях примерно одна треть пациентов, получавших децитабин, нуждалась в отсрочке лечения. Снижение дозы не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, необходимость коррекции дозы не установлена. Если функция печени ухудшается, за пациентами следует тщательно наблюдать (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились, необходимость коррекции дозы не установлена (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения и дозы

Децитабин вводят путем в/в инфузии, не обязательно через центральный венозный катетер.

Лекарственное средство следует растворить в асептических условиях 10 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры (20–25 °C). После растворения конечная концентрация восстановленного раствора составляет 5 мг/мл. Перед использованием восстановленный раствор следует разбавить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы комнатной температуры (20–25 °C) до конечной концентрации децитабина 0,1–1 мг/мл. Готовый раствор использовать немедленно.

Перед применением парентеральные лекарственные средства следует визуально осмотреть отсутствие частиц и изменения цвета раствора. Не используйте раствор, если в нем есть твердые частицы или если его цвет изменился.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства для детей с ГМЛ до 18 лет не установлены.

Передозировка

Прямого опыта передозировки у человека нет, специфического антидота при передозировке не существует. Однако из данных клинических исследований и научных публикаций известно об усилении миелосупрессии, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению при введении доз, превышающих текущую терапевтическую дозу в 20 раз. Токсичность, вероятно, проявляется как обострение побочных реакций, прежде всего миелосупрессии. Терапия при передозировке должна быть поддерживающей.

Побочные реакции

Частыми побочными реакциями (≥ 35%), о которых сообщалось во время лечения децитабином, были пирексия, анемия и тромбоцитопения.

Наиболее частыми побочными реакциями 3/4 степени тяжести (≥ 20%) были пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия.

В ходе клинических исследований у 30% пациентов, получавших децитабин, и у 25% пациентов в группе сравнения были побочные реакции с летальным исходом, которые возникали в течение лечения или в течение 30 дней после получения последней дозы препарата.

В группе децитабина наблюдалась более высокая частота прекращения лечения из-за побочных реакций у женщин (43%) по сравнению с мужчинами (32%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у 293 пациентов с ГМЛ, получавших децитабин, обобщены в таблице 2. В таблице отражены данные клинических исследований и послерегистрационный опыт применения. Побочные реакции перечислены по частоте. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции на препарат подаются в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Нежелательные побочные реакции, связанные с децитабином

Побочные реакции, обнаруженные при применении децитабина
Системы органов	Частота (все ступени)	Побочная реакция	Частота
			Все ступени a (%)	Степени 3–4 a (%)
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония *	24	20
		Инфекции мочевыводящих путей *	15	7
		Другие инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые) *, b, c, d	63	39
	Часто	Септический шок *	6	4
		Сепсис *	9	8
		Синусит	3	1
Доброкачественные, злокачественные и невыясненного происхождения новообразования (включая кисты и полипы)	Неизвестно	Дифференциальный синдром	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Фебрильная нейтропения *	34	32
		Нейтропения *	32	30
		Тромбоцитопения *, e	41	38
		Анемия	38	31
		Лейкопения	20	18
	Нечасто	Панцитопения *
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность, включая анафилактичную реакцию f	1
Метаболизм и нарушение питания	Очень часто	Гипергликемия	13	3
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль	16	1
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто	Кардиомиопатия
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения.	Очень часто	Эпистаксис	14	2
	Неизвестно	Интерстициальная болезнь легких	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Диарея	31	2
		Рвота	18	1
		Тошнота	33
	Часто	Стоматит	7	1
	Неизвестно	Энтероколит, в том числе нейтропеничный колит, воспаление слепой кишки*	Неизвестно	Неизвестно
Печеночная недостаточность	Очень часто	Аномальная функция печени	11	3
	Часто	Гипербилирубинемия g	5
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Нечасто	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира)	NA
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто	Пирексия	48	9

^a Общая терминология критериев для степени побочных реакций Национального института онкологии США.

^b За исключением пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, сепсиса, септического шока и синусита.

^С Самыми частыми «другими инфекциями», о которых сообщалось в ходе исследования DACO-16, были герпес полости рта, кандидоз полости рта, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, целлюлит, бронхит, назофарингит.

^d Включая инфекционный энтероколит.

^e Включая кровотечение, ассоциированное с тромбоцитопенией, в том числе с летальным исходом.

^f Включая гиперчувствительность, гиперчувствительность к действующему веществу, анафилактическую реакцию, анафилактический шок, анафилактоидную реакцию, анафилактоидный шок.

^g В клинических исследованиях по ГМЛ и миелодиспластическому синдрому (МДС) частота гипербилирубинемии составляла 11% для всех классов и 2% для 3–4 класса.

* Включая побочные реакции с летальным исходом.

NA – не предусмотрено.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические побочные реакции

Наиболее частые нежелательные гематологические реакции, ассоциированные с лечением децитабином, о которых сообщалось, включали фебрильную нейтропению, тромбоцитопению, нейтропению, анемию и лейкопению.

У пациентов, получавших децитабин, наблюдалось развитие тяжелых побочных реакций, некоторых с летальным исходом, таких как кровоизлияние в мозг (2%) или желудочно-кишечное кровотечение (2%) вследствие тяжелой тромбоцитопении.

Ведение гематологических побочных реакций следует осуществлять путем мониторинга количественных показателей полного анализа крови и при необходимости раннего применения поддерживающего лечения. Методы поддерживающего лечения включают профилактическое применение антибиотиков и/или назначение факторов роста (в том числе гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — Г-КСФ) в случае нейтропении и гемотрансфузии при анемии или тромбоцитопении согласно принятым в лечебном учреждении рекомендациям (о ситуациях, в которых необходимо см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции и инвазии

У пациентов, получавших децитабин, наблюдалось возникновение тяжелых побочных реакций, связанных с инфекциями, с потенциально летальным исходом, таких как септический шок, сепсис, пневмония и другие инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые).

Со стороны пищеварительной системы

Сообщалось о возникновении энтероколита, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки при лечении децитабином. Энтероколит может привести к септическим осложнениям и может быть связан с летальным исходом.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (включая легочные инфильтраты, вызывающие пневмонию и легочный фиброз) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших децитабин.

Дифференциальный синдром

Сообщалось о случаях дифференциального синдрома (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших децитабин. Дифференциальный синдром может быть летальным, а симптомы и клинические данные включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферический отек, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотонию и почечную дисфункцию. Дифференциальный синдром может возникнуть с сопутствующим лейкоцитозом или без него. Также могут возникать синдром повышенной проницаемости капилляров и коагулопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Оценка безопасности для детей основывается на ограниченных данных исследования I/II фазы, в котором изучали фармакокинетику, безопасность и эффективность децитабина у детей (возраст от 1 до 14 лет) с рецидивирующим или рефрактерным ГМЛ (n = 17) (см. раздел «Фармакодинамика» ). В этом педиатрическом исследовании новых свидетельств безопасности не обнаружено.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 50 мг децитабина в виде лиофилизата во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СП Акур Лабс Пвт. Лтд.

Адрес

Забор № 12, Биотек Парк Фейз 2, Лалгади Малакпет, Шамирпет (М), Медхал Дист, Телангана, 500101, Индия.

Заявитель

PP Фармасьютикалз Прайвет Лимитед.

Местонахождение заявителя.

С‐158, Окла Индастриал Эриа, Фейз – I Нью Дели ДЛ 110020, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины