МИКАФУНГИН-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: микафунгин;

1 флакон содержит микафунгина 50 мг или 100 мг в виде микафунгина натрия 50,86 мг или 101,73 мг;

Другие составляющие: кислота лимонная, сахароза, натрия гидроксид (при необходимости).

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антимикотические средства для системного использования.

Код ATX J02A X05.

Фармакологические свойства

Механизм деяния.

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. В клетках млекопитающих 1,3-β-D-глюкана нет.

Микафунгин проявляет фунгицидную активность в отношении грибов рода Candida и оказывает выраженное фунгистатическое действие против Aspergillus spp .

Фармакодинамика

В моделях изучения кандидоза на животных наблюдалась корреляция между влиянием микафунгина, разделенного на MIC (AUC/MIC), и эффективностью, определенной как соотношение, необходимое для предотвращения прогрессивного роста грибов. Соотношение ~2400 и ~1300 было необходимо для C. albicans и C. glabrata . При рекомендованной терапевтической дозировке микафунгина эти соотношения доступны для распределения Candida spp по «дикому» типу.

Механизмы резистентности. Как и для всех противомикробных лекарственных средств, сообщалось о случаях сниженной чувствительности и резистентности, перекрестная резистентность с другими эхинокандинами не может быть исключена. Сниженная чувствительность к эхинокандинам была связана с мутациями генов Fks1 и Fks2, кодирующими основную субъединицу глюкановой синтазы.

Точки прорыва.

Точки прорыва EUCAST
Виды Candida	Точка прорыва MIC (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis 1	Недостаточно доказательств
Candida krusei 1	Недостаточно доказательств
Candida guilliermondii 1	Недостаточно доказательств
Прочие Candida spp.	Недостаточно доказательств
1 MIC для C. tropicalis на 1–2 двухкратных разведения больше, чем для C. albicans и C. glabrata. В клиническом исследовании успешный результат был несколько ниже для C. tropicalis, чем для C. albicans в обеих дозах (100 и 150 мг/сут). Однако, разница не была значительной и неизвестно превращается ли она в соответствующую клиническую разницу. MIC для C. krusei примерно на 3 двухкратных разбавления выше, чем для C. albicans и, аналогично, для C. guilliermondii примерно на 8 двухкратных разбавлений. Кроме того, эти виды были вовлечены в клинические испытания только в небольшом количестве случаев. Это означает, что недостаточно доказательств, свидетельствующих о том, что можно считать популяцию «дикого» типа этих возбудителей восприимчивой к микафунгину.

Клиническая эффективность и сохранность.

Кандидемия и инвазивный кандидоз . Микафунгин (100 мг/сут или 2 мг/кг/сут) был так же эффективен и лучше переносился, чем липосомальный амфотерицин В (3 мг/кг), как лекарственное средство первой линии для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза в рандомизированном, двойном слепом, многонациональном исследовании сравнения эффективности.

Микафунгин и липосомальный амфотерицин В получали в среднем в течение 15 дней (диапазон от 4 до 42 дней у взрослых, от 12 до 42 дней у детей).

Равноценность была доказана для взрослых пациентов, подобные результаты продемонстрированы для педиатрических субпопуляций (включая новорожденных и недоношенных детей). Данные об эффективности были последовательными и не зависимыми от инфекционного вида Candida , первичного места заражения и нейтропенического статуса. Микафунгин продемонстрировал меньшее среднее пиковое снижение прогнозируемой скорости клубочковой фильтрации во время лечения (p

Общий успех лечения в соответствии с протоколами, исследование инвазивного кандидоза

Микофунгин		Липосомальный амфотерицин В		% разница [95 % CI]
N	n(%)	N	n(%)
Взрослые пациенты
Общий успех лечения	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1[-5,9, 6,1]†
Общий успех лечения по нейтропеническому статусу
Нейтропения на исходном уровне	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7[-5,3, 6,7]‡
Нейтропения на исходном уровне отсутствует	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Дети
Общий успех лечения	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7[-17,3, 11,9]‡
Дети по возрасту	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Недоношенные дети	10	7 (70,0)	9	6(66,7)
Новорожденные (возрастом от 0 дней до	7	7 (100)	5	4 (80)
Дети от 2 до 15 лет	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Взрослые и дети, общий успех лечения по видам Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Не albicans виды: все	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
С. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
С. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
С. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

† Уровень микафунгина минус уровень липосомального амфотерицина B, двусторонний 95% доверительный интервал разности общего коэффициента успеваемости на основе большой выборки с распределением, приближенным к нормальному.

‡ Скорректировано на нейтропенический статус; первичная конечная точка.

§ Педиатрическая популяция не была вовлечена в сравнение эффективности.

Клиническая эффективность также наблюдалась (Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua и C. dubliniensis).

Кандидоз пищевода. В рандомизированном двойном слепом исследовании микафунгина и флуконазола, как первой линии лечения кандидоза пищевода, 518 пациентов получили хотя бы одну дозу изучаемого лекарственного средства. Средняя продолжительность лечения составила 14 дней, а среднесуточная доза составляла 150 мг для микафунгина (N=260) и 200 мг для флуконазола (N=258). Эндоскопическая оценка 0 (эндоскопически – выздоровление) в конце лечения наблюдалась у 87,7% (228/260) и 88,0% (227/258) пациентов в группах микафунгина и флуконазола соответственно (95% ДИ для разницы: [-5, 9%, 5,3%]). Нижний предел 95 % ДИ был выше определенного предела равноценности в -10 %, что доказывает равноценность. Характер и частота побочных реакций были схожи между группами лечения.

Профилактика Микафунгин был более эффективным, чем флуконазол, в профилактике инвазивных грибковых инфекций у группы пациентов с высоким риском развития системной грибковой инфекции (пациенты, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в рандомизированном, двойном слепом, мультицентровом исследовании). Эффективность лечения определялась как отсутствие доказанной, вероятной или подозреваемой системной грибковой инфекции к концу терапии и отсутствие доказанной или предполагаемой системной грибковой инфекции к концу исследования. У большинства пациентов (97%, N=882) наблюдалась нейтропения в начале исследования (Нейтропения сохранялась в среднем 13 дней. Микафунгин применяли в фиксированной суточной дозе 50 мг (1,0 мг/кг), флуконазол – в дозе 400 мг (8 мг) Средний период лечения составлял 19 дней для микафунгина и 18 дней для флуконазола для взрослых (N=798) и 23 дня для обеих групп детей (N=84).

Показатель эффективности лечения статистически значительно выше для микафунгина, чем для флуконазола (1,6% против 2,4% прорывных инфекций). Прорывные Aspergillus инфекции наблюдались у 1 против 7 пациентов, а доказанные или вероятные прорывы Candida инфекции наблюдались у 4 против 2 пациентов в группах микафунгина и флуконазола соответственно. Другие прорывные инфекции были вызваны Fusarium (1 и 2 пациента соответственно) и Zygomycetes (1 и 0 пациентов соответственно). Характер и частота побочных реакций были схожими между группами лечения.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетика линейна в диапазоне суточных доз от 12,5 до 200 мг и от 3 до 8 мг/кг. Нет никаких данных по системной кумуляции лекарственного средства при введении многократных доз, устойчивая концентрация устанавливается в течение 4–5 дней.

Распределение. После внутривенного введения наблюдается биэкспоненциальное снижение концентрации микафунгина. Лекарственное средство быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы крови (>99%), главным образом с альбумином. Связь с альбумином стабильна в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. Объем распределения при достижении устойчивой концентрации (Vss) составляет 18-19 литров.

Биотрансформация . Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений, из которых в системном кровообращении обнаружены М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводная форма М-1) и М-5 (образуется путем гидроксилирования в боковой цепи). Экспозиция этих метаболитов низкая, и они не влияют на общую эффективность микафунгина.

Несмотря на то, что микафунгин является субстратом для CYP3A in vitro , гидроксилирование CYP3A не является основным путем для метаболизма микафунгина in vivo .

Элиминация и экскреция. Период полувыведения составляет примерно 10–17 ч и остается постоянным в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и многократного приема лекарственного средства. Общий клиренс составляет 0,15–0,3 мл/мин/кг у здоровых добровольцев и взрослых пациентов и не зависит от дозы при однократном и многократном введении лекарственного средства. Через 28 дней после однократной дозы ¹⁴ С-микафунгина (25 мг), введенной здоровым добровольцам, 11,6% радиоактивной метки обнаружили в моче и 71,0% - в фекалиях. Эти данные указывают, что элиминация микафунгина в первую очередь не почечная. Метаболиты М-1 и М-2 выявлялись только в следовых концентрациях в плазме крови, а образующийся в большем количестве метаболит М-5 составил 6,5% от исходного соединения.

Особые группы пациентов.

Дети. У детей величина AUC была пропорциональна дозе в диапазоне доз 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависел от массы тела. Средние величины клиренса, скорректированного по массе тела, у детей младшего возраста (4 месяца – 5 лет) были в 1,35 раза выше, а у детей от 6 до 11 лет – в 1,14 раза выше. У детей старшего возраста (12–16 лет) величины клиренса были аналогичны соответствующим показателям у взрослых пациентов. Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей до 4 месяцев примерно в 2,6 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–16 лет), и в 2,3 раза выше, чем у взрослых.

Исследование фармакокинетики/фармакодинамики показало дозозависимое проникновение микафунгина в центральную нервную систему (ЦНС) с минимальной AUC 170 мкг*ч/л, что необходимо для достижения максимальной эрадикации грибковой инфекции в тканях ЦНС. Популяционное моделирование фармакокинетики свидетельствует, что доза 10 мг/кг детям до 4 месяцев достаточна для достижения целевой экспозиции для лечения инфекций ЦНС, вызванных Candida .

Пациенты пожилого возраста. При введении однократной дозы 50 мг в течение одной часовой инфузии фармакокинетика микафунгина у пациентов пожилого возраста (66–78 лет) была аналогична фармакокинетике у молодых пациентов (20–24 лет). Для пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании с участием пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по Чайлду – Пью), (n=8), фармакокинетика микафунгина существенно не отличалась от фармакокинетики у здоровых добровольцев (n=8). Поэтому пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени корректировка дозы не требуется. В исследовании с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (10–12 баллов по Чайлду – Пью), (n=8), наблюдались более низкие плазменные концентрации микафунгина и более высокие плазменные концентрации метаболита гидроксида (М-5) по сравнению со здоровыми добровольцами (n =8). Этих данных недостаточно для обоснования рекомендации по дозировке у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции почек. Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации

Пол/раса. Пол и раса пациентов не влияют на фармакокинетические параметры микафунгина .

Показания

Взрослые, пациенты пожилого возраста и дети ≥ 16 лет:

- лечение инвазивного кандидоза;

- лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым необходима внутривенная терапия;

- профилактика инфицирования возбудителем Candida у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или у которых прогнозируется нейтропения (количество нейтрофилов)

Дети (включая младенцев)

- лечение инвазивного кандидоза;

- профилактика инфицирования возбудителем Candida у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или у которых прогнозируется нейтропения (количество нейтрофилов)

При решении вопроса применения лекарственного средства Микафунгин-Тева следует принимать во внимание потенциальный риск развития опухолей печени (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом Микафунгин-Тева применяют только тогда, когда другие противогрибковые средства применять нельзя.

Также следует учитывать официальные/национальные рекомендации по соответствующему применению противогрибковых средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, другим эхиноканданам.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP3A.

Нет доказательств изменения фармакокинетики микафунгина при одновременном применении с такими лекарственными средствами, как микофенолата, мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазин и препараты. не нужна.

При применении микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно повышалась (на 22%, 21% и 18% соответственно).

