МИДАЗОЛАМ КОЛТЕКС

Состав

Действующее вещество: midazolam;

1 мл раствора содержит мидазолама 5 мг;

Вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Снотворные и седативные препараты, производные бензодиазепина. Код АТХ N05C D08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мидазолам является производным группы имидазобензодиазепинов. Свободное основание представляет собой липофильное вещество и обладает низкой растворимостью в воде.

Основной азот в положении 2 имидазобензодиазепинового кольца позволяет мидазоламу образовывать водорастворимые соли с кислотами, образуя стабильный и хорошо переносимый раствор для инъекций или инфузий.

Фармакологическое действие мидазолама характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрого метаболического превращения в течение короткого периода времени. Мидазолам обладает мощным успокаивающим и снотворным эффектом. Кроме того, он обладает анксиолитическим, противосудорожным и миорелаксирующим эффектом. После внутримышечного или внутривенного введения возникает кратковременная антероградная амнезия (пациент не помнит о событиях, происходивших в период максимального действия активного вещества).

Фармакокинетика

Всасывание после внутримышечной инъекции

Мидазолам быстро и полностью всасывается из мышечной ткани. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность после внутримышечного введения составляет более 90 %.

Всасывание после ректального введения

Мидазолам быстро всасывается после ректального введения. Cmax достигается в течение примерно 30 минут. Абсолютная биодоступность составляет примерно 50 %.

Распределение

После внутривенного введения мидазолама на кривой «концентрация‑время» в плазме крови (AUC) образуются одна или две отдельные фазы распределения. Объем стационарного распределения составляет 0,7‑1,2 л/кг. 96‑98 % мидазолама связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Мидазолам медленно и в небольших количествах попадает в спинномозговую жидкость. Установлено, что мидазолам медленно проникает через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода человека. Мидазолам был обнаружен в грудном молоке человека в небольших количествах.

Биотрансформация

Мидазолам почти полностью устраняется путем биотрансформации. Было подсчитано, что доля дозы, метаболизируемой через печень, составляет 30‑60 %. Мидазолам гидроксилируется изоферментом 3A4 цитохрома P450. Основным метаболитом в плазме и в моче является альфа‑гидроксимидазолам. Концентрация альфа‑гидроксимидазолама в плазме составляет 12 % от исходного соединения. Альфа‑гидроксимидазолам является фармакологически активным, но вносит минимальный (около 10 %) вклад в эффекты введенного внутривенно мидазолама.

Элиминация

У здоровых добровольцев период полувыведения мидазолама составляет от 1,5 до 2,5 часов.

Клиренс из плазмы составляет от 300 до 500 мл/мин. Мидазолам в основном выводится почками (60–80 % введенной дозы) в виде альфа‑гидроксимидазолама, конъюгированного с глюкуронидом. Менее 1 % дозы выводится в виде неизмененного активного вещества в мочу. Период полувыведения альфа‑гидроксимидазолама составляет менее одного часа. Кинетика элиминации мидазолама, введенного в виде внутривенной инфузии, не отличается от таковой при болюсной инъекции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У взрослых старше 60 лет период полувыведения может быть увеличен до четырех раз.

Педиатрическая популяция

В то время как скорость всасывания мидазолама, введенного ректально, одинакова у детей и у взрослых, биодоступность у детей снижена (5‑18 %). По сравнению с взрослыми период полувыведения после внутривенного и ректального введения короче (1‑1,5 часа) у детей от 3 до 10 лет. Это различие соответствует повышенному метаболическому клиренсу у детей.

Новорожденные

У новорожденных период полувыведения составляет в среднем 6‑12 часов, вероятно, из‑за незрелости печени и уменьшения клиренса (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с избыточным весом

Средний период полувыведения у пациентов с избыточным весом выше, чем у пациентов с нормальной массой тела (5,9 против 2,3 часов). Это связано с увеличением объема распределения примерно на 50 % с поправкой на общую массу тела. Клиренс существенно не отличается у пациентов с нормальным и избыточным весом.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с циррозом может удлиняться, а клиренс уменьшаться по сравнению с таковым у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с хронической почечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев.

Критически больные пациенты

Период полувыведения мидазолама продлевается до шести раз у пациентов, пребывающих в критическом состоянии.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью дольше, чем у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Мидазолам – снотворное короткого действия со следующими показаниями к применению:

- Взрослые:

· седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без нее;

· анестезия (премедикация перед введением наркоза, индукция наркоза, в качестве седативного компонента в поддержании анестезии);

· седация в отделении интенсивной терапии.

- Дети:

• седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без нее;

• анестезия (премедикация перед введением наркоза);

· седация в отделении интенсивной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к мидазоламу, бензодиазепинам или к любому вспомогательному веществу препарата.

Седация с сохранением сознания у пациентов с тяжелой или острой дыхательной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия

Мидазолам метаболизируется посредством CYP3A4. Ингибиторы и индукторы CYP3A потенциально могут увеличивать и уменьшать концентрацию препарата в плазме крови и, следовательно, действие мидазолама, которое требует соответствующей коррекции дозы.

Фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A4 более выражены при пероральном применении по сравнению с внутривенным введением мидазолама в частности, поскольку CYP3A4 также существует в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что после перорального применения будут изменены и системный клиренс, и доступность, в то время как после парентерального введения будет изменен только системный клиренс. После однократного внутривенного введения мидазолама изменение максимального клинического эффекта из-за ингибирования CYP3A4 будет незначительным, в то время как продолжительность эффекта может быть увеличена. Однако после длительного применения мидазолама как величина, так и продолжительность эффекта будут увеличены при ингибировании CYP3A4.

Нет доступных исследований о влиянии модуляции CYP3A4 на фармакокинетику мидазолама после ректального и внутримышечного введения. Ожидается, что эти взаимодействия будут менее выражены после ректального, чем после перорального введения, потому что желудочно-кишечный тракт не будет вовлечен, тогда как после внутримышечного введения эффекты модуляции CYP3A4 не должны существенно отличаться от тех, которые наблюдаются при внутривенном введении.

Поэтому рекомендуется тщательно следить за клиническим эффектом и показателями жизненно важных функций во время применения мидазолама, принимая во внимание, что клинический эффект мидазолама может быть более сильным и длиться дольше после одновременного введения ингибитора CYP3A4, даже если его вводят только один раз. В частности, введение высоких доз или длительных инфузий мидазолама пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4 (например, во время интенсивной терапии), может вызывать продолжительный снотворный эффект, отсроченный выход из анестезии и угнетение дыхания, что требует корректировки дозы.

При индукции CYP3A4 следует учитывать, что индукционному процессу требуется несколько дней для достижения максимального эффекта, а также несколько дней для его исчезновения. В отличие от лечения индуктором в течение нескольких дней, кратковременное лечение приводит к менее выраженным взаимодействиям с мидазоламом. Однако для сильных индукторов нельзя исключать значительную индукцию даже после кратковременного лечения. Мидазолам, как известно, не изменяет фармакокинетику других лекарственных средств.

Препараты, ингибирующие CYP3A

Противогрибковые средства группы азолов

· Кетоконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 5 раз, в то время как конечный период полувыведения увеличивался примерно в 3 раза. Если парентеральный мидазолам вводится совместно с сильным ингибитором CYP3A, кетоконазолом, это следует делать в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях, чтобы обеспечить тщательный клинический мониторинг и соответствующее лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность поэтапного введения дозы или корректировки дозы, особенно если вводится более одной внутривенной дозы мидазолама. Та же рекомендация может применяться и к другим противогрибковым препаратам группы азолов (см. далее), поскольку сообщалось о повышенном седативном действии внутривенно введенного мидазолама, хотя и в меньшей степени.

· Вориконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 3 раза, в то время как период полувыведения также увеличивался примерно в 3 раза.

· Флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 2‑3 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения в 2,4 раза для итраконазола и в 1,5 раза для флуконазола.

· Позаконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови примерно в 2 раза.

Следует учитывать, что после перорального применения мидазолама его воздействие будет значительно выше, чем воздействие вышеупомянутых препаратов, особенно с кетоконазолом, итраконазолом и вориконазолом.

Мидазолам в ампулах не показан для перорального применения.

Макролидные антибиотики

· Эритромицин увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме примерно в 1,6-2 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения мидазолама в 1,5-1,8 раза.

· Кларитромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме до 2,5 раз, а конечный период полувыведения был увеличен в 1,5–2 раза.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

· Рокситромицин: хотя нет данных о влиянии рокситромицина на внутривенно введенный мидазолам, слабое влияние на конечный период полувыведения пероральной таблетки мидазолама (увеличение приблизительно на 30 %) указывает на то, что возможно незначительное влияние рокситромицина на внутривенно введенный мидазолам.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

· Саквинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ: совместное применение с ингибиторами протеазы может вызвать значительное увеличение концентрации мидазолама. Совместное применение усиленного ритонавиром лопинавира увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 5,4 раза, что связано с аналогичным увеличением конечного периода полувыведения. Если парентеральный мидазолам вводят совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ, параметры лечения должны соответствовать описанию в вышеприведенном подразделе для противогрибковых средств группы азолов, кетоконазола.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

На основании данных о других ингибиторах CYP3A4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме будет значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Поэтому ингибиторы протеазы не следует вводить одновременно с пероральным мидазоламом.

Блокаторы кальциевых каналов

· Дилтиазем: введение однократной дозы дилтиазема увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме приблизительно на 25 %, а конечный период полувыведения на 43 %.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

· Верапамил/дилтиазем увеличивает концентрацию перорального мидазолама в плазме в 3 и 4 раза соответственно. Конечный период полувыведения мидазолама продлевается на 41 % и 49 % соответственно.

Другие лекарственные средства/фитопрепараты

· Аторвастатин увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

· Нефазодон увеличивает концентрацию перорального мидазолама в плазме в 4,6 раза, а конечный период полувыведения – в 1,6 раза.

· Апрепитант увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в зависимости от дозы (в 3,3 раза при дозе 80 мг в сутки), а конечный период полувыведения в – 2 раза.

Препараты, индуцирующие CYP3A

· Рифампицин снижал концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови на 60 % после приема рифампицина в дозе 600 мг/сутки в течение 7 дней. Конечный период полувыведения был укорочен примерно на 50-60 %.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

· Рифампицин снижал концентрацию перорально введенного мидазолама на 96 % у здоровых добровольцев, и его психомоторные эффекты почти полностью терялись.

· Карбамазепин/фенитоин: при применении повторных доз карбамазепина или фенитоина снижалась концентрация перорально введенного мидазолама в плазме до 90 %, а конечный период полувыведения был сокращен на 60 %.

· Эфавиренз: 5-кратное увеличение соотношения альфа-гидроксимидазолама, производимого с помощью CYP3A4, и мидазолама подтверждает его индуцирующее действие на CYP3A4.

Фитопрепараты и продукты питания

Зверобой уменьшает концентрацию мидазолама в плазме примерно на 20-40 %, что связано с сокращением конечного периода полувыведения примерно на 15-17 %. В зависимости от конкретного экстракта зверобоя эффект индукции CYP3A4 может варьировать.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение мидазолама с другими седативными/снотворными средствами и средствами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может привести к усилению седации и угнетению дыхания. К ним относятся производные опиатов (при их приеме в качестве аналгетиков, противокашлевых средств или средств заместительной терапии), антипсихотические средства, другие бензодиазепины, применяемые в качестве анксиолитиков или снотворных средств, фенобарбитал, пропофол, кетамин, этомидат, антидепрессанты c седативным действием, H1‑антигистаминные средства и антигипертензивные средства центрального действия.

Алкоголь может значительно усиливать седативное действие мидазолама. При применении мидазолама запрещено употребление алкоголя (см. раздел «Особенности применения»).

Мидазолам снижает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков.

Особенности применения

Мидазолам должны назначать только опытные врачи в условиях, полностью оборудованных для мониторинга и поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой функции, или лица, специально обученные распознаванию и лечению побочных реакций, включая реанимацию. В редких случаях сообщалось о серьезных кардиореспираторных побочных реакциях, включая угнетение дыхания, апноэ, остановку дыхания и/или остановку сердца. Такие опасные для жизни осложнения чаще возникают, при введении инъекции очень быстро или при введении высокой дозы (см. раздел  «Побочные реакции»).

Особая осторожность необходима при седации с сохранением сознания у пациентов с нарушениями дыхательной функции.

Дети до 6 месяцев особенно предрасположены к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому важно титровать дозировку с небольшими приращениями до клинического эффекта и тщательно контролировать частоту дыхания и насыщение кислородом. После применения мидазолама в качестве премедикации пациент должен находиться под тщательным наблюдением, так как индивидуальная чувствительность может быть различной и могут возникнуть симптомы передозировки.

Особая осторожность требуется при назначении мидазолама пациентам с высокой степенью риска:

· взрослые пациенты старше 60 лет,

· хронически больные или ослабленные пациенты, например:

­ пациенты с хронической дыхательной недостаточностью;

­ пациенты с хронической почечной недостаточностью, нарушениями функции печени или сердца;

­ педиатрические пациенты, особенно с сердечно-сосудистой нестабильностью.

Более низкие дозы следует назначать пациентам с высокой степенью риска (см. раздел «Способ применения и дозы»), и их следует постоянно наблюдать на предмет ранних признаков изменения жизненно важных функций.

Как и в случае любого лекарственного средства, обладающего угнетающими ЦНС и/или миорелаксантными свойствами, при применении мидазолама пациентам с myasthenia gravis требуется соблюдать особую осторожность.

Толерантность

Сообщалось о некоторой потере эффективности при длительном применении мидазолама для седации в отделении интенсивной терапии.

Зависимость

Когда мидазолам применяют при длительной седации в интенсивной терапии, следует учитывать возможное развитие физической зависимости. Риск развития зависимости увеличивается с увеличением дозы и продолжительностью лечения; он также выше у пациентов со злоупотреблением алкоголем и/или лекарственными средствами в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Абстинентный синдром

Физическая зависимость может развиться при длительном лечении мидазоламом в отделениях интенсивной терапии. Следовательно, резкое прекращение лечения приводит к абстинентному синдрому. Могут возникнуть следующие симптомы: головная боль, мышечная боль, тревожность, напряжение, беспокойство, растерянность, раздражительность, рикошетная бессонница, изменение настроения, галлюцинации и судороги. Поскольку риск развития симптомов отмены после внезапного прекращения лечения выше, рекомендуется постепенное снижение дозы.

Амнезия

Мидазолам вызывает антероградную амнезию (в некоторых ситуациях этот эффект очень желателен, прежде всего до и во время хирургических и диагностических процедур), продолжительность которой напрямую связана с введенной дозой. Длительная амнезия может вызвать проблемы у амбулаторных больных, которых собираются выписывать после процедуры. После парентерально введения мидазолама пациенты могут быть выписаны из больницы или отправлены в консультационную комнату только при наличии сопровождающего лица.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама сообщалось о парадоксальных реакциях, таких как возбуждение, непроизвольные движения (включая тонические/клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, приступы ярости, агрессивность, пароксизмальное возбуждение и угрозу насилия. Такие реакции могут возникать, когда применяются высокие дозы и/или лекарство вводится быстро. Такие реакции более распространены у детей и пожилых пациентов.

Изменение элиминации мидазолама

Измененное выведение мидазолама может быть вызвано соединениями, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, поэтому дозу мидазолама, возможно, необходимо соответствующим образом скорректировать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Время элиминации мидазолама также может быть увеличено у пациентов с дисфункцией печени и низким сердечным выбросом, а также у новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).

Недоношенные дети и новорожденные

Из-за повышенного риска развития апноэ следует соблюдать крайнюю осторожность при проведении седации у недоношенных и бывших недоношенных детей. Следует тщательно следить за частотой дыхания и за насыщением кислородом. У новорожденных следует избегать быстрой инъекции. Новорожденные имеют незрелые органы и/или сниженную функцию органов, поэтому более чувствительны к выраженным и/или длительным эффектам мидазолама на дыхательную функцию. Неблагоприятные гемодинамические реакции были зарегистрированы у детей с сердечно‑сосудистой нестабильностью, у таких пациентов следует избегать быстрого внутривенного введения.

Педиатрические пациенты до 6 месяцев.

Для этих пациентов мидазолам показан для седации только в отделении интенсивной терапии. Дети до 6 месяцев особенно предрасположены к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции. Поэтому требуется титрование дозы с небольшими приращениями до достижения клинического эффекта и тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом (см. также раздел «Недоношенные дети и новорожденные» выше).

Сопутствующее употребление алкоголя/средств, угнетающих ЦНС

Следует избегать одновременного применения мидазолама с алкоголем и/или средствами, угнетающими ЦНС. Одновременное применение может усилить клинический эффект мидазолама, вызывая выраженный седативный эффект или клинически значимое угнетение дыхания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злоупотребление алкоголем или лекарственными средствами в анамнезе

Следует избегать применения мидазолама, а также других бензодиазепинов у пациентов с злоупотреблением алкоголя или лекарственных средств в анамнезе.

Критерии выписки

После введения мидазолама пациенты могут быть выписаны из больницы или отправлены в консультационную комнату только по рекомендации лечащего врача и при наличии сопровождающего лица. Пациент не должен оставаться без присмотра после выписки.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Недостаточно данных для оценки безопасности мидазолама в период беременности.

Исследования на животных не указывают на тератогенный эффект, но при применении других бензодиазепинов наблюдается фетотоксичность. Нет данных о применении препарата в течение первых двух триместров беременности.

Сообщалось, что применение высоких доз мидазолама в последнем триместре беременности, во время родов или при применении в качестве индукционного агента анестезии при кесаревом сечении вызывает неблагоприятные побочные эффекты для матери или плода (ингаляционный риск для матери, нарушения сердечного ритма у плода, гипотонию, нарушения сосания, гипотермию и угнетение дыхания у новорожденных).

Кроме того, у детей, рожденных от матерей, которые получали бензодиазепины регулярно во время последней стадии беременности, может развиться физическая зависимость с возможным риском развития симптомов абстиненции в постнатальном периоде.

Следовательно, мидазолам не следует назначать во время беременности, если это не является насущной необходимостью. Желательно избегать применения его для кесарева сечения.

Риск для новорожденных следует принимать во внимание в случае применения мидазолама для любой операции, ближайшей к сроку родов.

Кормление грудью.

Мидазолам в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Кормящим матерям не рекомендуется кормить ребенка грудью в течение 24 часов после введения мидазолама.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Седация, амнезия, нарушение внимания и нарушения мышечной функции могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортным средством и обслуживать механизмы. Перед введением мидазолама следует предупредить пациента, чтобы он воздержался от управления транспортным средством и обслуживания механизмов до полного прекращения эффекта препарата. Врач должен решить, когда эти действия могут быть возобновлены. Рекомендуется обеспечить сопровождение пациента при возвращении домой после выписки.

Способ применения и дозы

Применяют внутримышечно, внутривенно или ректально.

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. ниже «Указания по применению».

Стандартная дозировка

Мидазолам является сильным седативным средством, требующим медленного введения и индивидуального подбора дозы. Титрование дозы настоятельно рекомендуется для достижения безопасного уровня седации в соответствии с клиническими потребностями, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией. Для пациентов старше 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных и детей препарат следует назначать с осторожностью, а факторы риска для каждого пациента должны оцениваться индивидуально. Стандартные дозировки приведены в таблице ниже. Дополнительная информация приведена в тексте после таблицы.

Индикация	Взрослые	Взрослые ≥60 лет / ослабленные или хронически больные пациенты	Дети
Седация с сохранением сознания	в/в Начальная доза: 2–2,5 мг Шаг титрования: 1 мг Суммарная доза: 3,5–7,5 мг	в/в Начальная доза: 0,5–1 мг Шаг титрования: 0,5–1 мг Суммарная доза:	в/в детям от 6 месяцев до 5 лет Начальная доза: 0,05–0,1 мг/кг Суммарная доза: В/в детям от 6 до 12 лет Начальная доза: 0,025–0,05 мг/кг Суммарная доза: Ректально детям >6 месяцев 0,3–0,5 мг/кг В/м детям от 1 до 15 лет 0,05–0,15 мг/кг
Премедикация перед введением наркоза	в/в 1–2 мг повторно В/м 0,07–0,1 мг/кг	в/в Начальная доза: 0,5 мг Медленное увеличение дозы титрованием, если необходимо В/м 0,025–0,05 мг/кг	ректально детям >6 месяцев 0,3–0,5 мг/кг В/м детям от 1 до 15 лет 0,08–0,2 мг/кг
Индукция наркоза	в/в 0,15–0,2 мг/кг (0,3–0,35 мг/кг без премедикации)	в/в 0,05–0,15 мг/кг (0,15–0,3 мг/кг без премедикации)
Седативный компонент в поддержании анестезии	в/в Прерывистые дозы 0,03–0,1 мг/кг или непрерывная инфузия 0,03–0,1 мг/кг/час	в/в Более низкие дозы, чем рекомендуется для взрослых
Седация в отделении интенсивной терапии (ОТИ)	в/в Нагрузочная доза: 0,03–0,3 мг/кг с шагом 1–2,5 мг Поддерживающая доза: 0,03–0,2 мг/кг/час		в/в новорожденным 0,03 мг/кг/час В/в новорожденным >32 недель гестационного возраста и младенцам до 6 месячного возраста 0,06 мг/кг/час В/в детям>6 месяцев Нагрузочная доза: 0,05–0,2 мг/кг Поддерживающая доза: 0,06–0,12 мг/кг/час

Дозировка при седации с сохранением сознания

Для седации, необходимой для диагностических и хирургических процедур, мидазолам вводят внутривенно. Соответствующую дозу подбирают индивидуально. Препарат нельзя вводить быстро или в виде болюсной инъекции, а только путем титрования дозы. Наступление седативного эффекта может варьировать индивидуально, в зависимости от физического состояния пациента и используемого режима дозирования (например, скорость введения, величина дозы). При необходимости могут быть введены дополнительные дозы в соответствии с индивидуальными потребностями. Действие наступает примерно через 2 минуты после инъекции. Максимальный эффект достигается примерно через 5-10 минут.

Взрослые

Мидазолам следует вводить внутривенно медленно со скоростью приблизительно 1 мг/30 секунд. Взрослым до 60 лет вводят от 2 до 2,5 мг препарата за 5-10 минут до начала процедуры как начальную дозу. Начальная доза может сопровождаться последующими дополнительными дозами по 1 мг по мере необходимости. Средняя суммарная доза составляет 3,5–7,5 мг. Введение суммарной дозы, превышающей 5 мг, обычно не требуется.

Начальная доза для пациентов старше 60 лет, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями составляет 0,5-1 мг, вводимая за 5-10 минут до начала процедуры. При необходимости можно вводить последующие дополнительные дозы по 0,5‑1 мг мидазолама. Для этих пациентов может потребоваться больше времени для достижения максимального эффекта, поэтому дополнительные дозы мидазолама следует титровать очень медленно и осторожно. Введение суммарной дозы, превышающей 3,5 мг, обычно не требуется.

Педиатрическая популяция

Внутривенное введение: дозы мидазолама медленно титруют до достижения желаемого клинического эффекта. Начальную дозу вводят за 2-3 минуты. Чтобы полностью оценить седативный эффект, следует подождать еще 2-5 минут, прежде чем начинать процедуру или повторять дозу. Если необходимо усилить седативный эффект, следует продолжать вводить дополнительные низкие дозы, пока не будет достигнута необходимая степень седации. Для младенцев и детей до 5 лет могут потребоваться значительно более высокие дозы (мг/кг) по сравнению с детьми старшего возраста и подростками.

· Дети до 6 месяцев: эти дети особенно предрасположены к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому седация с сохранением сознания для них не рекомендуется.

· Дети от 6 месяцев до 5 лет: начальная доза составляет от 0,05 до 0,1 мг/кг. Для достижения желаемого эффекта может потребоваться введение дозы до 0,6 мг/кг. Однако суммарная доза не должна превышать 6 мг. Более высокие дозы могут вызвать длительный седативный эффект и риск гиповентиляции.

· Дети от 6 до 12 лет: начальная доза составляет от 0,025 до 0,05 мг/кг. Может потребоваться суммарная доза 0,4 мг/кг (максимальная доза – 10 мг). Более высокие дозы могут вызвать длительный седативный эффект и риск гиповентиляции.

· Дети от 12 до 16 лет: применять рекомендуемые дозы для взрослых.

Ректальное введение: общая доза мидазолама обычно составляет 0,3‑0,5 мг/кг. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если вводимый объем слишком мал, можно добавить воду до общего объема 10 мл. Вся доза должна быть введена сразу. Избегать повторного ректального введения. Ректальное введение не рекомендуется детям младше 6 месяцев из-за ограниченных данных относительно этой возрастной группы.

Внутримышечное введение: дозы варьируют от 0,05 до 0,15 мг/кг. Обычно не требуется суммарная доза, превышающая 10,0 мг. Внутримышечный способ введения следует применять только в исключительных случаях. Ректальное введение предпочтительно, так как внутримышечная инъекция болезненна.

Детям весом менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется, более высокие концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Дозировка при астении

Введение мидазолама непосредственно перед процедурой вызывает седативный эффект (гипнотический или анестезирующий эффект и пониженный уровень сознания) и предоперационное ухудшение памяти. Мидазолам также можно вводить в сочетании с антихолинергическими средствами. В таком случае мидазолам вводят внутривенно или внутримышечно (глубоко в мышечную массу, за 20‑60 минут до индукции анестезии), детям предпочтительнее применять препарат ректально (см. ниже). После введения премедикации пациент должен находиться под постоянным тщательным контролем, так как индивидуальная чувствительность к препарату варьирует и могут возникнуть симптомы передозировки.

Взрослые

Рекомендуемая доза, используемая для предоперационной седации и ухудшения памяти о предоперационных событиях для пациентов, относящихся к классу физического состояния ASA I и II, а также для пациентов до 60 лет, составляет от 1‑2 мг внутривенно, при необходимости дозу можно повторить, или 0,07‑0,1 мг/кг внутримышечно. Для пациентов старше 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных дозировка должна быть уменьшена и скорректирована в зависимости от конкретного случая. Рекомендуемая внутривенная начальная доза составляет 0,5 мг, при необходимости ее увеличивают медленным титрованием. Рекомендуемая начальная доза при внутримышечном введении составляет 0,025‑0,05 мг/кг. В случае одновременного введения наркотических средств дозу мидазолама следует уменьшить. Обычная дозировка составляет 2‑3 мг.

Педиатрическая популяция

Новорожденные и дети до 6 месяцев

Это лекарственное средство не рекомендуется детям до 6 месяцев из-за ограниченных данных по этой возрастной группе.

Дети старше 6 месяцев

Ректальное введение: общая доза мидазолама (обычно в диапазоне от 0,3 до 0,5 мг/кг) необходимо вводить за 15-30 минут до индукции анестезии. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если вводимый объем слишком мал, можно добавить воду до общего объема 10 мл.

Внутримышечное введение: внутримышечное введение является болезненным, поэтому этот метод введения следует использовать только в исключительных случаях. Ректальное введение является предпочтительным. Диапазон эффективных и безопасных доз для внутримышечного введения составляет от 0,08 до 0,2 мг/кг. Детям от 1 до 15 лет требуются пропорционально более высокие дозы в пересчете на массу тела, чем взрослым.

Детям с массой тела менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Индукция наркоза

Взрослые

Если мидазолам применяется перед другими анестезирующими средствами для индукции анестезии, индивидуальная реакция пациентов варьирует. Доза должна быть увеличена путем титрования до достижения желаемого эффекта. Дозу следует титровать в соответствии с возрастом пациента и его клиническим статусом. Если мидазолам применяется до или в сочетании с другими внутривенными или ингаляционными лекарственными средствами, применяемыми для индукции анестезии, начальные дозы всех этих лекарственных средств должны быть значительно уменьшены, иногда до 25 % от обычной начальной дозы.

Желаемый уровень обезболивания достигается путем постепенного увеличения дозы. Для внутривенной индукции анестезии мидазолам вводится медленно, дробно. Каждую дробную дозу (не более 5 мг) следует вводить в течение 20-30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами.

· Для взрослых до 60 лет, которым была назначена премедикация, обычно назначают дозу от 0,15 до 0,2 мг/кг внутривенно.

· Для взрослых без премедикации до 60 лет могут применяться более высокие дозы (0,3–0,35 мг/кг внутривенно). При необходимости для завершения индукции могут быть введены дополнительные дозы примерно 25 % от начальной дозы пациента. Индукция также может проводиться с помощью ингаляционных анестетиков. В рефрактерных случаях для индукции может применяться общая доза до 0,6 мг/кг, но такие более высокие дозы могут вызвать длительное восстановление после анестезии.

· Для взрослых старше 60 лет, которым была назначена премедикация, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями дозировка должна быть значительно снижена, например до 0,05‑0,15 мг/кг внутривенно, вводимых в течение 20‑30 секунд, с временем наступления действия препарата 2 минуты.

· Для взрослых без премедикации старше 60 лет для индукции обычно требуются более высокие дозы мидазолама. Рекомендуемая начальная доза составляет от 0,15 до 0,3 мг/кг. Для истощенных пациентов или пациентов с серьезным системным заболеванием без премедикации обычно следует вводить меньшее количество мидазолама для индукции. Начальная доза от 0,15 до 0,25 мг/кг обычно достаточна.

В качестве седативного компонента при комбинированной анестезии

Взрослые

Мидазолам можно вводить в качестве седативного компонента в комбинированной анестезии либо путем дальнейшего дробного введения малых доз внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг), либо путем непрерывной инфузии мидазолама внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг/час), обычно в сочетании с аналгетиками. Доза и интервалы между дозами варьируют в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Для взрослых старше 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных для поддержания требуются более низкие дозы.

Седация в отделении интенсивной терапии

Желаемая степень седации достигается путем поэтапного титрования дозы мидазолама с последующей либо непрерывной инфузией, либо прерывистым болюсным введением. Мидазолам вводят в соответствии с клиническими потребностями, состоянием пациента, возрастом и сопутствующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взрослые

Внутривенная нагрузочная доза: от 0,03 до 0,3 мг/кг, вводится медленно с нарастанием. Каждую дозу от 1 до 2,5 мг следует вводить в течение 20-30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией нагрузочная доза должна быть уменьшена или пропущена. Если мидазолам вводят одновременно с сильными аналгетиками, последние следует вводить в первую очередь. Это обеспечивает безопасное титрование седативного эффекта мидазолама, таким образом, он не подвержен влиянию аналгетической седации.

Внутривенная поддерживающая доза: от 0,03 до 0,2 мг/кг/час. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией поддерживающая доза должна быть уменьшена. Степень седации следует оценивать на регулярной основе. Длительная седация может привести к развитию толерантности, что может потребовать увеличения дозы.

Педиатрическая популяция

Новорожденные и дети до 6 месяцев

Мидазолам вводят в виде внутривенной непрерывной инфузии. Начальная доза для новорожденных с гестационным возрастом меньше 32 недель составляет 0,03 мг/кг/час (0,5 мкг/кг/мин), а для новорожденных с гестационным возрастом больше 32 недель, а также для детей до 6 месяцев - 0,06 мг/кг/час (1 мкг/кг/мин).

Внутривенные нагрузочные дозы не рекомендуются недоношенным, новорожденным и детям до 6 месяцев; для достижения терапевтических концентраций лучше, чтобы скорость инфузии была выше в течение первых часов введения. Скорость инфузии следует часто и тщательно пересматривать, чтобы выбрать наименьшую эффективную дозу и предотвратить накопление препарата (особенно в течение первых 24 часов). Требуется тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом.

Дети старше 6 месяцев

Детям, находящимся на искусственной вентиляции легких, а также интубированным следует вводить нагрузочную дозу от 0,05 до 0,2 мг/кг внутривенно медленно в течение не менее 2‑3 минут для достижения желаемого клинического эффекта.

Мидазолам не следует вводить в виде быстрой внутривенной инъекции. После введения нагрузочной дозы мидазолам вводят в виде непрерывной инфузии со скоростью от 0,06 до 0,12 мг/кг/час (от 1 до 2 мкг/кг/мин). При необходимости скорость инфузии может быть увеличена или уменьшена (как правило, на 25 % от начальной или последующей скорости инфузии), или дополнительные дозы мидазолама вводятся внутривенно для поддержания или увеличения желаемого эффекта.

Если инфузию мидазолама начинают гемодинамически нестабильным пациентам, обычную нагрузочную дозу следует титровать низкими дозами, а пациента следует контролировать на наличие гемодинамических изменений (например, гипотонии). Эти пациенты более чувствительны к депрессивному воздействию мидазолама на дыхательную функцию, поэтому требуется тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом.

Недоношенным детям, новорожденным и детям с массой тела ниже 15 кг не рекомендуется применять растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с нарушениями функции печени

При нарушениях функции печени уменьшается клиренс внутривенно введенного мидазолама с последующим увеличением терминального периода полувыведения. Это может привести к более сильному и длительному клиническому эффекту. Могут потребоваться более низкие дозы мидазолама, и следует обеспечить тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций (см. раздел «Особенности применения»).

Указания по применению

Совместим с такими растворами для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор глюкозы, 10 % раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана.

Для внутривенной инфузии содержимое ампул Мидазолама Калцекс может быть разведено одним из вышеупомянутых растворов в соотношении 15 мг мидазолама на 100‑1000 мл инфузионного раствора.

Предназначен только для однократного применения, неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.

Перед применением раствор следует осмотреть. Следует использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Как открыть ампулу:

1) Повернуть ампулу цветной точкой к себе. Слегка постучать пальцем по верхней части ампулы, чтобы раствор спустился в нижнюю часть ампулы (Рис. 1).

2) Ампулу открывать обеими руками: удерживая нижнюю часть ампулы в одной руке, другой рукой надавить на верхнюю часть ампулы в направлении от цветной точки (Рис. 2).

Рис. 1. Рис. 2.

Дети.

Применение препарата детям детально описано в разделе «Способ применения и дозы». Детям до 6 месяцев для седации применять не рекомендуется, поскольку данная возрастная группа пациентов особенно предрасположена к гиповентиляции и обструкции дыхательных путей.

Передозировка

Симптомы.

Как и другие бензодиазепины, мидазолам обычно вызывает сонливость, атаксию, дизартрию и нистагм. Передозировка при изолированном введении мидазолама редко угрожает жизни, но может привести к арефлексии, апноэ, гипотонии, кардиореспираторной депрессии и в редких случаях – к коме. Кома обычно длится несколько часов, но она может быть более длительной и циклической, особенно у пожилых пациентов. Угнетающее влияние бензодиазепинов на дыхательную функцию более выражено у пациентов с заболеваниями дыхательных путей. Бензодиазепины усиливают действие других препаратов, угнетающих ЦНС, включая алкоголь.

Лечение.

Жизненно важные показатели пациента должны контролироваться, поддерживающее лечение нужно начинать в соответствии с клиническим статусом пациента. В частности, пациентам может потребоваться симптоматическое лечение, направленное на поддержание кардиореспираторной деятельности, а также функций ЦНС.

При пероральном приеме следует предотвратить дальнейшее всасывание, используя соответствующий метод, например применение активированного угля в течение 1‑2 часов после передозировки. Если применяется активированный уголь, защита дыхательных путей обязательна для пациентов, страдающих сонливостью. В случае смешанной передозировки может быть рассмотрено промывание желудка, но не в качестве обычной меры.

При тяжелом угнетении ЦНС следует рассмотреть применение флумазенила, антагониста бензодиазепинов. Это должно осуществляться только в условиях строгого контроля. Флумазенил имеет короткий период полувыведения (около часа), поэтому пациентов, получивших флумазенил, следует наблюдать после прекращения его действия. Флумазенил следует применять с особой осторожностью при сопутствующем применении лекарственных средств, снижающих порог судорог (например, трициклические антидепрессанты). Более подробную информацию о правильном применении флумазенила смотрите в краткой характеристике лекарственного средства.

Побочные реакции

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – повышенная чувствительность, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны психики: частота неизвестна – спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, ажитация*, враждебность*, ярость*, агрессивность*, возбуждение*, физическая лекарственная зависимость и синдром отмены, злоупотребление.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна – непроизвольные движения (включая тонические/клонические движения и тремор мышц)*, гиперактивность*, седация (длительная и послеоперационная), уменьшение бдительности, сонливость, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия**, продолжительность которой непосредственно связана с введенной дозой, судороги, вызванные синдромом отмены. У недоношенных детей и новорожденных сообщалось о судорогах.

Со стороны сердца: частота неизвестна – остановка сердца, брадикардия.

Со стороны сосудистой системы: частота неизвестна – артериальная гипотензия, вазодилатация, тромбофлебит, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна – угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, одышка, ларингоспазм, икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – тошнота, рвота, запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной ткани: частота неизвестна – кожная сыпь, крапивница, зуд.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна – утомление, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции.

Травмы, интоксикация и процедурные осложнения: частота неизвестна – падения, переломы***.

Социальные обстоятельства: частота неизвестна – угроза насилием*.

* Сообщалось, что подобные парадоксальные реакции возникали среди детей и пожилых людей, в частности см. раздел «Особенности применения».

** Антероградная амнезия может сохраняться до конца процедуры, в нескольких единичных случаях была отмечена длительная амнезия (см. раздел «Особенности применения»).

*** Риск падений и переломов выше у тех, кто принимает сопутствующие седативные препараты (включая алкогольные напитки), и у пожилых пациентов.

Зависимость. Мидазолам может вызвать развитие физической зависимости, даже если применяется в терапевтических дозах. Прекращение лечения (особенно резкое) после длительного внутривенного введения может вызвать симптомы отмены, включая судороги синдрома отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях злоупотребления препаратом. Возникали тяжелые кардиореспираторные побочные реакции. Жизнеугрожающие осложнения чаще встречаются у взрослых старше 60 лет и у пациентов с ранее существовавшей дыхательной недостаточностью или нарушениями функции сердца, особенно при быстром введении или введении высоких доз (см. раздел  «Особенности применения»).

Срок годности

2 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности после разбавления.

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25 °C и 3 дня при температуре 2‑8 °C при разбавлении с такими инфузионными растворами: 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % и 10 % раствором глюкозы, раствором Рингера и раствором Хартмана.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, то за время и условия хранения до его использования несет ответственность пользователь, обычно они не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только разведение не производилось в хорошо контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Мидазолам Калцекс, раствор для инъекций/инфузий, нельзя разводить в 6 % растворе глюкозы Macrodex. Мидазолам Калцекс нельзя смешивать со щелочными растворами для инъекций. Мидазолам осаждается в растворах, содержащих натрия гидрокарбонат.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных выше (см. «Указания по применению»).

Упаковка

По 1 мл или 3 мл раствора в ампуле из бесцветного стекла I гидролитического класса с маркировочными кольцами и точкой разлома.

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке (поддоне) из поливинилхлоридной пленки.

По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки (поддона) в пачке из картона с контролем первого вскрытия в виде самоклеящегося стикера на каждой открывающейся части пачки.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель, ответственный за выпуск серии:

АО «Калцекс».

Адрес

Ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.

Заявитель

АО «Калцекс».

Местонахождение заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины