Епідеміологічні дані свідчать, що прийом кеторолаку трометамолу може бути пов’язаний з високим ризиком серйозної шлунково-кишкової токсичності, аналогічно до деяких інших НПЗЗ, особливо у разі застосування препарату не за зареєстрованими показаннями та/або протягом більш тривалого періоду .
Лікарі мають знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хв після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення лікарського засобу.
Слід уникати одночасного застосування кеторолаку трометамолу з НПЗЗ, у тому числі зі селективними інгібіторами циклооксигенази-2.
Побічні реакції можна звести до мінімуму при застосуванні найменшої ефективної дози лікарського засобу протягом найкоротшого проміжку часу, необхідного для контролю симптомів.
Виразки, кровотечі та перфорація шлунково-кишкового тракту (ШКТ)
При застосуванні всіх НПЗЗ, у тому числі кеторолаку трометамолу, повідомлялось про шлунково-кишкові виразки, кровотечі та перфорацію (у деяких випадках – із летальним наслідком) у будь-який час протягом періоду лікування при наявності або при відсутності симптомів-передвісників або серйозних проявів з боку ШКТ в анамнезі.
У нерандомізованому, постмаркетинговому спостережувальному дослідженні в умовах стаціонару було зафіксовано більш високу частоту серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів віком до 65 років, які отримували середню добову дозу кеторолаку трометамолу > 90 мг внутрішньом’язово порівняно з пацієнтами, які отримували парентеральні опіоїдні аналгетики.
Частота побічних реакцій при застосуванні НПЗЗ, особливо шлунково-кишкових кровотеч та перфорацій (у деяких випадках – з летальним наслідком) вища у пацієнтів літнього віку.
У пацієнтів з виразкою в анамнезі, особливо ускладненою кровотечею або перфорацією, а також у пацієнтів літнього віку ризик шлунково-кишкової кровотечі або перфорації збільшується з підвищенням доз НПЗЗ, у тому числі внутрішньовенно кеторолаку трометамолу. Ризик серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Ці пацієнти повинні починати лікування по можливості з найменшої дози. У таких випадках, а також у випадках прийому ацетилсаліцилової кислоти в малих дозах або інших лікарських засобів з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку ШКТ можна розглядати додаткове застосування гастропротекторів, наприклад мізопростолу або інгібіторів протонної помпи. Віковий ризик шлунково-кишкових кровотеч та перфорації характерний для всіх НПЗЗ. Порівняно з молодими пацієнтами, пацієнти літнього віку мають збільшений період напіврозпаду у плазмі крові та знижений плазмовий кліренс кеторолаку трометамолу. Рекомендується більш тривалий інтервал дозування.
НПЗЗ слід з обережністю застосовувати пацієнтам із запальними захворюваннями кишечнику в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона) через можливість загострення таких станів. Пацієнти з хворобами ШКТ в анамнезі, особливо пацієнти літнього віку, мають повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо шлунково-кишкові кровотечі), зокрема на початкових етапах лікування. При виникненні шлунково-кишкових кровотеч або виразок у пацієнтів, які отримують кеторолаку трометамол внутрішньовенно, лікування необхідно припинити.
Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, які отримують супутні препарати, здатні підвищити ризик виникнення виразок, кровотечі, наприклад пероральні кортикостероїди, СІЗЗС або антиагреганти, наприклад ацетилсаліцилову кислоту.
Застосування препарату пацієнтам, які приймають антикоагулянти, наприклад варфарин, протипоказане.
Як і у випадку з іншими НПЗЗ, частота і тяжкість ускладнень з боку ШКТ може збільшуватися з підвищенням дози та тривалості терапії внутрішньовенно кеторолаку трометамолом. Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Особливо це стосується пацієнтів літнього віку, які отримують середню добову дозу кеторолаку трометамолу внутрішньовенно більше 60 мг на добу. Наявність виразкової хвороби в анамнезі збільшує імовірність розвитку серйозних ускладнень з боку ШКТ під час терапії кеторолаку трометамолом.
Вплив на гемостаз
Пацієнти з порушеннями згортання крові не повинні застосовувати кеторолаку трометамол. При супутньому застосуванні БЛОКПЕЙНУ у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію, може підвищуватися ризик виникнення кровотечі. Детальних досліджень одночасного застосування кеторолаку трометамолу та профілактичних низьких доз гепарину (2500 – 5000 одиниць кожні 12 годин) та декстранів не проводили, тому такий режим теж може підвищувати ризик появи кровотечі. Пацієнти, які вже приймають антикоагулянти або які потребують введення низьких доз гепарину, не повинні застосовувати кеторолаку трометамол. За станом пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що негативно впливають на гемостаз, при введенні лікарського засобу БЛОКПЕЙН слід пильно спостерігати. У контрольованих клінічних дослідженнях частота клінічно значущої післяопераційної кровотечі становила менше 1 %.
Кеторолаку трометамол пригнічує агрегацію тромбоцитів і подовжує час кровотечі. У пацієнтів із нормальною функцією кровотечі її час збільшувався, але не виходив за межі норми від 2 до 11 хвилин. На відміну від пролонгованої дії після прийому ацетилсаліцилової кислоти, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24 – 48 годин після відміни кеторолаку трометамолу.
Постмаркетинговий досвід періопераційного внутрішньомʼязового та внутрішньовенного застосування кеторолаку трометамолу свідчить про виникнення кровотеч із післяопераційних ран. Тому кеторолаку трометамол не слід вводити пацієнтам, яким робили операцію з високим ризиком кровотечі або з неповним гемостазом. Слід бути особливо обережними, коли стабільний гемостаз є критичним, наприклад при косметичних або амбулаторно проведених операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторолаку трометамолу повідомлялося про виникнення гематом та інших ознак кровотечі з ран, а також про носові кровотечі. Лікарі повинні усвідомлювати фармакологічну схожість кеторолаку трометамолу з іншими НПЗЗ, які інгібують циклооксигеназу та ризик кровотечі, особливо у людей літнього віку.
Шкірні реакції
При застосуванні НПЗЗ дуже рідко повідомляли про виникнення серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках з летальним наслідком, зокрема ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. Найвищий ризик виникнення таких реакцій спостерігається на початку лікування, причому перші прояви з’являються у більшості випадків упродовж першого місяця лікування. При перших проявах шкірних висипань, пошкодженнях слизових оболонок або інших ознак підвищеної чутливості застосування БЛОКПЕЙНУ слід припинити.
Системний червоний вовчак (СЧВ) та змішане захворювання сполучної тканини
У пацієнтів зі СЧВ та змішаним захворюванням сполучної тканини можливий підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту.
Затримка натрію/рідини при серцево-судинних захворюваннях та периферичних набряках
З обережністю призначають препарат пацієнтам із гіпертензією та/або серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки у таких пацієнтів зафіксовано затримку рідини та набряки, пов’язані зі застосуванням НПЗЗ.
У деяких пацієнтів, які отримували НПЗЗ, у тому числі кеторолаку трометамол, повідомлялося про затримку рідини, гіпертензію та набряки, тому препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцевою декомпенсацією, гіпертензією або подібними станами.
Вплив на серцево-судинну систему та кровообіг головного мозку
За станом пацієнтів з артеріальною гіпертензією та/або з легкою та помірною застійною серцевою недостатністю в анамнезі необхідно пильно спостерігати через наявну інформацію про затримку рідини та набряки на тлі терапії НПЗЗ.
За результатами клінічних та епідеміологічних досліджень застосування коксибів та деяких НПЗЗ (особливо у великих дозах) може бути пов’язано з невеликим збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт). Хоча підвищення ризику виникнення тромботичних явищ, наприклад інфаркту міокарда, при прийомі кеторолаку трометамолу не було виявлено, немає достатніх даних для виключення такого ризику при застосуванні кеторолаку.
Пацієнтам із неконтрольованою гіпертензією, застійною серцевою недостатністю, встановленою ішемічною хворобою серця, захворюваннями периферичних артерій та/або судин головного мозку кеторолаку трометамол призначають тільки після ретельної оцінки всіх переваг та ризиків такого лікування. Так само слід зважувати доцільність призначення кеторолаку трометамолу перед початком лікування пацієнтів із факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань (наприклад, з артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, а також курців).
Пацієнти з порушеннями серцево-судинної системи, функції нирок та печінки
Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі станами, що призводять до зниження об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини виконують допоміжну роль у підтриманні ниркової перфузії. У таких пацієнтів прийом НПЗЗ може призвести до дозозалежного зниження утворення простагландинів та може спричинити виражену ниркову недостатність. Найвищий ризик виникнення таких реакцій спостерігається у пацієнтів з гіповолемією, спричиненою втратою крові або сильною дегідратацією, у пацієнтів з порушеннями функції нирок, серцевою недостатністю, порушеннями функції печінки, у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів, які приймають діуретики. У таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок. Зазвичай після припинення терапії НПЗЗ стан пацієнта повертається до такого, що був до початку лікування.
Порушене відновлення втраченої рідини/крові протягом операції, що призводить до гіповолемії, може призвести до порушення функції нирок, цей стан може погіршитися при застосуванні лікарського засобу БЛОКПЕЙН. Тому слід корегувати зниження об’єму міжклітинної рідини; необхідний ретельний контроль рівня сечовини і креатиніну в сироватці крові і спостереження за виведенням сечі, поки об’єм крові не буде відповідати нормі. У пацієнтів, яким проводять нирковий діаліз, кліренс кеторолаку приблизно у 2 рази менше норми і кінцевий період напіврозпаду збільшений приблизно у 3 рази.
Вплив на нирки
Як і інші НПЗЗ, кеторолаку трометамол необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції нирок або із захворюваннями нирок в анамнезі, оскільки він є сильним інгібітором синтезу простагландинів. Препарат необхідно застосовувати з обережністю, оскільки при застосуванні кеторолаку трометамолу та інших НПЗЗ спостерігалася нефротоксичність у пацієнтів зі станами, що призводять до зниження об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль при підтримці ниркової перфузії.
У таких пацієнтів застосування кеторолаку трометамолу або інших НПЗЗ може призвести до дозозалежного зниження вироблення простагландинів та може спровокувати виражену ниркову недостатність. Найвищий ризик виникнення таких реакцій спостерігається у пацієнтів з порушеннями функції нирок, гіповолемією, серцевою недостатністю, порушеннями функції печінки, у пацієнтів, які приймають діуретики, та у пацієнтів літнього віку. Зазвичай після припинення терапії НПЗЗ стан пацієнта повертається до такого, що був до початку лікування.
Як і у випадку з іншими інгібіторами синтезу простагландину, при застосуванні кеторолаку трометамолу підвищується рівень сечовини, креатиніну та калію в сироватці крові, що може спостерігатися після застосування однієї дози.
Пацієнти з порушеннями функції нирок. Оскільки кеторолаку трометамол і його метаболіти головним чином виводяться нирками, лікарський засіб БЛОКПЕЙН не можна застосовувати пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (креатинін у сироватці крові >160 мкмоль/л). Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок слід підбирати менші дози кеторолаку трометамолу (не більше 60 мг на добу внутрішньом’язово або внутрішньовенно) і ретельно контролювати функціональний стан нирок.
Пацієнти із порушеннями функції печінки. Пацієнти із порушеннями функції печінки внаслідок цирозу не мають клінічно значущої різниці у кліренсі кеторолаку трометамолу або часу його напіввиведення.
Можна спостерігати граничні підвищення одного або декількох показників печінкових проб. Ці порушення можуть бути тимчасовими, можуть залишатися незмінними або можуть прогресувати при продовженні терапії. У контрольованих клінічних дослідженнях значущі підвищення (більш ніж втричі більше норми) сироваткової глутамат-піруват трансамінази (СГПТ/АЛТ) або сироваткової глутамат-оксалоацетат трансамінази (СГОТ/АСТ) спостерігалися у менш ніж 1 % пацієнтів. У разі виникнення клінічних ознак або симптомів, що свідчать про захворювання печінки, або у разі виникнення системних проявів застосування лікарського засобу БЛОКПЕЙН слід припинити.
Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції
Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції (включаючи, але не обмежуючись, анафілаксію, бронхоспазм, почервоніння, висипання, артеріальну гіпотензію, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть спостерігатися у пацієнтів з або без підвищеної чутливості до ацетилсаліцилової кислоти, інших НПЗЗ або до внутрішньовенного кеторолаку трометамолу в анамнезі. Вони також можуть виникнути в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, із астмою) та поліпами носа. Такі анафілактоїдні реакції як анафілаксія можуть мати летальний наслідок. Тому кеторолаку трометамол не слід застосовувати пацієнтам з астмою та пацієнтам з повним або частковим поліпозом носа, ангіоневротичним набряком та бронхоспазмом в анамнезі.
Заходи безпеки, пов’язані з фертильністю
Як і при застосуванні інших інгібіторів синтезу циклооксигенази/простагландинів, застосування кеторолаку трометамолу може негативно впливати на фертильність жінок та не рекомендується жінкам, які намагаються завагітніти. Для жінок, які мають проблеми із заплідненням або проходять обстеження з приводу безпліддя, слід припинити застосування БЛОКПЕЙНУ.
Затримка рідини та набряки
При застосуванні кеторолаку трометамолу повідомлялося про затримку рідини, артеріальну гіпертензію та набряки, тому пацієнтам зі серцевою декомпенсацією, гіпертензією або схожими станами препарат слід застосовувати з обережністю.
Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні метотрексату з препаратами, які пригнічують синтез простагландинів, оскільки деякі такі препарати зменшують нирковий кліренс метотрексату і таким чином збільшують його токсичність.
Зловживання та залежність
Кеторолаку трометамол не спричиняє залежність. Після раптового припинення застосування внутрішньовенного кеторолаку трометамолу симптоми відміни не спостерігалися.
Цей лікарський засіб містить 10 об. % етанолу (алкоголю), тобто 100 мг/мл, що еквівалентно 3 мл пива, 1,25 мл вина у дозі. Шкідливий для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Слід бути обережними при застосуванні лікарського засобу вагітним та жінкам, які годують груддю, дітям та дорослим пацієнтам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.
1 мл розчину кеторолаку трометамолу для ін’єкцій містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
У зв’язку з доведеним впливом НПЗЗ на серцево-судинну систему плода (раннє закриття артеріальної протоки), кеторолаку трометамол протипоказаний у період вагітності, переймів або пологів.
Безпека застосування БЛОКПЕЙНУ протягом вагітності у людини не підтверджена. У дослідженнях на щурах і кроликах у токсичних для матері дозах кеторолаку тератогенну дію не виявлено. У щурів спостерігалося подовження терміну гестації та/або затримка пологів. Були зареєстровані вроджені аномалії на тлі застосування НПЗЗ у людей, проте їх частота низька і не спостерігається будь-якої помітної тенденції.
Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або розвиток ембріона/плода. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик викидня, серцевих вад та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик вад розвитку серцево-судинної системи збільшується з менш ніж 1 % до приблизно 1,5 %. Вважається, що ризик зростає зі збільшенням дози та тривалості терапії. В експериментах на тваринах застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводить до перед- і післяімплантаційних втрат та загибелі ембріона і плода. Крім того, повідомляли про підвищену кількість вроджених вад розвитку, у тому числі серцево-судинних захворювань у тварин, яким застосовували інгібітори синтезу простагландинів під час органогенезу.
Протягом вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть спричинити розвиток у плода таких порушень:
- серцево-легенева токсичність (із передчасним закриттям артеріальної протоки і легеневою гіпертензією);
- порушення функції нирок з можливим подальшим розвитком ниркової недостатності з олігогідрамніоном.
Під кінець вагітності у матері і новонародженого:
- можливість подовження часу кровотечі, антиагрегантний ефект, який може виникнути навіть при малих дозах;
- інгібування скорочувальної діяльності матки, що може призводити до запізнілих або затяжних пологів.
Приблизно 10 % від введеної дози кеторолаку трометамолу проникає через плаценту.
Перейми та пологи
БЛОКПЕЙН протипоказаний у період перейм та пологів через те, що його інгібуюча дія на синтез простагландинів може негативно вплинути на кровообіг плода та пригнічувати скорочення матки, що призведе до підвищення ризику маткової кровотечі.
Існує підвищена імовірність кровотеч як у матері, так і у дитини.
Період годування груддю
Було підтверджено, що кеторолак та його метаболіти потрапляють до плода та в молоко тварин. Кеторолаку трометамол виявляється у молоці людини в низьких концентраціях, тому БЛОКПЕЙН протипоказаний жінкам, які годують груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
У деяких пацієнтів при застосуванні лікарського засобу БЛОКПЕЙН може спостерігатися запаморочення, сонливість, порушення зору, головний біль, вертиго, безсоння або депресія. Якщо спостерігаються ці або інші подібні побічні реакції, не слід керувати автотранспортними засобами або працювати з точними механізмами.