Пациентам, принимающим сиролимус, нифедипин или итраконазол одновременно с микафунгином, необходим мониторинг относительно токсического воздействия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и уменьшения дозы сиролимуса, нифедипина или итраконазола в случае необходимости (см. раздел «О».

При одновременном применении микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата на 30% увеличивается экспозиция амфотерицина В дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, то одновременный прием этих лекарственных средств назначают только в случае значительного преобладания пользы над рисками и при тщательном контроле токсичности амфотерицина В дезоксихолата (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

У крыс после лечения продолжительностью 3 и более месяцев наблюдалось образование очагов измененных гепатоцитов (FAH) и печеночно-клеточных опухолей. Возможный порог образования опухолей у крыс находится примерно в диапазоне клинической экспозиции. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При лечении микафунгином необходим тщательный мониторинг функции печени. Для минимизации риска возникновения адаптивной регенерации и с учетом возможного образования опухоли в печени, при выявлении значительного или персистирующего повышения уровня AЛТ/AСТ рекомендуется отмена лекарственного средства.

Лечение микафунгином необходимо проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени или хроническими заболеваниями печени, являющимися предопухолевыми состояниями, такими как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у младенцев или врожденные ферменты. также в случае совместного применения лекарственных средств с гепатотоксическим и/или генотоксическим действием .

Лечение микафунгином может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение уровня AЛТ, AСТ или общего билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) как у здоровых добровольцев, так и у больных. В отдельных случаях сообщалось о более тяжелой дисфункции печени, гепатите или печеночной недостаточности с летальным исходом.

Дети в возрасте до 1 года более подвержены поражениям печени (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции , включая шок. Если такие реакции возникнут, инфузию микафунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Кожные реакции . Сообщалось о тяжелых эксфолиативных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При возникновении у пациентов кожных высыпаний необходимо наблюдать за пациентом, а при прогрессировании – отменить применение микафунгина.

Гемолиз . У пациентов с микафунгином наблюдались редкие случаи гемолиза, включая острый внутрисосудистый гемолиз или гемолитическую анемию. За пациентами, у которых развились клинические или лабораторные проявления гемолиза при применении микафунгина, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков ухудшения их состояния, а перед возможным продолжением лечения необходимо оценить соотношение риск/польза.

Почки. Микафунгин может повлечь за собой почечные осложнения, почечную недостаточность и изменения лабораторных показателей функции почек, поэтому необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата возможно только тогда, когда польза от применения значительно превышает риск и при условии проведения тщательного контроля токсичности амфотерицина В дезоксихолата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

У пациентов, принимающих сиролимус, нифедипин или итраконазол одновременно с микафунгином, следует контролировать токсичность сиролимуса, нифедипина или итраконазола или уменьшить дозу сиролимуса, нифедипина или итраконазола при необходимости (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Дети. Частота некоторых побочных реакций у детей выше, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, т. е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет данных о применении микафунгина беременным женщинам. В исследованиях на животных микафунгин проникал через плацентарный барьер и наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Микафунгин-Тева не следует применять во время беременности без необходимости.

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли микафунгин в грудное молоко человека. Исследование на животных показало, что микафунгин выделяется в грудное молоко.

Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или о продолжении/прекращении лечения Микафунгином-Тева следует принимать с учетом пользы матери/риска для ребенка.

Фертильность. Тестикулярная токсичность наблюдалась в исследованиях животных. Микафунгин может оказывать влияние на мужскую фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Микафунгин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако пациентам следует проинформировать, что было зафиксировано головокружение при лечении микафунгином (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Микафунгин-Тева должен назначать врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций.

Пробы для определения грибковых культур и другие релевантные лабораторные исследования (включая гистопатологические) для определения возбудителя инфекции следует проводить до начала лечения.

Лечение можно приступить к тому, как станут известны результаты лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов противогрибковую терапию следует правильно скорректировать.

Режим дозирования лекарства Микафунгин-Тева зависит от массы тела пациента (см. табл. 1 и 2).

Таблица 1

Режим дозировки для взрослых, детей ≥ 16 лет и пожилых людей

Показания	Масса тела > 40 кг	Масса тела 40 кг.
Лечение инвазивного кандидоза	100 мг/сут*	2 мг/кг/сут*
Лечение кандидоза пищевода	150 мг/сутки	3 мг/кг/сутки
Профилактика инфицирования возбудителем Candida	50 мг/сутки	1 мг/кг/сутки

* При недостаточном ответе пациента на лечение, например при стойкости возбудителя или отсутствии положительной клинической динамики, дозу можно увеличить до 200 мг/сутки для пациентов с массой тела > 40 кг или до 4 мг/кг/сутки для пациентов с массой тела 40 кг.

Продолжительность лечения.

Инвазивный кандидоз. Лечение кандидоза необходимо продолжать минимум 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать не менее одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов при исследовании культур крови и после исчезновения клинических симптомов кандидоза.

Кандидоз пищевода. При лечении кандидоза пищевода микафунгин следует применять, по меньшей мере, в течение одной недели после исчезновения клинических симптомов.

Профилактика инфицирования возбудителем Candida . Для профилактики грибковых инфекций рода Candida микафунгина нужно применять по меньшей мере в течение одной недели после восстановления нормального количества нейтрофилов.

Таблица 2

Режим дозировки для детей ≥ 4 месяцев и подростков

Показания	Масса тела > 40 кг	Масса тела 40 кг.
Лечение инвазивного кандидоза	100 мг/сут*	2 мг/кг/сут*
Профилактика кандидоза	50 мг/сутки	1 мг/кг/сутки

* При недостаточном ответе пациента на лечение, например, при стойкости возбудителя или отсутствии положительной клинической динамики дозу можно увеличить до 200 мг/сутки для пациентов с массой тела > 40 кг или до 4 мг/кг/сутки для пациентов с массой тела 40 кг.

Таблица 3

Применение детям (включая новорожденных) по возрасту

Показания	Дозы
Лечение инвазивного кандидоза	4–10 мг/кг/сут*
Профилактика кандидоза	2 мг/кг/сутки

* Микафунгин при применении в дозе 4 мг/кг у детей до 4 месяцев приближается к экспозиции лекарственного средства у взрослых пациентов, получавших 100 мг/сут для лечения инвазивного кандидоза. Если подозревается инфекция ЦНС, следует применять более высокие дозы (например 10 мг/кг), поскольку проникновение микафунгина в ЦНС является дозозависимым (см. раздел «Фармакологические свойства») .

Продолжительность лечения.

Инвазивный кандидоз . Лечение кандидоза необходимо продолжать минимум 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать не менее одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов при исследовании культур крови и после исчезновения клинических симптомов кандидоза.

Профилактика инфицирования возбудителем Candida. Микафунгин следует применять как минимум в течение одной недели после восстановления нормального количества нейтрофилов. Опыт лечения микафунгином пациентов в возрасте до 2 лет ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. «Фармакологические свойства»). Данных о применении микафунгина для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет, поэтому не рекомендуется применять лекарство пациентам этой категории (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью (см. «Фармакологические свойства»).

Дети. Безопасность и эффективность у детей (включая новорожденных) до 4 месяцев в дозах 4 и 10 мг/кг для лечения инвазивного кандидоза с поражением ЦНС недостаточно установлены. Имеющиеся данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Способ применения и дозы

Для внутривенного использования.

После разведения и растворения лекарственное средство необходимо вводить внутривенно инфузионно в течение 1 часа. Более быстрое введение может вызвать развитие аллергической реакции, опосредованной гистамином.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Лекарственное средство Микафунгин-Тева не следует смешивать или одновременно вводить с другими лекарственными средствами, кроме указанных ниже.

При комнатной температуре и с соблюдением правил асептики лекарственное средство Микафунгин-Тева порошок для раствора для инфузий растворяют и разводят следующим образом:

1. Полипропиленовый диск следует снять с флакона, а резиновую пробку продезинфицировать спиртом.

2. 5 мл раствора хлорида натрия 0,9 % (9 мг/мл) для инъекций или раствора глюкозы 5 % (50 мг/мл) для инъекций (набирают из флакона/пакета объемом 100 мл) следует асептически и медленно ввести в каждый флакон по внутренней стенке. При приготовлении раствора нужно свести к минимуму количество образующейся пены. Необходимо растворить достаточное количество флаконов Микафунгин-Тева, чтобы получить необходимую дозу лекарственного средства полностью (см. таблицу 4).

3. Осторожно возвращать флакон. НЕ СТРУШИВАТЬ! Порошок должен раствориться полностью. Восстановленный концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для одноразового использования. Поэтому следует немедленно утилизировать неиспользованный концентрат.

4. Весь растворенный концентрат удаляют из каждого флакона и вводят во флакон/пакет с инфузионным раствором, из которого он был взят сначала. Разбавленный раствор следует применять немедленно. Химическая и физическая стабильность раствора сохраняется до 96 часов при 25 С, если раствор защищен от света и разведен, как указано выше.

5. Флакон/пакет для инфузий необходимо осторожно перевернуть, но НЕЛЬЗЯ взбалтывать во избежание появления пены. Нельзя использовать раствор, если он мутный или содержащий осадок.

6. Флакон/пакет для инфузий, содержащий разбавленный раствор для инфузии, следует поместить в непрозрачный мешок для защиты от света.

Таблица 4

Приготовление раствора для инфузий

Доза (мг)	Флакон лекарственного средства Микафунгин-Тева, предназначенный для применения (мг/флакон)	Объем раствора хлорида натрия (0,9%) или глюкозы (5%), добавляемого во флакон	Объем (концентрация) восстановленного порошка	Стандартная инфузия (добавлена в 100 мл), Концентрация готового раствора
50	1×50	5 мл	Примерно 5 мл (10 мг/мл)	0,5 мг/мл
100	1×100	5 мл	Примерно 5 мл (20 мг/мл)	1 мг/мл
150	1×100 + 1×50	5 мл	Примерно 10 мл	1,5 мг/мл
200	2×100	5 мл	Примерно 10 мл	2 мг/мл

После растворения и разбавления раствора следует проводить внутривенную инфузию в течение 1 часа.

Дети.

Лекарственное средство используют в педиатрической практике.

Передозировка

В клинических исследованиях взрослым пациентам применяли повторные суточные дозы до 8 мг/кг (максимальная суммарная доза – 896 мг) без сообщений о дозолимитирующей токсичности. Зарегистрированный спонтанный случай, когда новорожденному применяли дозу 16 мг/кг/сут. При этом высокая доза не вызывала никаких неблагоприятных реакций.

Нет данных о передозировке микафунгина. В случае возможной передозировки следует принять общие поддерживающие меры и осуществлять симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками крови и выводится при диализе.

Побочные реакции

Краткая характеристика безопасности профиля. В ходе клинических исследований у 32,2% пациентов наблюдались побочные реакции на лекарственное средство. Чаще сообщалось о тошноте (2,8%), повышении уровня щелочной фосфатазы (ЛФ) – 2,7%, флебит (2,5%, в основном у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическим венчиком), рвоте (2,5%) , повышение уровня АСТ (2,3%)

В таблице побочные реакции перечислены по классам систем и органов по классификации MеdDRA. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести.

Системы органов	Часто (≥ 1/100,	Нечасто (≥ 1/1000,	Редко (≥ 1/10000,	Частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным)
Со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения, нейтропения, анемия	Панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия	Гемолитическая анемия, гемолиз (см. раздел «Особенности применения»)	Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
Со стороны иммунной системы	Анафилактическая/ Анафилактоидная реакция (см. раздел «Особенности применения»), повышенная чувствительность	Анафилактический/анафилактоидный шок (см. «Особенности применения»)
Со стороны эндокринной системы	Гипергидроз
Со стороны обмена веществ и питания	Гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия	Гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия
Со стороны психики	Бессонница, тревожность, спутанность сознания
Со стороны нервной системы	Головная боль	Сонливость, тремор, головокружение, дисгевзия
Со стороны сердца	Тахикардия, сердцебиение, брадикардия,
Со стороны сосудистой системы	Флебит	Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови	Шок
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Одышка
Со стороны желудочно-кишечной системы	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе	Диспепсия, запор
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышенный уровень ЛФ, АСТ, АЛТ, билирубина сыворотки крови (в частности гипербилирубинемия), нарушение показателей функции печени	Печеночная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, желтуха, холестаз, увеличение печени, гепатит	Гепатоцеллюлярное поражение, включая летальные случаи (см. «Особенности применения»)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь	Крапивница, зуд, эритема	Токсическая кожная сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Повышение уровня креатинина, мочевины в сыворотке крови, обострение почечной недостаточности	Нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения»), ОПН
Общие расстройства и местные реакции	Гипертермия, озноб	Тромбоз в месте инъекции, воспаление места введения, боль в месте инъекции, периферический отек
Исследование	Повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови

Описание отдельных побочных реакций

Возможны симптомы, подобные аллергическим. В клинических исследованиях сообщалось о таких симптомах, как сыпь и озноб. Большинство из них были легкой или умеренной степени и не требовали прекращения лечения. Нечасто были сообщения о серьезных реакциях во время терапии микафунгином (например, анафилактоидная реакция 0,2%, 6/3028), они наблюдались только у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями (например, прогрессирующий СПИД, злокачественные опухоли), которые нуждались в одновременном применении большого количества лекарственных средств

Побочные реакции, связанные с печенью. Общая частота побочных реакций со стороны печени у пациентов, лечившихся микафунгином, в клинических исследованиях составила 8,6% (260/3028). Большинство этих побочных реакций было легкой и умеренной степени. Наиболее частыми побочными реакциями были повышение уровня ЛФ (2,7%), АСТ (2,3%), АЛТ (2,0%), билирубина крови (1,6%) и нарушение показателей функции печени (1,5%). Лишь несколько пациентов (1,1%; 0,4% – серьезные побочные реакции) прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны печени. Случаи серьезной печеночной дисфункции случались редко (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция на месте инъекции. Ни одна из побочных реакций на месте введения не ограничивала лечение.

Дети.

Частота возникновения некоторых побочных реакций (приведенных ниже) у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года увеличение уровней AЛT, AСТ и ЛФ проявлялось в 2 раза чаще, чем у детей старшего возраста (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее вероятной причиной этих отличий были разные предварительные условия по сравнению со взрослыми или старшими детьми, которые наблюдались в клинических исследованиях. К моменту исследования доля детей с нейтропенией была в несколько раз выше, чем взрослых пациентов (40,2% и 7,3% соответственно), а также с аллогенными HSCT (29,4% и 13,4% соответственно) и гематологическими злокачественными опухолями (29,1% и 8,7% соответственно).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – тромбоцитопения.

Со стороны сердца: часто – тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: часто – гипертензия, гипотензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, увеличение печени.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – острая почечная недостаточность, повышение уровня мочевины в крови.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет непрерывно отслеживать баланс пользы и рисков лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозрениях на побочные реакции.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Восстановленный концентрат во флаконе

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 48 ч при температуре 25 С при разведении 0,9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида или 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы.

Разбавленный раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 96 ч при температуре 25 С при защите от света и при разведении 0,9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида или 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы.

С микробиологической точки зрения восстановленный концентрат и разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед использованием являются пользовательской ответственностью и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если только приготовление раствора не проходит в контролируемых асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Октавис Итали С. П. А.

Адрес

Виа Пастер 10, 20014 Нервьяно (провинция Милан), Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины