Рамітон

Лікування артеріальної гіпертензії у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск яких належним чином контролюється раміприлом та амлодипіном, що призначають одночасно у тій же дозі, що і в комбінації.

Підвищена чутливість до раміприлу, амлодипіну, похідних дигідропіридинів, інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворювальний фермент) або до будь-якої допоміжної речовини.

Протипоказання, пов’язані із застосуванням раміприлу:

• ангіоневротичний набряк (спадковий, ідіопатичний або внаслідок попереднього застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ) в анамнезі;
• одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»);
• одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Цилазаприл не слід починати приймати раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та розділ «Особливості застосування»);
• екстракорпоральне лікування, що призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»;
• виражений двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії в одній функціонуючій нирці;
• артеріальна гіпотензія або гемодинамічно нестабільні стани;
• ІІ та ІІІ триместри вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Протипоказання, пов’язані із застосуванням амлодипіну:

• виражена артеріальна гіпотензія;
• шок (включаючи кардіогенний шок);
• звуження вихідного відділу лівого шлуночка (наприклад, виражений стеноз устя аорти);
• гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Побічні реакції, які спостерігалися під час застосування активних компонентів окремо, зазначені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

Раміприл.

Профіль безпеки раміприлу включає такі побічні реакції, як стійкий сухий кашель та реакції, спричинені гіпотонією. До серйозних побічних реакцій належать інсульт, інфаркт міокарда, набряк Квінке, гіперкаліємія, ниркова або печінкова недостатність, панкреатит, тяжкі шкірні реакції та нейтропенія/агранулоцитоз.

З боку органів зору: нечасто – порушення зору, включаючи нечіткість зору; рідко – кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: рідко – порушення слуху, дзвін у вухах.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – непродуктивний подразнювальний кашель, бронхіт, синусит, задишка; нечасто – бронхоспазм, у тому числі загострення астми, закладеність носа; частота невідома – рак легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запалення у травному тракті, розлади травлення, шлунково-кишковий дискомфорт, диспепсія, діарея, нудота, блювання; нечасто– панкреатит (поодинокі випадки з летальним наслідком при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечника, біль у верхній ділянці живота, включаючи гастрит, запор, сухість у роті; рідко – глосит; частота невідома – афтозний стоматит.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто – підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон’югованого білірубіну; рідко – холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярні ушкодження; частота невідома – гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у поодиноких випадках – з летальним наслідком).

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, посилення діурезу, загострення уже наявної протеїнурії, підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові.

З боку ендокринної системи: частота невідома – синдром порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку обміну речовин, метаболізму: часто – підвищення рівня калію в крові; нечасто – анорексія, зниження апетиту; частота невідома – зниження рівня натрію в крові.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; нечасто – вертиго, парестезії, агевзія, дисгевзія; рідко – тремор, порушення рівноваги; частота невідома – церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і минуще порушення мозкового кровообігу, порушення психомоторних функцій, відчуття печіння, паросмія.

З боку психіки: нечасто – депресивний настрій, тривожність, нервозність, неспокій, порушення сну, включаючи сонливість; рідко – сплутаність свідомості; частота невідома – порушення уваги.

З боку серця: нечасто – ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда, тахікардію, аритмію, відчуття серцебиття, периферичні набряки;

З боку судин: часто – артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження артеріального тиску, синкопе; нечасто – припливи, гіперемія; рідко – стеноз судин, гіпоперфузія, васкуліт; частота невідома – синдром Рейно.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – еозинофілія; рідко – зменшення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію та агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості тромбоцитів; частота невідома – недостатність кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія.

З боку імунної системи: частота невідома – анафілактичні та анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання, зокрема макулопопульозні; нечасто – ангіоневротичний набряк (у виняткових випадках обструкція дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку може мати летальний наслідок), свербіж, підвищена пітливість; рідко – ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхоліз; дуже рідко – реакція фоточутливості; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, псоріатичний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – м’язові спазми, міалгія; нечасто – артралгія.

З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз: нечасто – транзиторна еректильна імпотенція, зниження лібідо; частота невідома – гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто – біль у грудній клітці, слабкість; нечасто – пірексія; рідко – астенія.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Раміприл.

Не рекомендується застосовувати інгібітори АПФ протягом першого триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування інгібіторів АПФ протипоказано протягом ІІ та ІІІ триместру вагітності (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності після застосування інгібіторів АПФ у I триместрі вагітності не були переконливими; однак не можна виключити незначне підвищення ризику. Якщо продовження терапії інгібітором АПФ вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, необхідно перейти на альтернативний антигіпертензивний лікарський засіб, який має встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо встановлена вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що застосування інгібіторів АПФ у II і III триместрах вагітності спричиняє у людини фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібітор АПФ застосовують у ІІ триместрі вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження функції нирок і черепа плода. Новонароджених, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно обстежувати на наявність артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії.

Амлодипін.

Безпека застосування амлодипіну під час вагітності у людини не встановлена.

У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність спостерігалась при застосуванні у високих дозах.

Застосування у період вагітності рекомендується лише тоді, коли немає більш безпечної альтернативи і коли сама хвороба несе більший ризик для матері та плода.

Зважаючи на вищенаведену інформацію, не рекомендується застосовувати цей лікарський засіб у І триместрі вагітності та протипоказано у ІІ та ІІІ триместрах вагітності.

Годування груддю

Раміприл.

Оскільки немає достатньої інформації щодо застосування раміприлу у період годування груддю, його не рекомендують застосовувати і надають перевагу альтернативним засобам лікування, особливо у разі, коли годують груддю новонародженого або передчасно народженого малюка.

Амлодипін.

Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка материнської дози, яку отримує немовля, оцінювали у діапазоні 3–7 %, максимально 15 %. Ефект амлодипіну на немовля невідомий.

Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення терапії амлодипіном повинно бути прийнято з урахуванням користі від грудного вигодовування для дитини та користі застосування амлодипіну для матері.

Зважаючи на вищенаведену інформацію, цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати під час годування груддю. Рішення щодо продовження/припинення грудного вигодовування або продовження/припинення терапії потрібно приймати з урахуванням переваг грудного вигодовування для дитини та переваг терапії амлодипіном для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Можливий незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Деякі побічні ефекти (наприклад, симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушити здатність зосередитися та реагувати, тому це може вплинути на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ці побічні реакції спостерігалися на початку лікування або при переході з інших лікарських засобів. Після прийому першої дози або при збільшенні дози не рекомендується керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами протягом кількох годин. Рекомендується бути обережними, особливо на початку терапії.

Діти

Лікарський засіб не рекомендується застосовувати дітям через відсутність даних про безпеку та ефективність його застосування цій віковій категорії пацієнтів.

Раміприл.

Симптоми, спричинені передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати надмірну периферичну вазодилатацію (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, електролітний дисбаланс, ниркову недостатність. Стан пацієнта слід ретельно контролювати. Призначається симптоматичне та підтримувальне лікування. Запропоновані заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунка, призначення сорбентів) та засоби для відновлення гемодинамічної стабільності, включаючи призначення агоністів α-1-адренергічних рецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинаміду).

Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться із загального кровообігу шляхом гемодіалізу.

Амлодипін.

Дані про випадки навмисного передозування людини обмежені.

Симптоми. На основі наявних даних припускають, що сильне передозування може призвести до надмірної периферичної вазодилатації і, можливо, до рефлекторної тахікардії, вираженої і тривалої системної артеріальної гіпотензії, включаючи кардіогенний шок з летальним наслідком.

Лікування. Клінічно значуща артеріальна гіпотензія внаслідок передозування амлодипіну потребує активних заходів лікування, включаючи частий контроль показників серцевої та дихальної функції, горизонтальне положення пацієнта з припіднятими нижніми кінцівками, контроль за об’ємом крові, що циркулює, та діурезом. Для відновлення тонусу судин та рівня артеріального тиску може виявитися корисним застосування судинозвужувального лікарського засобу, якщо немає протипоказань для його призначення. З метою усунення наслідків блокади кальцієвих каналів може виявитися ефективним внутрішньовенне введення глюконату кальцію.

У деяких випадках може виявитися ефективним промивання шлунка. У здорових добровольців застосування активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну знижувало швидкість абсорбції амлодипіну.

Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками крові, ефективність діалізу малоймовірна.

Раміприл.

Протипоказані комбінації.

Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація з певними мембранами з високою гідравлічною проникністю (наприклад, поліакрилонітриловими), а також аферез ліпопротеїнів низької щільності з декстран сульфатом, через підвищений ризик тяжких анафілактоїдних реакцій. Якщо потрібне таке лікування, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або іншого класу антигіпертензивних засобів.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Лікування цилазаприлом слід починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Лікування сакубітрилом/валсартаном не слід починати раніше ніж через 36 годин після останньої дози цилазаприлу (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Застосовувати з обережністю.

Подвійна блокада РААС: дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (серед яких розвиток гострої ниркової недостатності), порівняно з застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Інгібітори mTOR або вілдагліптин: спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, рацекадотрилом та інгібітори mTOR (наприклад, темісиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Обережно слід застосовувати на початку терапії.

Калійзберігаючі діуретики, добавки калію або замінники солі, що містять калій: хоча калій у сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують цилазаприл, може спостерігатися гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, триамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солі, що містять калій, можуть призвести до значного збільшення рівня калію в сироватці крові. Слід також бути обережним при одночасному застосуванні цилазаприлу з іншими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, такими як триметоприм та ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм, як відомо, діє як калійзберігаючий діуретик амілорид. Тому комбінація цилазаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо показано одночасне застосування, їх слід застосовувати з обережністю та з частим контролем рівня калію в сироватці крові.

Циклоспорин: гіперкаліємія може виникнути під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з циклоспорином. Рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Гепарин: під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з гепарином може спостерігатися гіперкаліємія. Рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм, такролімус, циклоспорин): може виникнути гіперкаліємія, тому необхідний ретельний моніторинг рівня калію у плазмі крові.

Триметоприм та комбінації фіксованих доз із сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом): у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ та триметоприм, і комбінації фіксованих доз із сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом), спостерігалась підвищена частота розвитку гіперкаліємії. Відомо, що у деяких пацієнтів, які отримують цилазаприл, може спостерігатися гіперкаліємія. Слід також бути обережним при одночасному застосуванні цилазаприлу з іншими лікарським засобами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, такими як триметоприм та ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм, як відомо, діє як калійзберігаючий діуретик амілорид. Тому комбінація цилазаприлу із вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо показано одночасне застосування, їх слід застосовувати з обережністю та з частим контролем рівня калію в сироватці крові.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад, діуретики) та інші засоби, які можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, етанол, баклофен, альфузосин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): можливе посилення ризику артеріальної гіпотензії.

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад, ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), які можуть зменшувати антигіпертензивний ефект раміприлу: рекомендується контроль артеріального тиску.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, які можуть змінювати кількість клітин крові: підвищена імовірність гематологічних реакцій.

Солі літію: інгібітори АПФ можуть зменшувати екскрецію літію, і тому може підвищуватися його токсичність. Рекомендується контроль рівня літію у крові.

Антидіабетичні засоби, включаючи інсулін: можливі гіпоглікемічні реакції. Рекомендується контроль рівня глюкози у крові.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та ацетилсаліцилова кислота: можливе зниження антигіпертензивного ефекту раміприлу. Тому сумісне застосування інгібіторів АПФ і НПЗЗ може призвести до підвищення ризику погіршення функції нирок та збільшення рівня калію в крові.

Інгібітори неприлізину (НЕП): повідомлялося про підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ (таких як раміприл) та інгібіторів НЕП (таких як рацекадотрил).

Амлодипін.

Амлодипін безпечний при сумісному застосуванні з тіазидними діуретиками, β-адреноблокаторами, нітратами тривалої дії, нітрогліцерином, що застосовувався сублінгвально, НПЗЗ, антибіотиками та пероральними гіпоглікемічними засобами.

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін:

– Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної або помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

– Індуктри CYP3A4: при одночасному застосуванні відомих індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну в плазмі крові може відрізнятися. Тому слід контролювати артеріальний тиск і враховувати регулювання дози під час та після одночасного прийому ліків, особливо у разі застосування із сильними індукторами CYP3A4 (такими як рифампіцин, препарати звіробою).

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом із грейпфрутом або з грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту лікарського засобу.

Клінічні дослідження взаємодії показали, що циметидин, алюміній/магній (антацид) та силденафіл не впливали на фармакокінетику амлодипіну.

Такролімус. При одночасному введенні лікарського засобу з амлодипіном є ризик збільшення концентрації такролімусу в крові.

Для того щоб уникнути токсичності такролімусу, призначення амлодипіну пацієнту, який приймає такролімус, потребує моніторингу рівнів такролімусу в крові та коригування його дозування у разі необхідності.

Інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавці). Інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR амлодипін може збільшувати їхню експозицію.

Дантролен (інфузії). У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним наслідком та серцево-судинний колапс, що асоціювалися з гіперкаліємією, після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендовано уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Амлодипін може посилювати ефект інших антигіпертензивних лікарських засобів.

Клінічні дослідження взаємодії не показали впливу амлодипіну на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, етанолу, варфарину чи циклоспорину. Амлодипін не впливає на лабораторні показники.

Циклоспорин. Жодних досліджень взаємодії циклоспорину з амлодипіном не проводилось у здорових добровольців або інших популяціях, за винятком пацієнтів після трансплантації нирки, де спостерігалося збільшення змінної залишкової концентрації циклоспорину (у середньому 0–40 %). Слід враховувати необхідність моніторингу рівня циклоспорину у пацієнтів із трансплантатом нирки, які отримують амлодипін; за необхідності слід розглянути можливість зменшення дози циклоспорину.

Кларитроміцин є інгібітором CYP3A4. У пацієнтів, які отримують кларитроміцин з амлодипіном, можливий підвищений ризик гіпотонії. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами при одночасному застосуванні амлодипіну з кларитроміцином.

Симвастатин. Одночасне багатократне застосування амлодипіну в дозі 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг спричиняло зростання експозиції симвастатину на 77 % у порівнянні із застосуванням симвастатину окремо. Для пацієнтів, які приймають амлодипін, доза симвастатину повинна бути обмежена до 20 мг на добу.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.