ЦЕРЕЗИМ® 400 ЕД

Состав

Действующее вещество: imiglucerase;

1 флакон препарата содержит 400 ЕД * имиглюцеразы **;

1 мл 40 ЕД (примерно 1,0 мг) имиглюцеразы (400 ЕД / 10 мл)

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия, кислота лимонная, полисорбат 80.

* 1 единица (ОД) равно количеству фермента, которая катализирует гидролиз 1 мкмоль cинтетичного субстрата паранитрофенил β-D-глюкопиранозид (pNP-Glc) за 1 мин при температуре 37 °C.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Энзимы. Код АТХ А16А В02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Болезнь Гоше - редкое рецессивное наследственное нарушение обмена веществ, вызванное недостаточностью лизосомальных ферментов кислой β-глюкозидазы. Этот фермент расщепляет глюкозилцерамид, главный компонент липидной структуры клеточных мембран, в глюкозу и церамид.

** Имиглюцераза - это модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, изготовленная по ДНК-рекомбинантной технологии из клеток яичника китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary), с модификацией маннозы для таргетинга на макрофаги.

Фармакодинамические эффекты. Имиглюцераза (рекомбинантной макрофагнацилена β-глюкоцереброзидазы) замещает недостаточной ферментной активности, гидролизующие глюкозилцерамид и, таким образом, корректируя первичную патофизиологии и предупреждая вторичную патологию.

Церезим^® 400 ЕД уменьшает размер селезенки и печени, улучшает или нормализует состояние при тромбоцитопении и анемии, улучшает или нормализует минеральную плотность костной ткани и вес костного мозга и уменьшает или устраняет костный боль и костный кризисов. Церезим^® 400 ЕД уменьшает скорость расхода энергии в состоянии покоя. Церезим^® 400 ЕД показал себя как препарат, который улучшает как ментальный, так и физическое аспекты качества жизни при болезни Гоше. Церезим^® 400 ЕД уменьшает уровень хитотриозидазы - биомаркера накопления глюкозилцерамиду в макрофагах и реакции на лечение. У детей Церезим^® 400 ЕД нормализовал половое развитие, позволяя достичь нормального роста, а также нормальной минеральной плотности костной ткани во взрослом возрасте.

Клиническая эффективность и безопасность. Скорость и степень реакции на лечение препаратом Церезим^® 400 ЕД зависят от введенной дозы.

В общем улучшение в системах органов по быстрым обменом веществ, таких как гематологические, могут быть значительно быстрее, чем в системах с медленным метаболизмом, в частности в костях.

В ICGG Gaucher реестровом анализе большой группы пациентов (n = 528) с болезнью Гоше, тип 1, эффект, связанный со временем и дозой применения препарата Церезим^® 400 ЕД, наблюдался для гематологических и висцеральных параметров (количество тромбоцитов, концентрация гемоглобина, о объем селезенки и печени) при применении диапазона доз 15, 30 и 60 ЕД / кг 1 раз в 2 недели. Пациенты, которым применили 60 ЕД / кг 1 раз в 2 недели, продемонстрировали быстрее улучшения и больше максимальный эффект от лечения по сравнению с пациентами, которым применяли меньшие дозы препарата.

Подобно этому в ICGG Gaucher реестровом анализе минеральной плотности костной ткани с использованием двухэнергетическая рентгеновской абсорбциометрии (DXA) в 342 пациентов через 8 лет лечения было достигнуто нормальной минеральной плотности костной ткани при применении препарата Церезим^® 400 ЕД в дозе 60 ЕД / кг массы тела 1 раз в 2 недели, но этот эффект не отмечался при применении низких доз - 15 и 30 ЕД / кг 1 раз в 2 недели (Wenstrup et al, 2007).

В ходе исследования с участием 2 групп пациентов, получавших препарат в средней дозе 80 ЕД / кг 1 раз в 4 недели и 30 ЕД / кг 1 раз в 4 недели и в которых показатель степени поражения костного мозга ≥ 6, большинство пациентов группы применения большей дозы (33%; n = 22), достигли уменьшения этого показателя на 2 пункта через 24 месяца лечения Церезим^® 400 ЕД по сравнению с пациентами из группы, где применяли более низкую дозу (10%; n = 13) (de Fost et al, 2006).

Лечение с применением препарата Церезим^® 400 ЕД в дозе 60 ЕД / кг 1 раз в 2 недели продемонстрировало улучшение состояния при костном боли уже через 3 месяца, уменьшение случаев костного кризис через 12 месяцев и улучшение минеральной плотности костной ткани через 24 месяца лечения (Sims et al, 2008).

Обычная частота осуществления инфузий ─ 1 раз в 2 недели (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Поддерживающая терапия с частотой инфузий 1 раз каждые 4 недели (Q4) при введении такой же кумулятивной (суммарной) дозы, как и при осуществлении инфузий каждые 2 недели (Q2), изучалась с участием взрослых пациентов со стабильной остаточной болезнью Гоше типа 1. Изменения от начального уровня показателей гемоглобина, тромбоцитов, объема печени и селезенки, костного кризиса и поражения костей составляли предварительно установленную комбинированную конечную точку; достижения или поддержания установленных терапевтических целей в лечении болезни Гоше по гематологических и висцеральных параметров составляли дополнительную конечную точку. 63% пациентов, лечившихся по схеме Q4, и 81% пациентов, лечившихся по схеме Q2, достигли комбинированной конечной точки через 24 месяца; разница не была статистически значимой учитывая 95% доверительный интервал (-0,357, 0,058). 89% пациентов, которые лечились по схеме Q4, и 100% пациентов, лечившихся по схеме Q2, достигли конечных точек, базировались на терапевтических целях; разница не была статистически значимой учитывая 95% доверительный интервал (-0,231, 0,060). Схему осуществления инфузий Q4 можно рассматривать как возможный вариант лечения для некоторых взрослых пациентов со стойкой остаточной болезнью Гоше типа 1, но клинические данные относительно этого ограничены (недостаточные).

Специальных контролируемых клинических исследований влияния препарата Церезим^® 400 ЕД неврологические проявления болезни не проводили. Поэтому невозможно сделать никаких выводов относительно эффективности ферментозамиснои терапии при неврологических проявлениях.

Врачам необходимо регистрировать пациентов с болезнью Гоше, включая пациентов с хронической Нейронопатия, в реестре «ICGG Gaucher Registry». Данные об этих пациентов будут анонимно собирать в указанном Реестре. Целью создания «ICGG Gaucher Registry» является улучшение понимания болезни Гоше и оценка эффективности ферментозамиснои терапии, в результате способствует улучшению безопасности и эффективности применения препарата Церезим^® 400 ЕД.

Доклинические исследования безопасности. Стандартные фармакологические доклинические исследования безопасности, исследования токсичности при однократном и многократном введении и исследования генотоксичности имиглюцеразы не выявили особой опасности препарата для человека.

Фармакокинетика

Равновесная ферментная активность имиглюцеразы в 4 дозах (7,5; 15; 30; 60 ЕД / кг) достигается через 30 мин после начала введения препарата Церезим^® 400 ЕД в течение 1:00. Прекращение инфузии приводит к быстрому снижению ферментной активности в плазме, при этом период полувыведения имиглюцеразы колеблется в пределах от 3,6 до 10,4 мин. Среднее значение показателя плазматического клиренса достигает 14,5 ± 4,0 (диапазон: 9,8 - 20,3) мл/мин / кг. Средний объем распределения имиглюцеразы с поправкой на массу тела составляет 0,12 ± 0,02 (диапазон: 0,09 - 0,15) л/кг.

Эти данные не рассматриваются как зависимые от дозы или продолжительности инфузии, поскольку только 1 или 2 больных были обследованы при каждой дозе и скорости инфузии.

Показания

Церезим ^® 400 ЕД (имиглюцераза) показан для длительного ферментозамиснои терапии больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше ненейронопатичного типа (тип 1) или хронического нейронопатичного типа (тип 3), которые имеют клинически значимые неневрологични проявления болезни, к которым относятся:

К неневрологичних проявлений болезни Гоше относятся:

- анемия (после исключения других ее причин, в частности дефицита железа)

- тромбоцитопения

- болезни костей (после исключения других причин, в частности дефицита витамина D);

- гепатомегалия или спленомегалия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследований по взаимодействию с другими лекарственными средствами не проводили.

Особенности применения

Гиперчувствительность. После скринингового иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) с последующим подтверждающим радиоимунопреципитацийним анализом было установлено, что в течение первого года терапии IgG-антитела к имиглюцеразы образуются примерно у 15% пациентов. Обычно антитела к препарату Церезим^® 400 ЕД образуются в течение первых 6 месяцев и редко образуются после 12 месяцев терапии. Больные с подозрением на снижение эффективности терапии нуждаются в периодическом мониторинга образования IgG-антител к имиглюцеразы.

Пациенты с антителами к имиглюцеразы имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности (см. Раздел «Побочные реакции»). Если больной имел в анамнезе реакции, вызывали гиперчувствительность, рекомендуется определение наличия антител к имиглюцеразы. Как и любой другой белковый продукт, вводится внутривенно, Церезим^® 400 ЕД может вызвать очень серьезные реакции гиперчувствительности по типу аллергических, однако это случается редко. Если у пациента возникла такая реакция, введение препарата Церезим^® 400 ЕД нужно немедленно прекратить; рекомендуется проведение соответствующей терапии. Неотложную медицинскую помощь необходимо предоставить в соответствии с существующими медицинскими стандартами.

Пациенты, у которых определялись антитела или наблюдались признаки гиперчувствительности к Цередазы (алглюцеразы), должны находиться под особо тщательным наблюдением при лечении препаратом Церезим^® 400 ЕД (имиглюцеразою).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит натрий и разводится 0,9% раствором натрия хлорида (см. Раздел «Способ применения и дозы»). После растворения в концентрации 400 ЕД имиглюцеразы в 10 мл полученный раствор содержит 1,24 ммоль натрия. Это следует учитывать пациентам, которые придерживаются натриевой диеты с контролем потребления натрия.

Легочная гипертензия. Известным осложнением болезни Гоше является легочная гипертензия. Пациенты, которым было осуществлено спленэктомию, имеют повышенный риск развития легочной гипертензии. Терапия с применением препарата Церезим^® 400 ЕД в большинстве случаев уменьшает потребность в спленэктомии, раннее лечение препаратом Церезим^® 400 ЕД связывалось с меньшим риском развития легочной гипертензии. Рекомендуется мониторинг состояния больного с целью выявления легочной гипертензии после диагностирования болезни Гоше, а также и в дальнейшем. Пациенты, у которых диагностирован легочную гипертензию, в частности, должны получать соответствующие дозы Церезим^® 400 ЕД, чтобы гарантировать контроль за болезнью Гоше, которая лежит в основе этого заболевания, а также следует оценить состояние этих пациентов о необходимости проведения дополнительного специфического лечения легочной гипертензии.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Ограниченные данные (прежде всего получены из спонтанных сообщений и опубликованных обзоров) относительно более 150 беременных, принимавших Церезим^® 400 ЕД, показывают, что применение препарата целесообразно для обеспечения контроля за болезнью Гоше во время беременности. Также полученные данные не подтверждают никакой мальформацийнои токсического действия на плод, хотя статистическое подтверждение этого слишком низкое. Крайне редко сообщалось о эмбриональную смерть / внутриутробную гибель плода, однако достоверно неизвестно, связано ли это с применением препарата Церезим^® 400 ЕД или с течением самой болезни Гоше.

Исследований для оценки влияния препарата Церезим^® 400 ЕД на беременность животных, развитие плода, роды и послеродовое развитие не проводилось. Неизвестно, проникает Церезим^® 400 ЕД через плаценту и влияет на развитие плода.

У беременных пациенток с болезнью Гоше и тех, кто намерен забеременеть, оценка риска-пользы лечения необходимо в каждом отдельном случае, для каждой беременности.

У пациенток с болезнью Гоше во время беременности и в послеродовой период возможны периоды повышенной активности болезни. Это включает повышенный риск возникновения костных патологий, обострение цитопении, кровотечение и повышенную потребность в переливании крови. Известно, что беременность и кормление грудью нагружают гомеостаз кальция матери и ускоряют восстановление костной ткани. Это может способствовать возникновению костных патологий при болезни Гоше.

Женщинам, которые ранее не лечились, следует рекомендовать рассмотреть возможность начала лечения перед тем, как забеременеть, чтобы достичь оптимального уровня здоровья. Для женщин, которые лечились препаратом Церезим^® 400 ЕД, следует рассмотреть возможность продолжения лечения во время беременности. Тщательный мониторинг беременности и клинических проявлений болезни Гоше необходим для индивидуального подбора дозировки в соответствии с потребностями пациентки и реакции на лечение. Следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам.

Кормления грудью. Неизвестно, попадает активное вещество препарата в грудное молоко женщины, однако ферменты, вероятно, перевариваются в желудочно-кишечном тракте ребенка. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Церезим^® 400 ЕД кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Церезим ^® 400 ЕД не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение пациента необходимо осуществлять под наблюдением врача, имеющего достаточный опыт и обладает знаниями по лечению болезни Гоше.

Дозировки.

В связи с гетерогенностью и Мультисистемность болезни Гоше дозу Церезим ^® 400 ЕД определяют индивидуально для каждого больного с учетом клинических проявлений заболевания. После того, как определены реакцию каждого пациента отдельно на все релевантные клинические проявления болезни, дозировку и частоту применения препарата можно регулировать в соответствии с конкретной цели: для поддержания уже достигнутых оптимальных параметров для всех клинических проявлений болезни или для дальнейшего улучшения тех клинических параметров, которые еще не нормализовались.

Была показана эффективность различных схем дозирования по некоторым или всем неневрологичних проявлений заболевания. Применение начальной дозы 60 ЕД / кг 1 раз в 2 недели приводит к улучшению гематологических и висцеральных параметров через 6 месяцев от начала терапии, а дальнейшее лечение препаратом Церезим ^® 400 ЕД останавливает прогрессирование или уменьшает тяжесть поражений костной системы.

Введение минимальной дозы, которая составляет 15 ЕД / кг 1 раз в 2 недели, приводит к улучшению гематологических параметров и уменьшению проявлений органомегалия, однако не влияет на костную симптоматику.

Стандартной схемой лечения является одноразовая инфузия препарата Церезим ^® 400 ЕД каждые 2 недели (это также обычная частота, при которой получено большинство данных).

Эффективность препарата Церезим ^® 400 ЕД для пациентов с неврологическими симптомами, больных хронической нейронопатичну болезнь Гоше, не исследована. Поэтому ни один специальный режим дозирования нельзя рекомендовать при таких проявлениях болезни (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Способ применения и дозы

После растворения и разбавления (см. «Приготовление инфузионных растворов с использованием асептических методов») препарат применяют путем внутривенной инфузии. При начальных инфузии Церезим ^® 400 ЕД следует вводить со скоростью не более 0,5 единицы на 1 кг массы тела больного за 1 мин. При последующих введениях скорость инфузии можно увеличить, но она не должна превышать 1 единицу на 1 кг массы тела в минуту. Увеличение скорости введения препарата следует осуществлять только под наблюдением врача.

Можно рассмотреть возможность осуществления инфузий в домашних условиях для пациентов, которые в течение нескольких месяцев хорошо переносили лечение препаратом Церезим ^® 400 ЕД. Решение о возможности осуществления пациенту инъекций в домашних условиях следует принимать после тщательной оценки и согласно рекомендациям врача, который проводит терапию препаратом. Осуществление инфузий препарата Церезим ^® 400 ЕД самим пациентом или сиделки в домашних условиях требует прохождения соответствующего обучения у медицинского специалиста в клинике. Пациента или сиделки проинструктируют по методу осуществления инфузий и ведения журнала лечения. Пациенты, у которых возникают побочные эффекты при осуществлении инфузий, должны немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Следующие инфузии, возможно, необходимо будет осуществлять в клинике. При применении препарата в домашних условиях доза и скорость введения препарата должны оставаться неизменными, их нельзя менять без наблюдения врача.

Медицинских работников просят регистрировать пациентов с болезнью Гоше, в том числе с хроническими нейронопатичнимы проявлениями заболевания, в реестре «ICGG Gaucher Registry» (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Приготовление инфузионных растворов с использованием асептических методов.

Флакон предназначен только для однократного применения.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий нужно растворить водой для инъекций, а затем развести 0,9% раствором натрия хлорида для внутривенных введений.

Определите количество флаконов препарата, которые необходимо принять для растворения, учитывая индивидуальную схему дозирования для конкретного пациента и достаньте флаконы из холодильника.

Иногда возможны незначительные корректировки дозы для предотвращения частичном и содержимое флакона. Дозу можно округлить до значения, соответствующего ближайшем значению содержания полного флакона, но следует учитывать, что общее количество имиглюцеразы, введенной за месяц, должна четко соответствовать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента.

Растворения. Растворите содержимое флакона путем добавления к порошку 10,2 мл воды для инъекций. Не вводите воду сильной струей; перемешивайте содержимое флакона осторожно, не допуская образования пузырьков. Вследствие растворения образуется 10,6 мл раствора (рН примерно 6,1). После растворения образуется прозрачный, бесцветный раствор без каких-либо включений.

Далее образованный раствор разводят. Перед дальнейшим разведением визуально убедитесь в отсутствии в каждом из флаконов, предназначенных для инфузии, посторонних частиц, а также изменений цвета раствора. Не используйте инфузионный раствор при наличии в нем примесей, посторонних частиц или при смене его цвет.

После растворения быстро развести содержимое флакона непосредственно перед инфузией. Хранение раствора для дальнейшего применения не допускается. Приготовленный раствор нужно применять сразу.

Разведения. Растворенный Церезим ^® 400 ЕД содержит 40 ЕД имиглюцеразы в 1 мл. С каждого из предназначенных для ввода флаконов отберите по 10 мл (что соответствует 400 ЕД имиглюцеразы) и перенесите в отдельную стерильную емкость. Разведите все раствор препарата 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100-200 мл и осторожно перемешайте приготовленный раствор.

Введение. Разведенный раствор рекомендуется применять через 0,2-микронный встроенный фильтр с низким связыванием белка, чтобы предотвратить попадание любых протеиновых частиц. Это не приводит к потере активности имиглюцеразы.

Рекомендуется ввести больному разведенный раствор препарата Церезим ^® 400 ЕД не позднее чем через 3:00 после приготовления.

Разведенный в 0,9% раствора натрия хлорида препарат остается химически стабильным в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 °C в месте, защищенном от света. Степень микробного загрязнения препарата зависит от соблюдения условий асептичности процедуры приготовления инфузионных растворов.

Поскольку Церезим ^® 400 ЕД не содержит консервантов, неиспользованный препарат или его остатки необходимо уничтожить соответствии с местными требованиями.

Церезим ^® 400 ЕД вводят внутривенно путем инфузии в течение 1-2 часов. При определении скорости введения препарата следует учитывать основную рекомендацию: вводить не более 1 ЕД имиглюцеразы на 1 кг массы тела больного за 1 мин.

Чтобы не уничтожать раствор, оставшийся во флаконе, его можно добавить в разовой дозы, определенной для каждого больного, но следует учитывать, что общее количество имиглюцеразы, введенной за месяц, должна четко соответствовать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента.

Дети. Нет необходимости в коррекции дозы при применении препарата детям.

Передозировка

Сообщений о передозировке препарата до сих пор не поступало. Пациентам вводили препарат в дозе до 240 Ед / кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Побочные реакции

Побочные эффекты приведены в таблице ниже и классифицированы по системам органов и частоте проявлений (часто (≥ 1/100 до

Классы систем органов	частота	Побочные реакции
Со стороны нервной системы	нечасто	Головокружение, головная боль, парестезии *
Со стороны сердца	нечасто	Тахикардия * цианоз *
сосудистые расстройства	нечасто	Приливы *, артериальная гипотензия *
Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные нарушения	часто	Одышка * кашель *
Со стороны пищеварительной системы	нечасто	Тошнота, рвота, спазмы, понос
Со стороны иммунной системы	часто	Реакции повышенной чувствительности
	редко	анафилактоидные реакции
Со стороны кожи и подкожных тканей	часто	Крапивница / ангионевротический отек *, зуд * высыпания *
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	нечасто	Артралгия, боль в спине *
Общие расстройства и расстройства в месте введения	нечасто	Дискомфорт в месте введения, изжога в месте введения, отек в месте введения или стерильный абсцесс, ощущение дискомфорта в грудной клетке *, лихорадка, озноб, утомляемость

Симптомы гиперчувствительности было обнаружено в общей сложности примерно у 3% пациентов (обозначено «*» в таблице выше). Возникновение этих симптомов наблюдалось во время или вскоре после введения препарата. Эти симптомы обычно поддаются лечению антигистаминными препаратами и / или кортикостероидами. Появление указанных признаков гиперчувствительности требует отмены препарата и обращения к врачу.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза / риск» для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции в Государственный экспертный центр МЗ Украины.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Нативный препарат следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.

Несовместимость

При отсутствии исследований несовместимости не следует смешивать Церезим^® 400 ЕД с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Во флаконах по 20 мл; по 1 или по 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Джензайм Iрланд Лимитед / Genzyme Ireland Limited.

Местонахождение производителя и адрес места првадження его деятельности

Ида Iндастрiал Парк Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландии /

IDA Industrial Park Old, Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель

Санофи Б. В. / Sanofi B.V.

Местонахождение заявителя и / или представителя заявителя.

Нидерланды

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины