ГЕРЗУМА®

Состав

Действующее вещество: трастузумаб;

1 флакон лиофилизата содержит 150 мг трастузумаба;

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, α, α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Лекарственная форма

Лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета. Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L01XC03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Трастузумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1, полученное из клеток яичника китайского хомячка, которое содержит мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически н связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или из-erbВ2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептора эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 15-20% случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2-положительного метастатического рака желудка, наблюдалась во время скрининга для исследования BO18255, составляет 15% по результатам положительных анализов IHC3 + или IHC2 + / FISH + или 22,1% при использовании более широкого определения, согласно которому положительных результатов IHC3 + или FISH + достаточно для определения положительного статуса HER2. Амплификация гена HER2 приводит к росту экспрессии белка HER2 на поверхности этих клеток опухоли, в свою очередь вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследование с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессией HER2.

Исследования на животных и опыты в условиях in vitro показали, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимую клеточной цитотоксичности. In vitro и антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Трастузумаб следует применять только для лечения пациентов с выявленной гиперэкспрессией HER2 или амплификации гена HER2. Гиперэкспрессия HER2 должна быть диагностирована с помощью оценки фиксированных опухолевых блоков методом иммуногистохимии (ИГХ) (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Амплификация гена HER2 определяется с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенного гибридизации in situ (CISH) в фиксированных блоках опухолевой ткани. Показанием для назначения препарата трастузумаба является выраженная гиперэкспрессия HER2 с результатом ИГХ 3+ или положительным результатом FISH или CISH.

Для достижения точных результатов тестирования следует проводить в специализированных лабораториях, которые в состоянии обеспечить валидность процедуры тестирования.

Для оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ рекомендована такая система:

Оценка интенсивности окраски в баллах	тип окраски	Оценка гиперэкспрессией HER2
Окраска не наблюдается или наблюдается окраски мембран	отрицательная
1+	Слабое / едва заметное окраски мембран> 10% опухолевых клеток. В клетках мембраны окрашенные лишь частично.	отрицательная
2+	Полное окраски мембран> 10% опухолевых клеток от слабого до умеренного.	сомнительная
3+	Полное окраски мембран> 10% опухолевых клеток от умеренного до сильного.	положительная

В целом, тест FISH считается положительным, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке с количеством копий хромосомы 17 больше или равен 2 или если присутствуют более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если не применяется проверка хромосомы 17. В целом, результат тестирования CISH считается положительным, если присутствует более 5 копий гена HER2 в ядре в более чем 50% опухолевых клеток.

По полной информацией о проведении анализа и оценки его результата обращайтесь к инструкции по применению утвержденных методик FISH и CISH.

Определение гиперэкспрессией HER2 или амплификации гена HER2 при метастатическом раке желудка или рака гастроэзофагеального перехода.

Для определения гиперэкспрессией HER2 или амплификации гена HER2 должны использоваться только достоверные и валидированные методики. Как первый метод тестирования рекомендуется ИГХ. В случае необходимости дополнительного определения статуса амплификации гена HER2 должна быть использована усиленная серебром гибридизация in situ (SISH) или технология FISH. Для достижения точных результатов тестирования следует проводить в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидацию процедуры тестирования. По полной информацией по проведению анализа и оценки его результата обращайтесь к инструкции по применению утвержденных методик FISH и CISH.

В исследование ToGA включались пациенты с НER2-положительным статусом, определенным как ИГX 3+ или FISH-положительный. По результатам клинических исследований положительный эффект применения препарата был отмечен только у пациентов с наиболее высоким уровнем белковой гиперэкспрессии HER2, оцененному как ИГX 3 + или как ИГХ 2+ и положительный результат FISH.

В сравнительном исследовании методов (исследование D008548) наблюдался высокий уровень соответствия (95%) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка.

Трастузумаб следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2, то есть ИГХ 3+ или ИГХ 2+ и положительным результатом FISH или SISH.

Амплификация гена HER2 должна быть определена методом гибридизации in situ, например FISH или SISH, фиксированных опухолевых блоков.

Рекомендуемая балльная система оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ:

балльная оценка	Хирургический препарат -тип окраски	Биоптат - тип окраски	Оценка гиперэкспрессией HER2
Есть окраску или реактивность мембраны	Отсутствие реактивности или мембранозной реактивности в любой опухолевой клетке	отрицательная
1+	Легкая / едва заметна реактивность мембраны > 10% опухолевых клеток, реакция клеток только со стороны мембраны	Кластер опухолевых клеток со слабой / едва заметной реакцией со стороны мембраны независимо от процентной количества окрашенных клеток	отрицательная
2+	Полная базолатеральных реактивность мембраны> 10% опухолевых клеток от слабой до умеренной	Кластер опухолевых клеток с полной базолатеральных или латеральной мембранной реактивностью, от слабой до умеренной, независимо от процентной количества окрашенных клеток	сомнительная
3+	Выраженная полная базолатеральных или латеральная мембранная реактивность> 10% опухолевых клеток	Кластер опухолевых клеток с выраженной полной базолатеральных или латеральной мембранной реактивностью, независимо от процентной количества окрашенных клеток	положительная

В целом, результаты методик FISH или SISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке с количеством копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Экспрессия HER2 оказывается, в основном, при кишечном гистологическом подтипы. В отличие от рака молочной железы, метод иммуногистохимического окраски при раке желудка, в основном, недейственный.

HER2 может быть обнаружен как свободная молекула в плазме (шелушение). Однако уровень экспрессии HER2 в плазме крови не соотносится с клиническим течением заболевания. Доступных данных о процессе шелушение при раке желудка нет.

Фармакокинетика

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа объединенных данных по 1582 пациентов с положительной экспрессией HER2 метастазирующего рака молочной железы, рака молочной железы на ранней стадии, при метастатическом раке желудка или других типах опухолей и здоровых добровольцев, получавших трастузумаб внутривенно (в 18 исследованиях I, II и III фазы). Профиль «концентрация - время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной модели с параллельным линейным и нелинейным выводом из центрального компартмента. Через нелинейный характер вывода общий клиренс увеличивается с уменьшением концентрации.

Линейный клиренс составлял 0,136 л / сутки при раке молочной железы. Максимальная скорость вывода (Vmax) при нелинейном выводе составляла 8,81 мг/сут, а константа Михаэлиса - Ментен (Km) равнялась 8,92 мг/л. Объем центрального компартмента - 2,62 л у пациентов с раком молочной железы и 3,63 л у пациентов с метастатическим раком желудка.

В таблицах 1 и 2 приведены прогнозируемые в популяции фармакокинетического (ФК) экспозиции (с указанием от 5-го до 95-го перцентили) и значение ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата (C max и C min) у пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка, получавших лечение по одобренным схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Прогнозируемые в популяции значение ФК в цикле 1 (с медианой 5-95 перцентили) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

дозировка	Тип первичной опухоли	N (Кол-во пациентов)	Cmin (Мкг/мл)	Cmax (Мкг/мл)	AUC0-21 день (Мкг · сутки / мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	Метастатическим раком молочной железы /	805	28,7 (2,9-46,3)	182 (134-280)	1376 (728-1998)
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	30,9 (18,7-45,5)	176 (127-227)	1390 (1039-1895)
	Метастатическим раком желудка	274	23,1 (6,1-50,3)	132 (84,2-225)	1109 (588-1938)
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	Метастатическим раком молочной железы /	805	37,4 (8,7-58,9)	76,5 (58-144)	1073 (586-1754)
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	38,9 (25,3-58,8)	76,0 (54,7-104)	1074 (783-1502)

Таблица 2

Прогнозируемые в популяции значение ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой 5-95 перцентили) для внутривенных схем лечения трастузумабом у пациентов с раком молочной железы, раком молочной железы на ранних стадиях и метастатическим раком желудка

дозы	Тип первичной опухоли	N (Кол-во пациентов)	Cmin, ss * (Мкг/мл)	Cmax, ss ** (Мкг/мл)	AUC (Мкг · сутки / мл)	Время достижения равновесного состояния *** (Недели)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	Метастатическим раком молочной железы	805	44,2 (1,8-85,4)	179 (123-266)	1736 (618-2756)	12
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	53,8 (28,7-85,8)	184 (134-247)	1927 (1332-2771)	15
	Метастатическим раком желудка	274	32,9 (6,1-88,9)	131 (72,5-251)	1338 (557-2875)	9
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	Метастатическим раком молочной железы	805	63,1 (11,7-107)	107 (54,2-164)	1710 (581-2715)	12
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	72,6 (46-109)	115 (82,6-160)	1893 (1309-2734)	14

* Cmin, ss = Cmin в равновесном состоянии

** Cmax, ss = Cmax в равновесном состоянии

*** достижении 90% от равновесного состояния

Прогнозируемые в популяции ФК параметры в равновесном состоянии для внутривенных схем лечения трастузумабом у пациентов с метастатическим раком молочной железы, с раком молочной железы на ранних стадиях и метастатическим раком желудка

дозы	Тип первичной опухоли	N (Кол-во пациентов)	Общий клиренс, диапазон от Cmax, ss к Cmin, ss (л/сут)	T1 / 2, диапазон от Cmax, ss к Cmin, ss (За сутки)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	Метастатическим раком молочной железы	805	, 183-0,302	15,1-23,3
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	0,158-0,253	17,5-26,6
	Метастатическим раком желудка	274	0,189-0,337	12,6-20,6
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	Метастатическим раком молочной железы	805	0,213-0,259	17,2-20,4
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	0,184-0,221	19,7-23,2

Вывод трастузумаба

Период выведения трастузумаба из организма оценивали после введения по схеме 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели с использованием соответствующих популяционных ФК моделей. Результаты этих исследований показывают, что по крайней мере у 95% пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация в сыворотке крови составляла мкг/мл (примерно 3% от прогнозируемой в популяции C min, ss, или примерно 97% вымывание).

Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора

Ковариационный анализ данных, полученных только в подгруппе пациентов, показал, что у лиц с высоким уровнем циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора наблюдался более быстрый нелинейный клиренс (ниже Km) (p

Базовые уровни циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора, которые наблюдались у пациентов с метастатическим раком желудка, были сопоставимы с таковыми у больных метастатическим раком молочной железы и раком молочной железы на ранних стадиях, и значительного влияния на клиренс трастузумаба не зафиксировано.

Показания

Рак молочной железы

Перед началом применения лекарственного средства Герзума^® необходимо доказать наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли - или с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), или с помощью методов молекулярной биологии (выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [ FISH] или хромогенные гибридизации in situ [CISH]).

Метастатическим раком молочной железы

Герзума® показана для лечения метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в качестве монотерапии у пациентов, которым применяли одну или несколько схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для пациентов, не получавших химиотерапии метастатической стадии болезни;

- в комбинации с ингибитором ароматазы для пациенток в постменопаузе с гормональным рецептор-положительным раком молочной железы, не получавших химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

Доступных данных о пациентах, которые получали присадка лечения рака молочной железы на ранних стадиях препаратом Герзума ^®, нет.

Рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 (ранние стадии):

Герзума^®Показана для лечения пациентов с НER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях:

- после проведения хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если есть) лучевой терапии

- после проведения адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом;

- в сочетании с адъювантной химиотерапией доцетакселом и карбоплатином;

- в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герзума^® качестве адъювантной терапии для лечения местно (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей, диаметр которых> 2 см.

Метастатическим раком желудка или рак гастроэзофагеального перехода

Препарат Герзума^® в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герзума^® следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным методом иммуногистохимического (ИГХ) анализа, и положительным результатом анализа по методу FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH) или с уровнем экспрессии 3+ по результатам ИГХ анализа. Необходимо использовать точные и проверенные методы анализа.

Противопоказания

Лекарственное средство Герзума^® противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к трастузумаба, белков клеток яичника китайского хомячка (СНО), любых других компонентов препарата.

При метастатическом раке молочной железы, а также при адъювантной терапии не следует применять препарат Герзума^® и антрациклины одновременно. В схеме неоадъювантного лечения одновременно применять препарат Герзума^® и антрациклины следует с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию.

Лекарственное средство Герзума^® противопоказан пациентам с одышкой в покое, обусловленная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.

Особые меры безопасности

С целью улучшения отслеживания биологических препаратов торговое название лекарственного средства Герзума^® должно быть четко записано в карте пациента. Замена на другое лекарственное средство требует согласия врача, который назначает препарат. Информация этой инструкции по применению касается исключительно препарата Герзума ^®.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимодействия

Специальные исследования взаимодействий препарата Герзума^® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратом Герзума ^®, не наблюдалось.

В исследованиях, в которых лекарственное средство Герзума^® применяли в терапевтических дозах в сочетании с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, изменений фармакокинетики этих препаратов или трастузумаба не отмечалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в клинических исследованиях (BO15935 и M77004) с участием пациентов женского пола с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (далее - НРМЗ), показали, что влияние паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-a-гидроксил-паклитаксела , POH, доксорубицинола и DOL) не менялся при наличии трастузумаба (при нагрузочной дозе 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим применением внутривенно 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю соответственно) . Однако трастузумаб может повысить общее влияние одного из метаболитов доксорубицина (7-деоксил-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биоактивность D7D и клинический влияние повышенного уровня этого метаболита неизвестны. Изменения концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела и доксорубицина не наблюдалось.

Данные, полученные в несравнительном исследовании JP 16003 по оценке воздействия трастузумаба (при нагрузочной дозе 4 мг/кг с последующим применением 2 мг/кг раз в неделю) и доцетаксела (60 мг / м ²⁾ с участием женщин из Японии с HER2 -положительным НРМЗ, свидетельствовали о том, что одновременное применение трастузумаба не имело влияния на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. Исследование JP19959 было пиддослидженням в рамках исследования BO18255 (ToGA), которое проводилось с участием пациентов из Японии мужского и женского пола с распространенным раком желудка для изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты пиддослидження взаимодействия с другими лекарственными средствами, в котором оценивали фармакокинетику капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без, свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не менялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина в комбинации с трастузумабом. Однако при применении в комбинации с трастузумабом было отмечено выше концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения. Фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом.

Влияние других противоопухолевых препаратов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении моделирования концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (нагрузочная доза 4 мг/кг с последующим применением 2 мг/кг раз в неделю) и концентраций в сыворотке крови, которые наблюдались у женщин из Японии с HER2-положительным НРМЗ (исследование JP16003 ), ни одного доказательства влияния сопутствующего применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба обнаружено не было.

Сравнение ФК результатов, полученных в двух исследованиях фазы II (BO15935 и M77044) и одном исследовании III фазы (H0648g), в которых пациенты получали лечение одновременно трастузумабом и паклитакселом, а также в двух исследованиях фазы II, в котором трастузумаб применяли в качестве монотерапии (WO16229 и MO16982), с участием женщин с HER2-положительным НРМЗ, указывает на то, что отдельные и средние значения концентраций трастузумаба в сыворотке крови варьировали в пределах одного и того же исследования и в различных исследованиях, однако явного влияния сопутствующего применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба НЕ было.

Доказательств влияния одновременного применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба не было обнаружено в сравнительном анализе моделирования концентрации трастузумаба в плазме крови после его применения (в виде монотерапии, в нагрузочной дозе при в / в применении раз в неделю) и концентрации трастузумаба в плазме крови у HER2-положительных пациентов женского пола из Японии с НРМЗ (исследование JP16003). В клинических испытаниях фазы 2, которые проводились с участием HER2-положительных пациентов женского пола с НРМЗ, и в клиническом испытании фазы 3, в котором одновременно применялись трастузумаб и паклитаксел, сравнивались результаты фармакокинетики. В пределах одного и того же клинического испытания и при сравнении различных клинических испытаний средние минимальные эффективные концентрации трастузумаба отличались, однако влияние одновременного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба четко не определено. Применение анастрозола вместе с трастузумабом не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения

Стерильная вода для инъекций, которая используется для восстановления раствора одноразовых флаконов 150 мг, не содержит бензилового спирта.

Инфузионные реакции

Серьезные инфузионные побочные реакции, в том числе одышка, артериальная гипотензия, тошнота, лихорадка, бронхоспазм, тахикардия, пониженное насыщение кислородом, крапивница и сыпь редко отмечались у пациентов в период применения лекарственного средства Герзума ^®. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченный начало. Большинство этих явлений возникали во время или в течение 2,5 часа от начала первой инфузии. В случае возникновения реакций, связанных с инфузией (РПИ), инфузию следует прекратить или уменьшить скорость вливания, а состояние здоровья пациента следует контролировать до исчезновения всех симптомов, наблюдаемых.

С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию. По этим реакциями нужно тщательно наблюдать и предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о них. В случае появления таких реакций инфузию препарата Герзума^® следует прекратить и наблюдать за состоянием пациента, пока симптомы не пройдут. Для лечения этих симптомов можно применять анальгетические / жаропонижающие средства, такие как петидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такой как дифенгидрамин. У большинства пациентов наблюдалось исчезновение симптомов, и они получали следующие инфузии трастузумаба.

Серьезные реакции успешно лечили с помощью поддерживающей терапии, например кислородом, бета-антагонистами и кортикостероидами (см. Раздел «Побочные реакции»). Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальным клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышенный у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому им противопоказано применять препарат Герзума^® (см. Раздел «Противопоказания»).

Также были сообщения о начальном улучшения с последующим клиническим ухудшением и о замедленные реакции с быстрым клиническим ухудшением. Летальные случаи были в течение нескольких часов и до одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов наблюдалось возникновения симптомов через инфузию и симптомов со стороны легких более чем через 6:00 после начала инфузии трастузумаба. Пациентов следует предупредить о возможности такой поздней появления симптомов и необходимости обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Кардиотоксичность

Общие факторы, которые необходимо учитывать.

У пациентов, получающих лечение препаратом трастузумаба, существует повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности функциональных классов II-IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Этот факт имел место при проведении монотерапии трастузумабом или комбинированной терапии с таксанов после терапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином). Степень тяжести сердечной недостаточности может варьировать от умеренной до тяжелой и привести к летальному исходу (см. «Побочные реакции»). Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиального риска (например, пациентов с гипертензией, ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцией, у пациентов пожилого возраста).

Не следует применять трастузумаб и антрациклины одновременно при метастатическом раке молочной железы или в адъювантной схеме лечения. При неоадъювантной схеме лечения одновременное применение трастузумаба и антрациклинов должна проводиться с осторожностью и только у пациентов, не получавших ранее химиотерапии (см. Раздел «Противопоказания»). Максимальная кумулятивная доза при низкодозового терапии антрациклинами не должна превышать 180 мг / м ² (доксорубицин) или 360 мг / м ² (эпирубицин). Если пациенты получали лечение одновременно низкими дозами антрациклинами и трастузумабом по неоадъювантной схеме, в послеоперационный период дополнительную цитотоксическую химиотерапию применять не следует. Клинический опыт применения неоадъювантной / адъювантной схемы лечения пациентам старше 65 лет ограничен.

Большинство побочных эффектов в виде кардиальных симптомов проявилось в течение первых 18 месяцев, независимо от применяемой схемы лечения. В целом, их частота не возросла после 3 лет. В большинстве случаев дисфункции левого желудочка улучшение наступало после прерывания терапии трастузумабом и / или начала лечения заболевания сердца.

Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, он может циркулировать в сосудистом русле до 27 недель после прекращения лечения.

У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения Герзума ^®, повышается риск развития кардиотоксичности. Если возможно, следует избегать терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после отмены лекарственного средства Герзума ^®.

Все пациенты перед началом лечения Герзума ^®, особенно те, которые ранее получали антрациклины, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальных обзор, ЭКГ, эхокардиографию и / или радиоизотопную вентрикулографию. Мониторинг с целью раннего выявления сердечной дисфункции следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герзума ^®.

У пациентов, получающих химиотерапию с применением антрациклинов, рекомендуется проводить дальнейший мониторинг и повторять его ежегодно в течение 5 лет после последнего введения препарата Герзума^® или дольше, если наблюдается постоянное уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Если фракции выброса левого желудочка снижается на 10 или более процентных пунктов от начального значения или снижается до менее 50%, препарат Герзума^® следует прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ течение примерно 3 недель. Если фракции выброса левого желудочка за это время не повышалась или еще снизилась или если развивается клинически значимая сердечная недостаточность, применение лекарственного средства Герзума^® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риски. При возникновении у пациента бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения функции левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии препаратом Герзума^® при условии, что она не дает явных клинических преимуществ.

Безопасность обновления или продления лечения Герзума^® пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективное не изучали. В случае развития симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герзума^® лечить ее следует стандартными средствами, которые применяют для терапии сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении ингибиторов АПФ (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов.

Применение у пациентов пожилого возраста и пациентам с дисфункцией сердца. Клинические данные указывают на то, что распределение трастузумаба не зависит от возраста или уровня креатинина в сыворотке крови. В клинических испытаниях пациенты пожилого возраста не получали снижены дозы трастузумаба. Соответствующие фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек или печени не продемонстрировали никакого влияния на распределение трастузумаба.

Присадка и неоадъювантной лечения

Пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, которая требует лечения, застойной сердечной недостаточностью, в том числе в анамнезе (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), то кардиомиопатиями, аритмией, которая требует лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (разрешалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически значимым перикарда экссудатом не включали в клинические исследования адъювантной терапии рака молочной железы препаратом Герзума ^®.

У пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных явлений со стороны сердца при применении препарата Герзума^® после химиотерапии, содержащей антрациклин, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом или карбоплатин, не включали антрациклин. Частота таких явлений была выше при одновременном применении Герзума^® с таксанов, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, применявшаяся, большинство симптоматических явлений со стороны сердца наблюдались в течение первых 18 месяцев.

Факторами риска развития явлений со стороны сердца были пожилой возраст (> 50 лет), низкий первоначальный уровень и снижение фракции выброса левого желудочка (® и предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших препарат Герзума^® после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был ассоциирован с высшим кумулятивной дозой антрациклина, который применялся до начала лечения Герзума^® и высоким индексом массы тела (ИМТ> 25 кг / ^м2).

Со стороны легких

При применении трастузумаба в послерегистрационный период редко сообщалось о явлениях тяжелой степени со стороны легких. Эти явления иногда приводили к летальному исходу. Были сообщения о случаях интерстициального заболевания легких, в частности сообщалось о инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Пациенты, у которых наблюдается одышка в состоянии покоя из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования и сопутствующие заболевания, матють повышенный риск возникновения явлений со стороны легких. Поэтому таких пациентов не следует лечить трастузумабом. Эти явления могут возникнуть в рамках реакции, связанной с инфузией, или с замедленным проявлением. Пациенты с пневмонией, в частности, те, что проходят сопутствующее лечение таксанов, должны быть предупреждены об этом.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Исследования репродуктивной токсичности проводились на яванских макаках, которым применяли дозы превышали недельный поддерживающую дозу трастузумаба для человека 2 мг/кг в / в не более чем в 25 раз, и не обнаружили признаков ухудшения фертильности или ущерба ребенку в утробе матери. Наблюдалось проникновение трастузумаба через плаценту на раннем (гестационный возраст - 20-50 дней) и позднем (гестационный возраст - 120-150 дней) этапе развития плода. Неизвестно, может ли влиять трастузумаб на фетотоксичность и фертильность. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию на животных не всегда могут спрогнозировать такое влияние у людей, следует избегать применения трастузумаба во время беременности, если только потенциальная польза для матери не будет преобладать потенциальный риск для плода.

В послерегистрационный период у беременных женщин, которые применяли трастузумаб, были зарегистрированы случаи увеличения почек плода и (или) ухудшения функции почек на фоне олигогидрамнион, при этом некоторые из этих случаев сопровождались гипоплазией легких плода с летальным исходом. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения трастузумабом и в течение по крайней мере 7 месяцев после завершения лечения. Женщин, которые забеременели во время применения трастузумаба или в течение 7 месяцев после применения последней дозы трастузумаба, следует предупредить о возможном ущерба для плода. Если беременная женщина проходит лечение трастузумабом, желательно, чтобы группа специалистов разных профилей осуществляла тщательный мониторинг состояния здоровья такой женщины.

Исследование, проводившееся на яванских макаках в период лактации, которым применяли дозы превышали недельный поддерживающую дозу трастузумаба для человека 2 мг/кг в / в не более чем в 25 раз, продемонстрировало, что трастузумаб выделяется с молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке крови детенышей обезьян не сопровождалась никакими побочными воздействиями на их рост или развитие в период с момента рождения до возраста 1 месяц. Неизвестно, проникает трастузумаб в человеческое грудное молоко. IgG1 человека выделяется с человеческим молоком, однако потенциал нанесения вреда младенцу неизвестен, поэтому женщинам следует избегать кормления грудью во время терапии трастузумабом и в течение 6 месяцев после применения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Неизвестно, может ли трастузумаб влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако если во время лечения у пациента наблюдаются такие симптомы, как озноб или лихорадка, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами, пока эти симптомы не исчезнут.

Способ применения и дозы

Важно, чтобы лечение препаратом Герзума^® было начато под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения онкологических пациентов.

Перед началом терапии обязательно следует определить статус HER2 (см. Раздел «Показания»).

Чтобы избежать ошибок в применении назначенных лекарственных средств, необходимо обязательно проверять этикетки на инъекционных флаконах, чтобы удостовериться в том, что приготовленный и вводится именно препарат - Герзума^® (трастузумаб), а не трастузумаб емтанзин. Лекарственное средство Герзума® следует применять в виде внутривенной капельной инфузии. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Ниже указаны рекомендованные начальные и поддерживающие дозы как для режима монотерапии, так и для комбинации с химиотерапией.

Метастатическим раком молочной железы еженедельная схема

М онотерапия

Нагрузочная доза

Рекомендуемая нагрузочная доза препарата Герзума^® составляет 4 мг/кг массы тела, с введением ее в течение 90 минут в виде внутривенной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прекращают. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить.

Поддерживающие дозы

Рекомендуемая еженедельная поддерживающая доза Герзума^® составляет 2 мг/кг массы тела с допустимой продолжительности инфузии 30 минут при хорошей переносимости начальной дозы. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прекращают. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

Дозы препарата Герзума^® в комбинированной терапии не отличаются от доз при проведении монотерапии. Введение паклитаксела или доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы препарата Герзума ^®. Далее паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами непосредственно после введения поддерживающих доз препарата Герзума ^®, если предыдущие введения препарата хорошо переносились.

Рекомендации по дозированию паклитаксела или доцетаксела смотрите в инструкции для применения.

Применение в комбинации с ингибитором ароматазы

Дозы препарата Герзума^® в комбинированной терапии не отличаются от доз при проведении монотерапии. В фундаментальном исследовании введение препаратов Герзума^® и анастрозол осуществлялось в день 1. Ограничений в интервалах между приемами этих средств не установлено. Информацию о дозах анастрозола смотрите в соответствующей инструкции по применению. В том случае, если пациент получал тамоксифен, его применение необходимо прервать по крайней мере за день до начала комбинированной терапии.

Метастатическим раком молочной железы применения 1 раз в 3 недели

В качестве альтернативы еженедельном применению также рекомендована такая 3-недельная схема как при монотерапии, так и в комбинации с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы.

Нагрузочная доза препарата Герзума^® составляет 8 мг/кг массы тела с последующим введением через 3 недели дозы 6 мг/кг массы тела. Введение следующих поддерживающих дозах Герзума® 6 мг/кг массы тела проводится с 3-недельными интервалами. Препарат вводится инфузионно, примерно в течение 90 минут. В случае хорошей переносимости начальной дозы продолжительность инфузии поддерживающей дозы может составлять 30 минут.

Ранние стадии рак в молочной железы

Следующие схемы лечения Герзума® применяются к появлению рецидива или суммарно в течение 52 недель (1 год).

Щ отижневе введение

При еженедельной схеме лечения нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела с последующим еженедельным введением доз 2 мг/кг массы тела.

Применение 1 раз в 3 недели

При 3-недельной схеме лечения рекомендуется нагрузочная доза лекарственного средства Герзума^® составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза Герзума^® с 3-недельными интервалами составляет 6 мг/кг массы тела, с началом через 3 недели после введения начальной дозы.

В случае продолжения монотерапии препаратом Герзума® после комбинации с химиотерапией назначается доза 6 мг/кг с 3-недельными интервалами.

Об исследовании комбинации препарата Герзума® с химиотерапией см. в разделе «Фармакологические свойства».

Метастатическим раком желудка или рак гастроэзофагеального перехода: 3-недельный схема.

Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела с последующим введением через 3 недели дозы 6 мг/кг массы тела. Введение поддерживающих доз препарата Герзума®, составляющие 6 мг/кг массы тела, повторяют с 3-недельными интервалами. Препарат вводится инфузионно, примерно в течение 90 минут. В случае хорошей переносимости начальной дозы продолжительность инфузии поддерживающей дозы может составлять 30 минут.

Рак молочной железы на ранних х стадиях или метастатическим, метастатическим раком желудка или рак гастроэзофагеального перехода

Продолжительность лечения

Пациентов с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка и раком гастроэзофагеального перехода следует лечить препаратом Герзума^® к прогрессированию заболевания. Пациенты с ранним раком молочной железы должны получать лечение в течение 1 года или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Не рекомендуется продолжать лечение раннего рака молочной железы более 1 года (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении препарата Герзума^® составляет 1 неделю и меньше, как можно быстрее следует ввести стандартную поддерживающую дозу (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела), не дожидаясь следующего запланированного цикла. Введение поддерживающих доз препарата Герзума^® (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует проводить в соответствии с исходной схемы.

В том случае, если пациент пропускает введения препарата Герзума^® в течение промежутка времени более 1 неделю, нагрузочная доза должна быть введена повторно в течение приблизительно 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг массы тела, 3 недельная схема: 8 мг/кг массы тела). Введение следующих поддерживающих дозах Герзума^® (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует проводить в соответствии с исходной схемы.

Снижение дозы

В ходе клинических исследований уменьшения дозы не проводилось. Лечение препаратом Герзума® может быть продлен в фазах оборотной, индуцированной химиотерапией миелосупрессии, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в этот период, чтобы избежать осложнений нейтропении. По поводу информации об уменьшении дозы или увеличение интервалов при проведении химиотерапии следует обращаться в соответствующие инструкции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно имеющимся данным, биодоступность Герзума® не зависит от возраста (см. Раздел «Фармакокинетика»). В ходе клинических исследований у пожилых пациентов уменьшение дозы препарата не проводилось.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подросткам не изучались.

Правила приготовления и хранения раствора

Следует придерживаться надлежащего асептической техники приготовления. Содержание 1 флакона с 150 мг Герзума^® восстанавливают (разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (нет в комплекте). Не использовать другие растворители. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл раствора с концентрацией трастузумаба 21 мг/мл и pH примерно 6,0.

Чтобы предотвратить образование осадка и дальнейшему снижению количества растворенного препарата Герзума ^®, следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герзума^® и приготовлении разбавленного раствора для инфузий. Также следует избегать быстрого ввода из шприца. Объемный избыток в 4% гарантирует, что маркированная доза 150 мг может быть точно изъята из каждого флакона.

П риготування ко нцентрату 150 мг во флаконе

1. С помощью стерильного шприца медленно введите 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий препарата Герзума ^®.

2. Медленно покачивайте флакон вращательными движениями. НЕ встряхивайте.

Небольшое образование пены в процессе является нормальным. После восстановления нужно дать раствору постоять около 5 минут. После растворения во флаконе не должно быть видимых частиц.

Цвет приготовленного раствора - от прозрачного до бледно-желтого.

Герзума^® 150 мг для однократного применения

После восстановления стерильной водой для инъекций раствор физически и химически стабилен на протяжении 48 часов при температуре 2-8 °C (не замораживать). С микробиологической точки зрения, восстановленный раствор лекарственного средства Герзума^® должен быть использован немедленно, если только он не был приготовлен в контролируемых валидизированных асептических условиях.

Дальнейшее разведение в однодозовых флаконах лекарственного средства Герзума^®

Разведение восстановленного раствора

Объем восстановленного раствора, необходимое для лечения конкретному пациенту, вычисляют следующим образом:

- для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг массы тела

Масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- ---- 21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

- для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равные 6 мг/кг массы тела раз в 3 недели:

Масса тела (кг) х необходимая доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----

21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

Необходимый объем восстановленного раствора набирают из однодозового флакона емкостью 150 мг и добавляют к инфузионной пакета, содержащего 250 мл 0,9% натрия хлорида. Не следует использовать раствор глюкозы (5%) (см. Раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет следует слегка переворачивать, чтобы перемешать раствор без образования пены. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменения окраски.

Раствор для инфузий следует использовать сразу после приготовления.

Раствор препарата Герзума^® для инфузий

Если разведение происходило в асептических условиях раствор лекарственного средства Герзума^® для инфузий в пакетах из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, содержащих 0,9% хлорид натрия, физически и химически стабилен на протяжении 48 часов при температуре не выше 30 °C Поскольку восстановлен стерильной водой для инъекций препарат Герзума® не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения он должен быть немедленно использован, если только он не был приготовлен в контролируемых валидизированных асептических условиях.

Срок хранения восстановленного раствора и раствора для инфузий

Любое количество не использованных восстановленных растворов и растворов для инфузий, приготовленных не в контролируемых и не валидизированных асептических условиях, должна быть утилизирована. Приготовленный раствор препарата необходимо использовать немедленно. Остатки следует выбросить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Герзума^® детям и подросткам не изучались.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки лекарственного средства не было. Отдельные случаи превышения дозы 10 мг/кг массы тела не изучались.

Побочные реакции

Наиболее серьезные и / или часто замечены побочные реакции в период лечения Герзума^® - это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II - IV по классификации NYHA является частым нежелательным явлением во время лечения трастузумаб и, в некоторых случаях, может быть летальной (см. Раздел «Особенности применения»).

Примерно у 40% пациентов, проходящих лечение трастузумабом, проявляются инфузионные реакции любого типа. Однако большинство инфузионных нежелательных эффектов имеют в легкой и средней степени тяжести (в соответствии с критериями общих критериев токсичности Национального института рака, NCI-CTC) и проявляются, главным образом, в начале лечения, особенно во время первых трех инфузий, с уменьшением частоты при следующих инфузии. Реакции включают в себя, помимо прочего, озноб, лихорадку, тошноту, крапивницу, сыпь, одышку, бронхоспазм, тахикардия и гипотензия. Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко, обычно при проведении первой или второй инфузии трастузумаба (см. Раздел «Особенности применения»). Очень часто наблюдаются лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения. К частым побочным эффектам относится нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Серьезные побочные реакции со стороны легких при лечении трастузумабом возникают редко, однако в некоторых случаях они ассоциировались с летальным исходом. К ним относятся: инфильтраты легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологией медицинского словаря по вопросам регуляторной деятельности (далее MedDRA): очень часто

(≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

(≥ 1/10000 до

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит (> 10%), инфекция; распространенные - цистит, опоясывающий лишай, герпетическая инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; частота неизвестна - целлюлит, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования, доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы: ч астота неизвестна: прогрессирующее злокачественное новообразование, прогрессирующее новообразования.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (> 10%), тромбоцитопения (> 10%), фебрильная нейтропения (> 10%), лейкопения распространены -нейтропения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение массы тела (> 10%), потеря массы тела (> 10%), снижение аппетита (> 10%); часто - анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень часто - бессонница (> 10%); часто - тревожность, депрессия, нарушение мышления; частота неизвестна - вялость, паранеопластических мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор (> 10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезии (> 10%), гипостезия (> 10%), дисгевзия (> 10%); - нарушение вкусовых ощущений, гипертония, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость частота неизвестна - парез, атаксия, отек мозга, вялость, кома, церебрально-васкулярные нарушения.

Со стороны органа зрения: очень часто - усиленное слезоотделение (> 10%), конъюнктивит

(> 10%); часто - сухость глаз частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко - глухота; частота неизвестна - парез, атаксия, отек головного мозга, летаргия, кома, цереброваскулярные заболевания.

Заболевания глаз: очень часто: повышенная слезоточивость (> 10%), конъюнктивит (> 10%), часто сухость глаз, частота неизвестна - отек зрительного нерва, ретинальный кровоизлияние, выпадение бровей и ресниц.

Кардиальные нарушения: очень часто - трепетание предсердий (> 10%), нерегулярное сердцебиение (> 10%), снижение фракции выброса; часто - застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, сердцебиение; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень часто - лимфедема (> 10%), приливы крови (> 10%); распространенные - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - свистящее дыхание (> 10%), одышка (14%), кашель (> 10%), ринорея (> 10%), носовое кровотечение (> 10%), ротоглоточный боль (> 10%); распространенные - бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот, пневмония иногда - пневмонит; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщение) - интерстициальная болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна - Стокса.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - боль в животе (16%), диарея (43%), отек губы (> 10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (> 10%), стоматит (> 10%), запор (> 10%); часто - сухость во рту, геморрой; иногда - панкреатит частота неизвестна - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, чувствительность печени при пальпации, гепатоцеллюлярные нарушения; иногда - желтуха частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (> 10%), алопеция (> 10%), ладонно-подошвенная дизестезия (> 10%), токсическое воздействие на ногти (> 10%), нарушения со стороны ногтей; часто - акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластинок (онихоклазия), дерматит иногда - крапивница частота неизвестна - ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия (27%), ригидность мышц (> 10%), миалгия (27%); распространенные - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - нарушения со стороны почек частота неизвестна - мембранозных гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто - астения (45%), боль в грудной клетке (11%), озноб (15%), утомляемость (35%), симптомы гриппа (12%), инфузионные реакции (40% ), боль (12%), лихорадка (12%), периферические отеки (> 10%), воспаление слизистых оболочек (> 10%); часто - недомогание, отек.

Иммуногенность

При неоадъювантном / адъювантной применении в 8,1% пациентов были обнаружены антитела к трастузумаба (независимо от исходных уровней антител к трастузумаба). Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния антител к трастузумаба на фармакокинетику, эффективность (определена по патологической полной ответом) и безопасности (определенную по частоте инфузионных реакций) трастузумаба нет. Описание отдельных побочных реакций трастузумаба

Дисфункция сердца

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) является частой побочной реакцией, связанной с применением трастузумаба, которая приводила к летальному исходу. Такие признаки и симптомы дисфункции сердца, как одышка, ортопноэ, повышенный кашель, отек легких, S3-галоп или низкая фракция выброса желудочка, наблюдались у пациентов, проходивших лечение трастузумабом.

В 3 опорных клинических испытаниях с применением трастузумаба качестве адъювантной терапии в сочетании с химиотерапией частота возникновения дисфункции сердца (симптоматической ЗСН) 3/4 степени по шкале NCI-CTC (шкала общих критериев токсичности Национального института исследования рака) была подобной у пациентов, проходили только химиотерапию (то есть не принимали трастузумаб) и у пациентов, принимавших трастузумаб после применения таксана (0,3-0,4%). Частота была самой у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаны (2,0%). При неоадъювантной терапии опыт одновременного применения трастузумаба и низкодозового антрациклина ограничен.

Когда трастузумаб применяли после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность ИIИ-IV функционального класса по классификации NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов в группе 1-летнего лечения после периода последующего наблюдения медианной продолжительностью 12 месяцев. После периода последующего наблюдения медианной продолжительностью 3,6 года частота возникновения ЗСН тяжелой степени и дисфункции левого желудочка после 1-летней терапии трастузумабом оставалась низкой на уровне 0,8% и 9,8% соответственно. В исследовании BO16348 после периода последующего наблюдения медианной продолжительностью 8 лет частота возникновения ЗСН тяжелой степени (III и IV функциональный класс по классификации NYHA) в группе 1-летнего лечения трастузумабом составила 0,8%, а частота возникновения симптоматической или бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4 , 6%.

Оборачиваемость ЗСН тяжелой степени (что определяется как последовательность по крайней мере двух подряд показателей фракции выброса левого желудочка ≥ 50% после события) наблюдалась у 71,4% пациентов, проходивших лечение трастузумабом. Оборачиваемость симптоматической или бессимптомной дисфункции желудочка наблюдалась у 79,5% пациентов, проходивших лечение трастузумабом. Примерно 17% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникали после завершения лечения трастузумабом.

В опорных метастатических испытаниях трастузумаба для внутривенного применения частота возникновения дисфункции сердца варьировала от 9% до 12% в случае его одновременного применения с паклитакселом по сравнению с 1-4% при применении паклитаксела в качестве монотерапии. При монотерапии частота составляла 6-9%. Самая высокая частота возникновения дисфункции сердца наблюдалась у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с анрациклином / циклофосфамидом (27%), и этот показатель был значимо выше, чем при применении только антрациклина / циклофосфамида (7-10%). В дальнейшем испытании с проспективным мониторингом функции сердца частота возникновения симптоматической ЗСН составила 2,2% у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79%), у которых развилась дисфункция сердца в этих трех испытаниях, наблюдалось улучшение после применения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности.

В опорном испытании MO16432 (NOAH) трастузумаб применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включающей три цикла лечения доксирубицином (кумулятивная доза 180 мг / м ^2), а частота возникновения симптоматической дисфункции сердца составила 1,7% в группе применения трастузумаба. В другом опорном клиническом испытании РРМЗ (BO22227) трастузумаб применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включающей четыре цикла лечения эпирубицином (кумулятивная доза 300 мг / ^м2). Частота возникновения застойной сердечной недостаточности составила 0% в группе применения трастузумаба после периода последующего наблюдения медианной продолжительностью 40 месяцев.

Реакции, связанные с инфузией (РПИ), и повышенная чувствительность

Симптомами реакций, связанных с инфузией (РПИ) и повышенной чувствительности, которые наблюдались в клинических испытаниях трастузумаба, среди других, является озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, низкая насыщенность кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. РПИ может быть сложно клинически отличить от реакций гиперчувствительности. Частота возникновения РПИ всех степеней была разной в разных исследованиях, в зависимости от показаний к применению, методологии сбора данных, а также в зависимости от того, применялся трастузумаб одновременно с химиотерапией или в качестве монотерапии. Анафилактические реакции наблюдались в отдельных случаях.

Гематотоксичность

Фебрильная нейтропения возникала очень часто. Частыми побочными реакциями, среди прочего, является анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может несколько повыситься при применении трастузумаба вместе с доцетакселом после терапии антрациклинами.

Долгосрочное кардиологическое наблюдение при раке молочной железы на ранних стадиях

После достижения медианы последующего наблюдения 8 лет в исследовании ВО16348 частота тяжелой хронической сердечной недостаточности (III и IV функционального класса по NYHA) после проведения терапии трастузумабом продолжительностью 1 год (комбинированный анализ двух терапевтических групп с препаратом трастузумаба) составила 0,8%, а частота легкой с симптомами и асимптомное дисфункции левого желудочка составила 4,6%. Оборачиваемость хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (которая определялась как результат менее двух последовательных измерений фракции выброса левого желудочка на уровне ≥ 50% после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71,4% пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Оборачиваемость симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована в 79,5% пациентов с этой патологией. Примерно 17% явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали после завершения лечения трастузумабом. В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B-31 и NCCTG N9831 с медианой наблюдения 8,1 года частота возникновения сердечной дисфункции, определялась по фракции выброса левого желудочка, в группе AC → PH (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим применением паклитаксела с трастузумабом) не менялась в сравнению с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2,0 года в группе AC → PH: снижение фракции выброса левого желудочка на ≥ 10% до уровня ниже 50% наблюдалось в 18,5% пациентов группы AC → PH. Оборачиваемость дисфункции левого желудочка наблюдали в 64,5% пациентов группы AC → PH, которые имели симптоматическую ХСН и не имели симптомов во время последнего наблюдения, и в 90,3% пациентов, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление фракции выброса левого желудочка.

Срок годности

4 года.

Не применять лекарственное средство после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в недоступном для детей месте.

Срок годности восстановленного раствора (растворитель - стерильная вода для инъекций) в предоставлении и химически стабилен в течение 48 часов при температуре хранения от 2 до 8 °C. Не замораживать. Любая остаточное количество восстановленного раствора должна быть утилизирована.

Срок годности восстановленного и разбавленного раствора в пакетах из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, содержащих 0,9% хлорид натрия, физически и химически стабилен на протяжении 48 часов при температуре не выше 30 °C С микробиологической точки зрения раствор для инфузии препарата Герзума^® должен быть немедленно использован, если только он не был приготовлен в контролируемых валидизированных асептических условиях.

Несовместимость

Не было отмечено несовместимости лекарственного средства Герзума^® с поливинилхлоридной, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

Не следует применять раствор глюкозы (5%) в связи с агрегацией белка.

Препарат Герзума^® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворять в них.

Упаковка

По 150 мг 1 флакон (с лиофилизатом) из бесцветного стекла, закупоренный пробкой и колпачком типа «flip-off» в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СЕЛЛТРИОН Инк.

Адрес

20 Академи-ро 51 Веон-вет, Енсу-гу, Инчхон, 22014, Республика Корея.

Заявитель

Селлтрион Хелзкеар Ко., Лтд

Местонахождение заявителя и / или представителя заявителя.

19 Академи-ро 51 Веон-вет, Енсу-гу, Инчхон, 22014, Республика Корея.

Эксклюзивный поставщик.

ЗАО Фармацевтический Завод ЭГИС, Венгрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины