ВАЗОКЛИН-ДАРНИЦА

Состав

Действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция, в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг

Вспомогательные вещества: кальция карбонат с повидон, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия лаурилсульфат, кросповидон, магния стеарат, опадрай ИИ 85F белый.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин.

Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Аторвастатин представляет собой синтетический гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость преобразования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза лекарственного средства, в отличие от системной концентрации лекарственного средства, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы лекарственного средства следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывания.

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального применения, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина (исходный препарат) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибувальних активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - составляет примерно 30%. Низкую системную доступность лекарственного средства связывают с предсистемного клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемного биотрансформации в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП подобен независимо от того, применяется лекарственное средство с едой или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени применения лекарственного средства (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98% лекарственного средства связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение лекарственного средства в эритроциты. На основании наблюдений в животных считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм.

Аторвастатин интенсивно метаболизируется в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Примерно 70% циркулювальнои ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохрома P450 3A4, что согласуется с повышенной концентрацией лекарственного средства в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения лекарственного средства из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период напивзменшення ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов через вклад активных метаболитов. После перорального применения лекарственного средства с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови выше (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых пациентов. Есть данные о большем степень снижения ЛПНП при применении любой дозы лекарственного средства у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети. Воображаемый клиренс при пероральном применении аторвастатина у детей оказался подобным клиренса у взрослых людей при масштабировании алометрично за массой тела, поскольку масса тела была единственной крупной ковариатою в популяционного фармакокинетического модели аторвастатина по данным открытого 8-недельного исследования, которое включало результаты детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29).

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме крови мужчин (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Однако нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении лекарственного средства у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), поэтому коррекция дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы »).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеваниями печени класса по шкале Чайлд-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно в 16 и 11 раз соответственно (см. Раздел «Противопоказания»).

Исследование взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, OATP1B1 и OATP1B3 транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	аторвастатин
	Доза (мг)	Соотношение AUC &	Соотношение Cmax &
# Циклоспорин 5,2 мг/кг / сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,69	10,66
# Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг, разовая доза	9,36	8,58
# Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,28	22,00
# Телапревир 750 мг каждые 8:00, 10 дней	20 мг, разовая доза	7,88	10,60
#, ‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,93	4,31
# Елбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг, разовая доза	1,94	4,34
# Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг, разовая доза	2,12	1,70
# Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,54	5,38
# Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,45	2,25
# Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг, разовая доза	3,32	1,20
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг, разовая доза	3,29	2,17
# Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,53	2,84
# Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,30	4,04
# Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	2,22
# Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки *	40 мг 1 раз в сутки	1,37	1,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,51	1,00
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	1,33	1,38
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг 1 раз в сутки	1,18	0,91
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00	0,89
Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	Не применяется	0,74 **
Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66	0,67
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	1,01
# Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) †	40 мг 1 раз в сутки	1,12	2,90
# Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (в отдельных дозами) †	40 мг 1 раз в сутки	0,20	0,60
# Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,35	1,00
# Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,03	1,02
# Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,32	2,66

^& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

^# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

* Сообщалось о больших повышение AUC (соотношение AUC до 2,5) и / или Cmax (соотношение максимальной концентрации до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или больше).

** Соотношение, основанной на единичной выборке, взятой через 8-16 часов после применения дозы.

^† Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в самой необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

аторвастатин	Одновременно применяемый препарат и режим дозирования
	Лекарственное средство / доза (мг)	Соотношение AUC	Соотношение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин 600 мг однократно	1,03	0,89
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	# Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	1,20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца: - норэтистерон 1 мг - этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	0,96
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	0,82
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	0,94

^# Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Показания

Предотвращения сердечно-сосудистым заболеваниям у взрослых.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, лекарственное средство показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда

- уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца лекарственное средство показан для:

- уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью

- уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

У взрослых пациентов.

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона ).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например, аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

У детей.

- Как дополнение к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль / л) или;

Б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль / л) и:

· В семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистых заболеваний

· Два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеющиеся у пациента детского возраста.

Противопоказания

- Активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

- Беременность.

- период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С и итраконазола) (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение лекарственного средства с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 3 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Вслед за возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол, некоторыми противовирусными препаратами для лечения НСV (например, елбасвиру / гразопревиру) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в частности ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении лекарственного средства в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении лекарственного средства с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир, следует избегать одновременного применения с аторвастатина. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, лекарственное средство нужно применять в самой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или елбасвир + гразопревир доза лекарственного средства не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратами печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг / сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. Раздел «Особенности применения»).

Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовиру в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня влияния аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Летепмовир является ингибитором ефлюксних транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1 / 1B3, таким образом он повышает уровень влияния аторвастатина. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. Раздел «Способ применения и дозы).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1 / 1B3 на сопутствующие лекарственные средства может быть разной при одновременном применении летермовиру с циклоспорином. Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пибрентасвир, елбасвир и гразопревир. Одновременное применение глекапревиру и пибрентавиру или елбасвиру и гразопревиру может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенного риска миопатии.

При одновременном применении глекапревиру и пибрентавиру с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза отчасти из-за BCRP, OATP1B1 / 1B3 и CYP3A ингибирования, поэтому не рекомендуется одновременное применение аторвастатина пациентам, попутно принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пибрентасвир.

При одновременном применении елбасвиру и гразопревиру с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,9 раза отчасти из-за BCRP, OATP1B1 / 1B3 и CYP3A ингибирования, поэтому доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, попутно принимают лекарственные средства, содержащие елбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, взаимодействующих подведены в Таблице 3 (см. Также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза.

Лекарственные средства, взаимодействующие	Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, летермовир при одновременном применении с циклоспорином	Избегать применения аторвастатина
Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир * дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, елбасвир + гразопревир, летермовир	Превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Нелфинавир	Превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки
Лопинавир + ритонавир, симепревир, производные фибриновой кислоты, эритромицин, азольные противогрибковые средства, липидомодифицирующей дозы ниацина, колхицин	Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе

* Применять в малейшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует с осторожностью применять при совместном назначении с другими фибратами (см. Раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении лекарственного средства в комбинации с ниацином, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. Раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение лекарственного средства с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение лекарственного средства с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применения лекарственного средства после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного лекарственного средства, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменяется.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих лекарственных средств отдельно.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих лекарственных средств невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидиевая кислота. При одновременном системном применении фузидиевая кислота со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (есть она фармакодинамической или фармакокинетической, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих лекарственных средств.

Если необходимо системное применение фузидиевая кислота, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения необходимо учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Известно, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных лекарственных средств и их применения в процессе эстроген-заместительной терапии не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Особенности применения

Скелетные мышцы

Известны редкие случаи развития рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении лекарственного средства с аторвастатином и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушений функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие лекарственные средства группы статинов, иногда вызывает миопатии, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВМН). Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита C), повышает риск миопатии / рабдомиолиза.

Также известны редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК (УК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующее миопатии без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать в любого пациента с диффузной миалгия, болезненностью или слабостью мышц и / или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после отмены аторвастатина. Применение лекарственного средства следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатии.

Риск миопатии при применении лекарственного средства этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в Таблице 3. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатина с любым из этих лекарственных средств, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по любым проявлениям боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения дозы любого из лекарственных средств. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Терапию лекарственным средством аторвастатин следует временно или полностью прекратить в любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев эти отклонения от нормы составило 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Известно о развитии желтухи при приеме аторвастатина, повышение показателей функциональных проб печени (ФПП), которые не связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении лекарственного средства или прекращения его применения уровне трансаминаз возвращаются к уровням перед лечением или примерно до этих уровней без негативных последствий.

Перед тем как начинать терапию лекарственным средством, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Также известно о редких случаях летальной и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших лекарственные средства группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой при применении лекарственного средства аторвастатин следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать применение лекарственного средства.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и / или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственный препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. Раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и / или гонадних стероидов. Известно, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает адреналовый (надпочечников) резерв. Влияние статинов на оплодотворяющей способности спермы не исследовали. Неизвестно, каким образом аторвастатин влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Пациенты с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Предотвращение инсульта путем внезапного уменьшения уровня холестерина), во время которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ср: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38; 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16; 0,7%). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, ассоциировались с высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. Раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось ни одной общей различия безопасности и эффективности применения препарата между этими пациентами и молодыми пациентами, так же, как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение у пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами согласно другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Лекарственный препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень УК при:

- нарушении функции почек

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и / или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня лекарственного средства в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применения особым популяциям пациентов (см. Раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня УК

Уровень УК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статинами при условии применения минимальной возможной дозы лекарственного средства и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких лекарственных средств могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, Посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в частности ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревир, эритромицин, ниацина и эзетимиба, телапревиром или с комбинацией телапревир / ритонавир также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо упомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими лекарственными средствами, следует тщательно взвесить пользу и риски такого применения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина в минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидиевая кислота, применяемая системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевая кислота. Пациентам, которым системное применение фузидиевая кислота необходимо, лечение статинами следует приостановить на весь период лечения фузидиевая кислота.

У пациентов, получавших фузидиевая кислота и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидиевая кислота.

В исключительных случаях, когда требуется долгосрочное системное применение фузидиевая кислота, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидиевая кислота следует рассматривать только индивидуально и осуществлять под наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны случаи развития интерстициальной болезни легких. Проявлениями этой болезни можно считать одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Важная информация о вспомогательные вещества.

В состав лекарственного средства входит лактоза. Это лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодификацийнимы лекарственными средствами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемией. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием лекарственного средства можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Это лекарственное средство содержит соединения натрия, поэтому пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными при применении данного лекарственного средства.

Ограничение применения

Аторвастатин не исследовалась в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Оценка рисков

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы приема гиполипидемических лекарственных средств во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, аторвастатин может вредно воздействовать на плод. Прием аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность (см. Раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может наносить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения лекарственным средством.

Клинические данные

Ограничены опубликованы данные обсервационных исследований, метаанализа и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышам и внутриутробных смертей / мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3-4 кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% беременных, по которым вели проспективное наблюдение, применение лекарственного средства начиналось до беременности и прекращалось при I триместра после обнаружения беременности.

Период кормления грудью.

Аторвастатин противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии лекарственного средства на ребенка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает аторвастатин в грудное молоко, однако было обнаружено, что другой препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин имеющийся в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении аторвастатином, не следует кормить грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендованная начальная доза аторвастатина 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые требуют значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозирования диапазон лекарственного средства находится в пределах от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Лекарственное средство можно применять разовой дозой в любые часы и независимо от приема пищи. Начальное и поддерживающие дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и / или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет)

Рекомендованная начальная доза лекарственного средства составляет 10 мг/сут обычный диапазон доз составляет от 10 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы лекарственного средства следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной цели лечения. Корректировка дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например, аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно применять с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует вообще применять с осторожностью (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевания почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении лекарственного средства, поэтому коррекция дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать применения лекарственного средства пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в низкой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, елбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу лекарственного средства следует ограничить дозой в 20 мг, также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения малейшей необходимой дозы лекарственного средства (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства установлены для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

• холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль / л) или

• холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль / л) и:

- в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени;

- имеются два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания аторвастатина подтверждено на основе исследований:

· Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 ребят после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом образный профиль нежелательных реакций до такого, как у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния лекарственного средства на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек.

· Трехлетняя открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП

Необходима консультация девушек после начала менструаций по контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина у дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в который были включены 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. -За высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса лекарственного средства с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в разных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными в ходе клинических исследований другого лекарственного средства, и они могут не соответствовать показателям частоты наблюдаемых в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10-93 года, 39% женщин, 91% европеоидной расы, 3% негроидной расы, 2% монголоидной расы, 4% другие) с медианой лечения, составила 53 недели, 9,7% пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата через нежелательные реакции, независимо от причинной связи с препаратом.

Пять самых распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения аторвастатина и случались с частотой, выше, чем в группе плацебо: миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0 4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).

У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), чаще всего наблюдались такие побочные реакции (частота случаев 2% или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8, 3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

В Таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или более и с частотой, выше, чем в группе плацебо у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n = 8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4.

Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2% пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой, выше, чем плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).

Нежелательная реакция *	Любая доза N = 8755	10 мг N = 3908	20 мг N = 188	40 мг N = 604	80 мг N = 4055	Плацебо N = 7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Тошнота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Мышечно-скелетные боли	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Фаринголарингеальная боль	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Нежелательная реакция> 2% в любой дозе более чем плацебо

К других нежелательных реакций, о которых сообщалось в ходе исследований, относятся:

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: лейкоцитоурия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетные боли, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия).

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: гинекомастия.

Общие расстройства: недомогание, пирексия.

Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1 / 100 - нечасто (≥1 / 1000 - не могут быть оценены по имеющимся данным).

Со стороны органа зрения: нечасто - затуманивание зрения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле и гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор нечасто - панкреатит, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, редко - периферическая нейропатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции очень редко - анафилаксия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, зуд, алопеция редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в суставах, боль в спине редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто - астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: часто - отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови нечасто - положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение должно дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

В 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности УК сыворотки крови, больше чем в 3 раза превышала ВМН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процессе клинических исследований. В 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровне, превышающих ВГН более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время исследований: инфекция мочевых путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников (возрастной диапазон 40-80 лет, 19% женщин; 94,6% представителей европеоидной расы, 2,6% представителей негроидной расы, 1,5% юго азиатского происхождения и 1,3% смешанного происхождения / других), которые получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n = 5168) или плацебо (n = 5137), профиль безопасности и переносимости у пациентов, получавших аторвастатин, был сравним с таким в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39-77 лет, 32% женщин; 94,3% представителей европеоидной расы, 2,4% южно-азиатского происхождения, 2,3% афро карибского происхождения и 1% других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n = 1428) или плацебо (n = 1410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. Ни о каких случаи рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), которое включало 10001 пациента (возрастной диапазон 29-78 лет, 19% женщин; 94,1% представителей европеоидной расы, 2,9% представителей негроидной расы, 1,0% представителей монголоидной расы и 2,0% других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n = 5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n = 4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применение аторвастатина через нежелательные реакции в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8%; 497, 9,9% соответственно) по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (69, 1,4%; 404 , 8,1% соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Устойчивые повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы, дважды в течение 4-10 дней) наблюдались у 62 (1,3%) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и у 9 (0,2%) лиц, получали аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровня УК (в 10 раз или более выше верхней границы нормы) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3%) по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1%).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26-80 лет, 19% женщин; 99,3% представителей европеоидной расы, 0,4% представителей монголоидной расы, 0, 3% представителей негроидной расы и 0,04% других), которые получали аторвастатин в дозе 80 мг/сут (n = 4439) или симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки (n = 4449), не наблюдалось никакого отличия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), которое включало 4731 пациента (возрастной диапазон 21-92 года, 40% женщин; 93,3% представителей европеоидной расы, 3,0% представителей негроидной расы, 0,6% представителей монголоидной расы и 3,1% других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n = 2365) или плацебо (n = 2366 ), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВМН дважды за 4-10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9%) по сравнению с группой плацебо (0,1%). Случаи повышения уровня УК (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция в 144 пациентов (6,1%) группы, получавшей аторвастатин, и в 89 пациентов (3,8%) в группе плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе показано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2%, против 274 из 2366, 11,6%) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2, 3%, против 33 из 2366, 1,4%) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта) по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, которые вступили в исследования с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16%) в группе аторвастатина, против 2 (4%) в группе плацебо).

Значимых различий между группами лечения по летальности по всем причинам не наблюдалось: 216 (9,1%) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9%) в группе плацебо. Часть пациентов, умерших из-за сердечно-сосудистую патологию, была численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Часть пациентов, умерли не из-за сердечно-сосудистую патологию, была численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).

Побочные реакции при клинических исследований применения аторвастатина у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и у девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31% - женского пола; 92% - представители европеоидной расы, 1,6% - представители негроидной расы, 1,6% - представители монголоидной расы и 4,8% - представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня aпoлипопротеину B был в целом подобным профиля плацебо.

Опыт пострегистрационных применения аторвастатина.

В течение пострегистрационных применения атрвастатину были обнаружены нижеприведенные побочные реакции. Поскольку об этих реакции сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

К нежелательных реакций, связанных с лечением аторвастатином, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в частности экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизувальнои миопатии, связанной с применением статинов (см. Раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационных сообщение о когнитивные расстройства (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеприведенные побочные реакции.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактический шок (в том числе анафилактический шок).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Лабораторные показатели: повышение активности АЛТ, повышение активности КФК крови.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза / риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные упаковки в пачке; по 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные упаковки в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЗАО «Фармацевтическая фирма« Дарница ».

Адрес

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины