Юперіо

Склад

діючі речовини: сакубітріл (sacubitril) і валсартан (valsartan)

1 таблетка 50 мг містить 24,3 мг сакубітрілу і 25,7 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрілу і валсартана)

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, чорний (E 172).

1 таблетка 100 мг містить 48,6 мг сакубітрілу і 51,4 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрілу і валсартана)

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, жовтий (E 172).

1 таблетка 200 мг містить 97,2 мг сакубітрілу і 102,8 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрілу і валсартана)

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, чорний (E 172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 14 таблеток в блістері, по 2 або 4 блістери в картонній коробці).

Фармакодинаміка

Фармакодинамічні ефекти сакубітрілу і валсартана оцінювали після однократного і багаторазового застосування препарату у здорових добровольців, а також у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Ефекти, відзначалися, відповідали механізму дії комплексу діючих речовин, полягає в одночасному придушенні непрілізіну і блокаді ренін-ангіотензин-(РААС). У семиденнім дослідженні за участю пацієнтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовували як контроль, застосування сакубітрілу і валсартана викликало статистично значуще короткочасне збільшення натрийуреза, збільшення концентрації циклічного гуазінмонофосфату (цГМФ) в сечі та зниження концентрації передсердного натрійуретичного пептиду ( MR-proANP) і N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) в плазмі крові (в порівнянні з валсартаном). У 21-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосування сакубітрілу і валсартана викликало статистично значуще збільшення концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) і цГМФ в сечі та концентрації цГМФ у плазмі крові, а також зниження плазмових концентрацій NT-proBNP, альдостерону і ендотеліну 1 (в порівнянні з вихідним станом). Крім того, застосування сакубітрілу і валсартана блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності та концентрації реніну в плазмі крові. В ході дослідження PARADIGM-HF комплекс сакубітрілу і валсартана викликав більш виражене зниження концентрації NT-proBNP в плазмі крові та більш значне підвищення концентрацій мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) і цГМФ в сечі, ніж еналаприл. У той час як BNP є субстратом непрілізіну, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовувати як біомаркерів при спостереженні за пацієнтами з серцевою недостатністю, які отримують комплекс сакубітрілу і валсартана.

Механізм дії

Юпер демонструє механізм дії інгібітора антагоніста рецепторів непрілізіну шляхом одночасного інгібування непрілізіну (нейтральна ендопептідази; NEP) через LBQ657 - активний метаболіт сакубітрілу і блокування рецепторів ангіотензину II 1-го типу (AT1) валсартаном. Додатковий позитивний ефект Юпер на серцево-судинну систему у пацієнтів з серцевою недостатністю пояснюється тим, що LBQ657 активує пептиди, які розпадаються під впливом непрілізіну, зокрема натрийуретический пептиди (НП), тоді як валсартан придушує негативні ефекти ангіотензину II. ПП проявляють свій ефект за рахунок активації мембранозв'язаних рецепторів, пов'язаних з гуанілціклазою, що призводить до підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і викликає симптоми вазодилатації, збільшення натрийуреза і діурезу, збільшення швидкості клубочкової фільтрації і ниркового кровотоку, пригнічення вивільнення реніну і альдостерону, зниження симпатичної активності, а також надає антігіпертрофічну і антифібротичний дію.

Валсартан, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативні ефекти ангіотензину II на серцево-судинну систему і нирки, а також блокує ангіотензин II-залежне вивільнення альдостерону. Це попереджає стійку активацію ренін-ангіотензин-(РААС), яка викликає звуження судин, затримку натрію і води нирками, активацію росту і проліферації клітин, а також може призвести до порушення функції серцево-судинної системи. 

У порівнянні з еналаприлом Юперіо статистично достовірно знижував ризик смерті через серцево-судинну патологію або ризик госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю.

Фармакокінетика

Валсартан у вигляді комплексної солі, що міститься в Юпер, має більш високу біодоступність у порівнянні з валсартаном, що міститься в інших таблетованих препаратах; 26 мг, 51 мг і 103 мг валсартану в Юпер еквівалентні відповідно 40 мг, 80 мг і 160 мг валсартану в інших таблетках.

всмоктування

Після перорального застосування Юпер розпадається на валсартан і неактивну форму (пролекарства) сакубітріл. Сакубітріл далі метаболізується до активного метаболіту LBQ657. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 2:00, 1:00 і 2:00 відповідно. Біодоступність сакубітрілу і валсартана перевищує 60% і 23% відповідно.

Після застосування Юперіо два рази на добу рівноважні концентрації сакубітрілу, LBQ657 і валсартана досягаються протягом трьох днів. Статистично значимого накопичення сакубітрілу і валсартана в рівноважному стані не відзначається; водночас накопичення LBQ657 перевищує концентрацію при одноразовому застосуванні в 1,6 рази. Прийом препарату під час їжі не має клінічно значущого ефекту на показники системного впливу сакубітрілу, LBQ657 і валсартана. Юперіо можна приймати незалежно від прийому їжі.

розподіл

Сакубітріл, LBQ657 і валсартан міцно зв'язуються з білками плазми крові (94-97%). LBQ657 незначно проникає через гематоенцефалічний бар'єр (0,28%). Середній уявний об'єм розподілу валсартану і сакубітрілу становив 75 і 103 літра відповідно.

метаболізм

Сакубітріл швидко трансформується в LBQ657 під впливом карбоксилестерази lb і lc; далі LBQ657 істотно не метаболізується. Валсартан метаболізується незначно, у вигляді метаболітів виявляється лише близько 20% введеної дози. У плазмі крові в незначних концентраціях (<10%) виявлявся гідроксильний метаболіт.

Оскільки та сакубітріл, і валсартан мінімальному ступені метаболізується за участю ізоферментів цитохрому CYP450, зміна їх фармакокінетики в разі одночасного застосування препаратів, що впливають на ізоферменти CYP450, малоймовірно.

висновок

Після перорального застосування лікарського засобу Юпер 52-68% сакубітрілу (переважно у вигляді LBQ657) і 13% валсартану і його метаболітів виводяться із сечею; 37-48% сакубітрілу (переважно у вигляді LBQ657) і 86% валсартану і його метаболітів виводяться з калом.

Сакубітріл, LBQ657 і валсартан виводяться з плазми із середнім періодом напіввиведення (Т _1/2) приблизно 1,43 ч, 11,48 год і 9,90 год відповідно.

Лікування хронічної серцевої недостатності у дорослих пацієнтів зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка з метою зниження ризику смерті та госпіталізації з приводу серцевої недостатності.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування з інгібіторами АПФ. Юпер можна приймати, якщо з моменту скасування інгібітору АПФ пройшло не менше 36 годин.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ або БРА.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять аліскірен, хворим на цукровий діабет або пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ <60 мл/хв / 1,73 м ^2.
• Порушення функції печінки тяжкого ступеня, біліарний цироз і холестаз.
• Другий і третій триместр вагітності.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Час прийому препарату Юпер не залежить від часу прийому їжі. Таблетки проковтнути цілою і запити стаканом води.

дозування

Рекомендована початкова доза Юпер - по 1 таблетці 100 мг 2 рази на добу, за винятком ситуацій, описаних нижче. Дозу потрібно збільшити вдвічі через 2-4 тижні прийому таким чином, щоб доза становила одну таблетку 200 мг два рази на добу за умови гарної переносимості пацієнтом.

Якщо у пацієнтів розвивається непереносимість (систолічний артеріальний тиск (САТ) ≤ 95 мм рт. Ст., Симптоматична гіпотензія, гіперкаліємія, порушення функції нирок) рекомендується скорегувати комбіновану терапію, тимчасово знизити дозу або припинити терапію препаратом Юпер.

Інформація про лікування пацієнтів, які не приймають інгібітори АПФ або БРА, або приймають їх в низьких дозах, обмежена. Тому для такої категорії пацієнтів рекомендована доза становить 50 мг 2 рази на добу з повільним підвищенням дози (подвоєння добової дози 1 раз в 3-4 тижні).

Не рекомендується починати лікування пацієнтів з рівнем сироваткового калію> 5,4 ммоль / л або з САТ <100 мм рт. ст .. Початкова доза 50 мг два рази на добу рекомендується для пацієнтів з САД ≥ 100-110 мм рт. ст. Юпер не слід застосовувати з інгібітором АПФ або БРА. З огляду на потенційний ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні з інгібітором АПФ препарат не слід застосовувати, якщо з моменту скасування інгібітору АПФ не минуло як мінімум 36 годин.

Рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок, цукровим діабетом, гіпоальдостеронізмом або дієтою з високим вмістом калію.

Валсартан у вигляді комплексної солі, що міститься в Юпер, має більш високу біодоступність у порівнянні з валсартаном, що міститься в інших таблетованих препаратах.

Якщо пацієнт пропустив прийом препарату, йому слід прийняти наступну дозу в призначений час.

Даних про передозування лікарського засобу Юпер у людини недостатньо.

Одноразове застосування препарату в дозі 1200 мг і багаторазове в дозі 900 мг здоровими добровольцями добре переносилася.

Найбільш імовірним симптомом передозування є виражене зниження артеріального тиску, обумовлене антигіпертензивну дію діючих речовин. В цьому випадку рекомендується симптоматичне лікування. Імовірність висновку лікарського засобу в ході гемодіалізу вкрай мала, враховуючи високу зв'язування з білками плазми крові.

Під час терапії Юпер найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок. Були повідомлення, що у пацієнтів, які приймали Юпер, виникав ангіоневротичний набряк.

Безпека застосування Юпер пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю оцінювалася в базовому дослідженні III фази PARADIGM-HF, в якому пацієнти отримували Юпер 2 рази в день по 200 мг (n = 4203) або еналаприл 10 мг (n = 4229). Пацієнти, рандомізовані в групу застосування Юпер, які отримували лікування протягом 24 місяців; 3271 пацієнт отримував терапію більше одного року.

В ході дослідження PARADIGM-HF пацієнтам, які раніше отримували інгібітори АПФ і / або БРА, призначали еналаприл і Юпер (середня тривалість застосування препаратів 15 і 29 днів відповідно) перед рандомізоване подвійне сліпе періодом. Під час періоду введення еналаприлу 1102 пацієнта (10,5%) були остаточно виключені з дослідження: 5,6% - через наявність небажаних реакцій, які найчастіше були представлені нирковою дисфункцією (1,7%), гіперкаліємією (1,7 %) і гіпотонією (1,4%). Під час періоду введення Юпер 10,4% пацієнтів були остаточно виключені з дослідження: 5,9% - через побічні реакції, які найчастіше були представлені нирковою дисфункцією (1,8%), гіпотензії (1,7%) і гіперкаліємією (1 , 3%). З урахуванням випадків припинення терапії при початкового періоду частота небажаних реакцій, представлена в наведеній нижче таблиці 2, може бути нижче показників, очікуваних в клінічній практиці.

Через побічні реакції при подвійного сліпого періоду дослідження PARADIGM-HF терапія була перервана в 450 пацієнтів, які отримували Юпер (10,7%), і 516 пацієнтів, які отримували еналаприл (12,2%).

Небажані явища класифікуються за системою органів та за частотою виникнення (в порядку убування частоти): дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - <1/100); рідко (≥ 1/10 000 - <1/1 000) дуже рідко (<1/10 000). У кожній групі побічні ефекти розподілені за частотою виникнення в порядку зменшення їх серйозності.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Не рекомендується застосовувати Юпер під час першого триместру вагітності. Препарат протипоказаний до застосування під час другого і третього триместрів вагітності.

Валсартан. Епідеміологічні показання щодо ризику тератогенності внаслідок впливу інгібіторів АПФ під час першого триместру вагітності не є остаточними; однак не можна виключати деякого підвищення такого ризику. Незважаючи на відсутність контрольованих епідеміологічних даних про тератогенності, пов'язаної з БРА, схожі ризики можуть існувати в разі застосування цього класу лікарських засобів. Крім випадків, коли необхідно продовжувати терапію БРА пацієнток, які планують вагітність, необхідно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають перевірений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Лікування препаратами БРА слід припинити відразу після настання вагітності та, якщо необхідно, розпочати альтернативну терапію. Відомо, що терапія БРА під час другого і третього триместру провокує фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення окостеніння черепа) і неонатальної токсичності (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо препарати БРА застосовували з другого триместру вагітності, рекомендується здійснювати ультразвукове обстеження нирок і стану кісток черепа. Новонароджених, матері яких приймали БРА, необхідно ретельно контролювати щодо розвитку гіпотензії.

Сакубітріл. Дані про застосування сакубітрілу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Юпер. Дані про застосування Юпер вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах із застосуванням Юпер виявили репродуктивної токсичності.

Грудне годування

Невідомо, чи виділяється Юпер з грудним молоком. Компоненти Юпер - сакубітріл і валсартан - виділялися з молоком у лактуючих щурів. З огляду на потенційний ризик розвитку побічних реакцій у дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, не рекомендується застосовувати препарат під час годування груддю.

репродуктивна функція

Дані про вплив Юпер на організм людини відсутні. Під час досліджень препарату на самцях і самках щурів були виявлені порушення репродуктивної функції.

Діти

Безпека і ефективність застосування Юпер дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У зв'язку з можливим виникненням запаморочення або підвищеної стомлюваності слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спільне застосування протипоказано.

Інгібітори АПФ. Одночасне застосування Юпер з інгібіторами АПФ протипоказано, оскільки одночасне інгібування непрілізіну (NEP) і АПФ підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Терапію Юпер необхідно починати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози інгібітору АПФ. Терапія інгібіторами АПФ повинна починатися не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози Юпер.

Аліскірен. Одночасне застосування Юпер з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом і пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ <60 мл/хв / 1,73 м ^2). Комбінація Юпер і прямих інгібіторів реніну, таких як аліскірен, не рекомендується. Комбінація Юпер і аліскіреном потенційно пов'язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і знижена функція нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

Спільне застосування небажано.

Юпер містить валсартан, отже не повинен застосовуватися з іншими препаратами, що містять БРА.

Спільне застосування вимагає заходів.

Субстрати OATP1B1 і OATP1B3, (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), наприклад статини. Дані in vitro вказують на те, що сакубітріл пригнічує транспортери OATP1B1 і OATP1B3. Як наслідок, Юпер може збільшити системну експозицію субстратів OATP1В1 і OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне застосування Юпер збільшувало З _max аторвастатину і його метаболітів в 2 рази, а AUC - в 1,3 рази. Таким чином, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні Юпер зі статинами.

Інгібітори фосфодіестерази 5, включаючи силденафіл. У пацієнтів з вираженим підвищенням артеріального тиску (АТ), які отримують препарат Юпер (до досягнення рівноважної концентрації), одноразове застосування силденафілу посилювало гіпотензивну дію в порівнянні з застосуванням препарату Юпер якості монотерапії. З цієї причини пацієнтам, які отримують Юпер, застосовувати силденафіл або інший інгібітор фосфодіестерази 5-го типу слід з обережністю.

Калій. Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (триамтерен, амілорид), антагоністів мінералокортикоїдів (наприклад, спіронолактон, еплеренон), калієвих добавок або калійвмісних замінників кухонної солі, інших препаратів (наприклад, гепарин) може привести до підвищення рівня калію в сироватці та рівня сироваткового креатиніну. У пацієнтів, які отримують Юпер одночасно з цими препаратами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2 (ЦОГ-2). У літніх пацієнтів, пацієнтів з гіповолемією (включаючи тих, хто отримує діуретики) або пацієнтів з порушенням функції нирок одночасне застосування Юпер і нестероїдних протизапальних засобів підвищує ризик погіршення функції нирок.

У пацієнтів, які отримують препарат Юпер одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами рекомендується контролювати функцію нирок.

Препарати літію. Повідомлялося про тимчасове підвищення концентрації літію в сироватці та токсичність при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II. Можливість взаємодії між Юпер і препаратами літію не вивчалась. Таким чином, комбінація цих препаратів не рекомендується. При необхідності застосування такої комбінації необхідний ретельний моніторинг рівня літію в плазмі крові. У разі застосування діуретиків ризик токсичної дії літію може зростати.

Фуросемід. Одночасне застосування Юпер і фуросеміду не впливає на фармакокінетику Юпер, але скорочує C _max і AUC фуросеміду на 50% і 28% відповідно. Тоді як обсяг сечі істотно не змінюється, виділення натрію з сечею скорочувалася протягом 4 і 24 годин після одночасного застосування. Середня добова доза фуросеміду без змін у порівнянні з вихідною дозою до кінця дослідження PARADIGM-HF у пацієнтів, які отримували Юпер.

Нітрати, наприклад нітрогліцерин. Лікарської взаємодії між Юпер і нітрогліцерином, що вводиться для зниження кров'яного тиску, не відзначено. У разі одночасного застосування нітрогліцерину та Юпер частота серцевих скорочень супроводжувалася різницею в 5 ударів в хвилину в порівнянні з застосуванням тільки нітрогліцерину в якості монотерапії. Аналогічне вплив на частоту серцевих скорочень спостерігався, коли Юпер брали з сублінгвальними, пероральними або трансдермальними нітратами. В цілому зміна дозування не потрібна.

Транспортери ОАTP і MRP2. Активний метаболіт сакубітрілу (LBQ657) і валсартан є субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 і OAT3; валсартан - це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне застосування Юпер з інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (рифампіцин, циклоспорин), OAT1 (наприклад, тенофовір, цидофовир) або MRP2 (наприклад, ритонавір) може привести до підвищення системної експозиції LBQ657 або валсартану. Слід дотримуватися обережності на початку і в момент завершення спільного застосування Юпер і зазначених препаратів.

Метформін. Одночасне застосування Юпер і метформіну призвело до зниження C _max і AUC метформіну на 23%. Клінічна значущість цих даних невідома. Тому до початку лікування Юпер пацієнтів, що приймають метформін, необхідно оцінити їх клінічний стан.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Кінцевий термін придатності - 30 місяців.