Аугментин

Аугментин — це комбінований антибактеріальний препарат, діючими речовинами якого є амоксицилін (у формі тригідрату) та клавуланова кислота (у формі калію клавуланату). Препарат випускається у кількох лікарських формах для перорального застосування:

Таблетки, вкриті оболонкою (500 мг / 125 мг): 1 таблетка містить 500 мг амоксициліну та 125 мг клавуланової кислоти. Допоміжні речовини включають кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, целюлозу мікрокристалічну, титану діоксид (Е 171), гідроксипропілметилцелюлозу, макрогол 4000, макрогол 6000 та диметикон.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (Аугментин BD, 875 мг / 125 мг): 1 таблетка містить 875 мг амоксициліну та 125 мг клавуланової кислоти. Допоміжні речовини включають магнію стеарат, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлозу мікрокристалічну, диметикон, а також компоненти оболонки: титану діоксид (Е 171), гіпромелозу, макрогол 4000 та макрогол 6000.

Порошок для оральної суспензії (різні дозування):

Дозування 200 мг / 28,5 мг на 5 мл суспензії, або 400 мг / 57 мг на 5 мл суспензії.

Дозування Аугментин ES (600 мг / 42,9 мг на 5 мл суспензії).

Допоміжні речовини для суспензій включають ксантанову камедь, аспартам (Е 951, джерело фенілаланіну), кислоту янтарну, кремнію діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілметилцелюлозу, ароматизатори (апельсиновий, малиновий, «Світла патока» або полуничний), мальтодекстрин (глюкозу), натрію карбоксиметилцелюлозу та кремнію діоксид.

Фармакодинаміка

Аугментин є комбінованим антибактеріальним препаратом системної дії, що належить до групи бета-лактамних антибіотиків (пеніцилінів) з інгібіторами бета-лактамаз (код АТХ J01C R02). До складу препарату входять амоксицилін та клавуланова кислота.

Амоксицилін є напівсинтетичним пеніциліном, який інгібує один або кілька ферментів (пеніцилінзв'язуючі білки) у процесі біосинтетичного метаболізму бактеріального пептидоглікану, що є невід’ємним структурним компонентом клітинної стінки бактерій. Інгібування синтезу пептидоглікану призводить до послаблення клітинної стінки, лізису та загибелі клітин. При цьому амоксицилін чутливий до розщеплення бета-лактамазами, які продукуються резистентними бактеріями, тому його спектр активності як монотерапії не включає організми, що продукують ці ферменти.

Клавуланова кислота є бета-лактамом, структурно спорідненим із пеніцилінами. Вона деактивує деякі ферменти бета-лактамази, тим самим запобігаючи інактивації амоксициліну. Сама по собі клавуланова кислота у вигляді монотерапії не виявляє клінічно корисного антибактеріального ефекту. Основним фактором, що визначає ефективність амоксициліну, є час, протягом якого його концентрація перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію.

Існують два основні механізми резистентності до амоксициліну/клавуланової кислоти:

• Інактивація бактеріальними бета-лактамазами, які не інгібуються клавулановою кислотою (включаючи класи B, C і D).
• Перетворення пеніцилінзв'язуючих білків, що зменшує афінність антибактеріального препарату до мішені.

Додатково резистентності можуть сприяти непроникність бактерій або механізми ефлюксного насоса, зокрема у грамнегативних бактерій. Всі стафілококи, резистентні до метициліну, є резистентними і до амоксициліну/клавуланової кислоти.

Згідно з інструкцією, до зазвичай чутливих видів мікроорганізмів належать:

• Грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну), коагулазонегативні стафілококи (чутливі до метициліну), Streptococcus pneumoniae (у формах, де це дозволено показаннями), Streptococcus pyogenes та інші бета-гемолітичні стрептококи, групи Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis.
• Грамнегативні аероби: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens.
• Анаероби: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Види, для яких набуття резистентності може бути проблемою, включають Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis та Proteus vulgaris. До природно резистентних мікроорганізмів належать Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia, а також Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti та Mycoplasma pneumoniae. Розповсюдженість резистентності може змінюватися географічно та з часом.

Фармакокінетика

Амоксицилін і клавуланова кислота повністю дисоціюють у водному розчині при фізіологічному рівні pH і швидко та добре абсорбуються при пероральному прийомі. Біодоступність обох компонентів становить приблизно 70 відсотків, а час досягнення максимальної концентрації в плазмі становить приблизно одну годину. Профілі обох компонентів у плазмі ідентичні, а їхні концентрації при прийомі комбінації відповідають прийому еквівалентних доз окремо.

Близько 25 відсотків загального обсягу клавуланової кислоти та 18 відсотків амоксициліну в плазмі зв’язуються з білками. Уявний об’єм розподілу становить близько 0,3-0,4 л/кг для амоксициліну та близько 0,2 л/кг для клавуланової кислоти. Обидва компоненти проникають крізь плацентарний бар’єр та виявляються в грудному молоці. Амоксицилін частково виводиться із сечею у вигляді неактивної пеніцилойної кислоти (10-25 відсотків дози), тоді як клавуланова кислота значною мірою метаболізується в організмі та виводиться сечею, фекаліями та у вигляді двоокису вуглецю з видихуваним повітрям.

Основним шляхом виведення амоксициліну є нирки, тоді як клавуланова кислота виводиться нирками та позанирковими механізмами. Середній період напіввиведення комбінації становить приблизно одну годину, а загальний кліренс — приблизно 25 л/год. Виділення із сечею протягом 24 годин становить 50-85 відсотків для амоксициліну та 27-60 відсотків для клавуланової кислоти (найбільша кількість клавуланової кислоти виводиться в перші 2 години). Одночасне застосування пробенециду сповільнює виведення амоксициліну, але не затримує ниркову екскрецію клавуланової кислоти.

Період напіввиведення амоксициліну однаковий для дітей віком від 3 місяців, дітей старшого віку та дорослих, проте для немовлят першого тижня життя частота прийому обмежується через незрілість нирок. У пацієнтів літнього віку та осіб із порушенням функції нирок загальний сироватковий кліренс зменшується пропорційно зниженню ниркової функції, що потребує обережності або корекції дозування. Пацієнтам із печінковою недостатністю рекомендується обережне застосування препарату та регулярний контроль функції печінки.

Аугментин призначений для лікування у дорослих та дітей бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами. Залежно від конкретної лікарської форми (таблетки або суспензії) перелік показань включає:

• Гострий бактеріальний синусит (підтверджений).
• Гострий середній отит.
• Підтверджене загострення хронічного бронхіту.
• Негоспітальна пневмонія.
• Цистити.
• Пієлонефрити.
• Інфекції шкіри та м’яких тканин (у тому числі целюліти, укуси тварин, тяжкі дентоальвеолярні або одонтогенні абсцеси з поширеним целюлітом).
• Інфекції кісток та суглобів (у тому числі остеомієліти).

Специфічні лікарські форми (зокрема суспензія Аугментин ES) застосовуються спеціально для лікування інфекцій у дітей віком від 3 місяців з масою тіла до 40 кг, які спричинені або імовірно спричинені пеніцилінрезистентними штамами Streptococcus pneumoniae (таких як гострий середній отит та негоспітальна пневмонія). При призначенні препарату слід керуватися офіційними рекомендаціями щодо належного застосування антибактеріальних засобів та даними місцевої чутливості.

Застосування препарату Аугментин протипоказане за наявності таких станів:

Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату, а також до будь-яких антибактеріальних засобів групи пеніцилінів.

Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості (у тому числі анафілаксії), пов’язаних із застосуванням інших бета-лактамних агентів (зокрема цефалоспоринів, карбапенемів або монобактамів).

Наявність в анамнезі жовтяниці або дисфункції печінки, пов’язаних із застосуванням амоксициліну або клавуланату.

Препарат призначений для перорального застосування. Для зниження до мінімуму потенційної шлунково-кишкової непереносимості та забезпечення оптимального всмоктування таблетки та суспензії слід приймати під час їди.

Особливості прийому різних лікарських форм:

Таблетки. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи. За необхідності для полегшення проковтування таблетку можна розламати навпіл і проковтнути половинки, не розжовуючи. Таблетки з дозуванням 500 мг / 125 мг мають розподільчу риску, проте ділити їх на менші частини не рекомендується (зокрема, їх не призначають дітям з масою тіла менше 25 кг). Таблетки Аугментин BD (875 мг / 125 мг) мають лінію розлому для полегшення ковтання, але також не призначаються дітям з масою тіла менше 25 кг.

Порошки для оральної суспензії. Перед застосуванням порошок необхідно розвести водою до утворення суспензії відповідно до інструкції на флаконі (додати необхідний об'єм води у кілька етапів, ретельно збовтати та дати постояти протягом кількох хвилин до повної дисперсії). Перед кожним прийомом готовок флакон із суспензією слід ретельно збовтувати. Для точного відмірювання дози обов'язково використовуйте мірний пристрій із комплекту (шприц, мірну ложку або мірний ковпачок), який після кожного використання необхідно промивати водою. Приготовану суспензію у стандартних флаконах слід зберігати в холодильнику (при температурі від 2 до 8 °C) і використати протягом 7 днів (для форми Аугментин ES — протягом 10 днів).

У разі потреби лікування можна розпочати з парентерального введення ін'єкційної форми Аугментину, а потім продовжити пероральним прийомом відповідної форми.

Перед початком терапії препаратом слід ретельно зібрати інформацію щодо попередніх реакцій гіперчутливості на пеніциліни, цефалоспорини або інші бета-лактамні препарати. Повідомлялося про серйозні, в окремих випадках летальні реакції гіперчутливості (включаючи анафілаксію та тяжкі шкірні реакції), а також про синдром Коуніса (алергічну реакцію, що може призвести до інфаркту міокарда). Такі реакції більш вірогідні у пацієнтів з алергіями в анамнезі та атопічними захворюваннями; при їх появі слід негайно припинити прийом препарату і призначити альтернативне лікування.

У пацієнтів, які отримували препарат (переважно діти), зафіксовані випадки синдрому медикаментозного ентероколіту, головним симптомом якого є тривале блювання через 1-4 години після прийому за відсутності шкірних чи респіраторних алергічних симптомів (може супроводжуватися болем у животі, діареєю, гіпотензією або шоком).

Інші важливі застереження:

Слід уникати застосування препарату при підозрі на інфекційний мононуклеоз через ризик виникнення короподібного висипу.

Одночасний прийом алопуринолу підвищує ймовірність алергічних реакцій з боку шкіри.

Тривале застосування може призвести до надмірного розмноження нечутливих мікроорганізмів або розвитку антибіотикоасоційованого коліту різного ступеня тяжкості (у разі діареї слід негайно припинити прийом препарату та звернутися за медичною допомогою; застосування протиперистальтичних засобів протипоказано).

З обережністю застосовують пацієнтам із порушеннями функції печінки чи нирок, а також чоловікам і пацієнтам літнього віку через ризик печінкових ускладнень (симптоми можуть виникнути під час або навіть через кілька тижнів після лікування).

При прийомі високих доз амоксициліну слід підтримувати достатній діурез для запобігання рідкісній кристалурії (включаючи гостре ураження нирок).

Препарат може впливати на результати деяких лабораторних аналізів (давати хибнопозитивні результати при визначенні глюкози в сечі неферментативними методами, проби Кумбса через зв’язування клавулановою кислотою, а також імуноаналізу на Aspergillus).

Окремі лікарські форми містять допоміжні речовини: суспензії містять аспартам (джерело фенілаланіну, що вимагає обережності при фенілкетонурії) та мальтодекстрин (глюкозу, протипоказану при синдромі мальабсорбції глюкози-галактози).

При тривалій терапії рекомендується періодично оцінювати функцію нирок, печінки та системи кровотворення. У разі одночасного призначення антикоагулянтів потрібен контроль протромбінового індексу через можливе подовження часу кровотечі.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Слід уникати застосування препарату під час вагітності (особливо в першому триместрі), за винятком випадків, коли лікар вважає це абсолютно необхідним. Дані є обмеженими, а результати окремого дослідження вказують, що профілактичне застосування при передчасному розриві оболонок плода може бути пов’язане з підвищеним ризиком некротизуючого ентероколіту у новонароджених. Обидва активні компоненти виділяються в грудне молоко, через що у немовляти можлива поява діареї та грибкових інфекцій слизових оболонок або алергічних реакцій, тому під час лікування годування груддю рекомендується припинити або застосовувати препарат після ретельної оцінки співвідношення ризику та користі лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спеціальні дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції не проводилися. Проте можливе виникнення таких небажаних ефектів, як алергічні реакції, запаморочення чи судоми, які можуть негативно вплинути на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося під час застосування препарату, є діарея, нудота та блювання. Нудота частіше пов'язана з прийомом вищих пероральних доз, проте її тяжкість можна зменшити, якщо приймати препарат під час їди.

Повний перелік можливих побічних реакцій за системно-органними класами включає:

Інфекції та інвазії: часто виникає кандидоз шкіри та слизових оболонок; з невістрою частотою можливе надмірне розмноження нечутливих мікроорганізмів.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: рідко спостерігаються оборотна лейкопенія (включаючи нейтропенію) та тромбоцитопенія; з невідомою частотою — оборотний агранулоцитоз, гемолітична анемія, а також збільшення часу кровотечі та протромбінового індексу.

З боку імунної системи: з невідомою частотою можливі ангіоневротичний набряк, анафілаксія, синдром, подібний до сироваткової хвороби, та алергічний васкуліт.

З боку серця: з невідомою частотою зафіксовано синдром Коуніса (серйозна алергічна реакція, що може призвести до інфаркту міокарда).

З боку нервової системи: нечасто виникають запаморочення і головний біль; з невідомою частотою — оборотна гіперактивність, судоми та асептичний менінгіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто спостерігаються діарея, нудота та блювання; нечасто — загальні розлади шлунка; з невідомою частотою — антибіотикоасоційований коліт (включаючи псевдомембранозний та геморагічний коліт), чорний волохатий язик, зміна забарвлення зубної емалі у дітей (яка зазвичай усувається чищенням зубів), гострий панкреатит, а також синдром медикаментозного ентероколіту (DIES).

Гепатобіліарні розлади: нечасто виникає помірне підвищення рівнів трансаміназ (АСТ та/або АЛТ); з невідомою частотою — гепатити та холестатична жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто спостерігаються шкірні висипання, свербіж і кропив’янка; рідко — мультиформна еритема; з невідомою частотою — синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, бульозний ексфоліативний дерматит, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), а також хвороба лінійного імуноглобуліну А.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже рідко (або з невідомою частотою залежно від форми) спостерігаються інтерстиціальний нефрит та кристалурія, що може призводити до гострого ураження нирок.

Антикоагулянти для перорального застосування: Хоча антикоагулянти пеніцилінового ряду та пероральні антикоагулянти широко використовуються спільно без проблем, описано випадки збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) або протромбінового індексу у пацієнтів, які приймали аценокумарол чи варфарин разом із курсом амоксициліну. За необхідності такого сумісного прийому слід ретельно контролювати протромбіновий індекс або МНВ на початку чи після припинення прийому антибіотика, оскільки може знадобитися корекція дози антикоагулянтів.

Метотрексат: Пеніциліни можуть знижувати ниркову екскрецію метотрексату, що потенційно призводить до збільшення його токсичності.

Пробенецид: Одночасне застосування пробенециду не рекомендується. Пробенецид зменшує ниркову канальцеву секрецію амоксициліну, що може призвести до збільшення та пролонгації рівня амоксициліну (але не клавуланової кислоти) у крові.

Мікофенолату мофетил: У пацієнтів, які лікуються мікофенолату мофетилом, після початку застосування перорального амоксициліну з клавулановою кислотою може зменшуватися предозова концентрація активного метаболіту (мікофенолової кислоти) приблизно на 50 відсотків. Оскільки це змінення може не повністю відповідати загальній експозиції мікофенолової кислоти, корекція дози мікофенолату мофетилу зазвичай не потрібна за відсутності клінічних ознак дисфункції трансплантата, проте необхідне пильне спостереження під час комбінованої терапії та деякий час після її завершення.

Алопуринол: Одночасний прийом алопуринолу під час лікування амоксициліном підвищує ймовірність виникнення алергічних реакцій з боку шкіри.

Лабораторні тести: Препарат може спричиняти хибнопозитивні результати при визначенні глюкози в сечі неферментативними методами (слід використовувати ферментативні методи з глюкооксидазою). Також наявність клавуланової кислоти може зумовлювати неспецифічне зв'язування IgG і альбуміну мембранами еритроцитів, даючи хибнопозитивні результати проби Кумбса, та викликати перехресні реакції при проведенні імуноаналізу на Aspergillus (Platelia Aspergillus).

При передозуванні препарату можуть спостерігатися симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (такі як нудота, блювання та діарея), а також порушення балансу рідини та електролітів. В окремих випадках внаслідок прийому амоксициліну спостерігалася кристалурія, яка може призводити до ниркової недостатності. У пацієнтів із порушенням функції нирок або у тих, хто приймає високі дози препарату, можливе виникнення судом. Також повідомлялося про осідання амоксициліну у катетерах сечового міхура (переважно після внутрішньовенного введення у високих дозах).

Лікування передозування включає симптоматичну терапію розладів шлунково-кишкового тракту з обов'язковою увагою до відновлення балансу рідини та електролітів. Активні компоненти препарату (амоксицилін та клавуланова кислота) можуть бути видалені з кровотоку за допомогою гемодіалізу.

Умови зберігання та термін придатності відрізняються залежно від конкретної лікарської форми препарату:

Таблетки зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C у сухому та недоступному для дітей місці. Термін придатності становить 3 роки. Після відкриття пакету з алюмінієвої фольги (якщо він передбачений упаковкою) таблетки слід використати протягом 30 днів.

Порошки для оральної суспензії. Закритий флакон з порошком слід зберігати в сухому місці при температурі нижче 25 °C. Термін придатності сухого порошку становить 2 роки. Приготовлену суспензію необхідно зберігати в холодильнику (при температурі від 2 до 8 °C) і використати протягом 7 днів.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Antibiotics / medlineplus.gov;
• Antibiotics: What they are, how they work, and side effects / medicalnewstoday.com.