Аугментин

Аугментин – это комбинированный антибактериальный препарат, действующими веществами которого являются амоксициллин (в форме тригидрата) и клавулановая кислота (в форме клавуланата калия). Препарат выпускается в нескольких лекарственных формах для перорального применения.

Таблетки, покрытые оболочкой (500 мг/125 мг): 1 таблетка содержит 500 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты. Вспомогательные вещества включают кремния диоксид коллоидный безводный, крахмалгликолят натрия (тип А), магния стеарат, целлюлозу микрокристаллическую, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол 4000, макрогол 6000 и диметалл.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Аугментин BD, 875 мг/125 мг): 1 таблетка содержит 875 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты. Вспомогательные вещества включают магния стеарат, крахмалгликолят натрия (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлозу микрокристаллическую, диметикон, а также компоненты оболочки: титана диоксид (Е 171), гипромелозу, макрогол 4000 и макрогол 4000.

Порошок для оральной суспензии (разные дозировки):

Дозировка 200 мг/28,5 мг на 5 мл суспензии, или 400 мг/57 мг на 5 мл суспензии.

Дозировка Аугментин ES (600 мг/42,9 мг на 5 мл суспензии).

Вспомогательные вещества для суспензий включают ксантановую камедь, аспартам (Е 951, источник фенилаланина), янтарную кислоту, кремния диоксид коллоидный безводный, гидроксипропилметилцеллюлозу, ароматизаторы (апельсиновый, малиновый, «Светлая патока») или клубничный карбоксиметилцеллюлозу и диоксид кремния.

Фармакодинамика

Аугментин является комбинированным антибактериальным препаратом системного действия, принадлежащим к группе бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов) с ингибиторами бета-лактамаз (код АТХ J01C R02). В состав препарата входят амоксициллин и клавулановая кислота.

Амоксициллин является полусинтетическим пенициллином, ингибирующим один или несколько ферментов (пенициллинсвязывающие белки) в процессе биосинтетического метаболизма бактериального пептидогликана, что является неотъемлемым структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, лизиса и гибели клеток. При этом амоксициллин чувствителен к расщеплению бета-лактамазами, продуцируемыми резистентными бактериями, поэтому его спектр активности как монотерапии не включает организмы, продуцирующие эти ферменты.

Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно родственным пенициллинам. Она деактивирует некоторые ферменты бета-лактамазы, тем самым предотвращая инактивацию амоксициллина. Сама по себе клавулановая кислота в виде монотерапии не оказывает клинически полезного антибактериального эффекта. Основным фактором, определяющим эффективность амоксициллина, является время, в течение которого его концентрация превышает минимальную ингибирующую концентрацию.

Существуют два основных механизма резистентности к амоксициллину/клавулановой кислоте:

• Инактивация бактериальными бета-лактамазами, не ингибируемыми клавулановой кислотой (включая классы B, C и D).
• Превращение пенициллинсвязывающих белков, что уменьшает аффинность антибактериального препарата к мишени.

Дополнительно резистентности могут способствовать непроницаемости бактерий или механизмы эфлюксного насоса, в частности у грамотрицательных бактерий. Все стафилококки, резистентные к метициллину, являются резистентными и к амоксициллину/клавулановой кислоте.

Согласно инструкции, к обычно чувствительным видам микроорганизмов относятся:

• Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae (в формах, где это разрешено показаниями), Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis.
• Грамнегативные аэробы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens.
• Анаэробы: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Виды, для которых приобретение резистентности может быть проблемой, включают в себя Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Proteus vulgaris. К естественно резистентным микроорганизмам относятся Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia, а также Chlamyphila psittaci, Coxiella burnetti и Mycoplasma pneumoniae. Распространенность резистентности может изменяться географически и со временем.

Фармакокинетика

Амоксициллин и клавулановая кислота полностью диссоциируют в водном растворе при физиологическом уровне pH и быстро и хорошо абсорбируются при пероральном приеме. Биодоступность обоих компонентов составляет около 70 процентов, а время достижения максимальной концентрации в плазме составляет примерно один час. Профили обоих компонентов в плазме идентичны, а их концентрации при приеме комбинации соответствуют приему эквивалентных доз по отдельности.

Около 25 процентов общего объема клавулановой кислоты и 18 процентов амоксициллина в плазме крови связываются с белками. Объем распределения составляет около 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг для клавулановой кислоты. Оба компонента проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в грудном молоке. Амоксициллин частично выводится с мочой в виде неактивной пенициллойной кислоты (10-25% дозы), тогда как клавулановая кислота в значительной степени метаболизируется в организме и выводится мочой, фекалиями и в виде двуокиси углерода с выдыхаемым воздухом.

Основным путем выведения амоксициллина являются почки, тогда как клавулановая кислота выводится почками и внепочечными механизмами. Средний период полувыведения комбинации составляет примерно час, а общий клиренс - примерно 25 л/час. Выделение с мочой в течение 24 часов составляет 50-85% для амоксициллина и 27-60% для клавулановой кислоты (наибольшее количество клавулановой кислоты выводится в первые 2 часа). Одновременное применение пробенецида замедляет выведение амоксициллина, но не задерживает почечную экскрецию клавулановой кислоты.

Период полувыведения амоксициллина одинаков для детей от 3 месяцев, детей старшего возраста и взрослых, однако для младенцев первой недели жизни частота приема ограничивается из-за незрелости почек. У пациентов пожилого возраста и лиц с нарушением функции почек общий сывороточный клиренс уменьшается пропорционально снижению функции почек, что требует осторожности или коррекции дозировки. Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется аккуратное применение препарата и регулярный контроль функции печени.

Аугментин предназначен для лечения взрослых и детей бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами. В зависимости от конкретной лекарственной формы (таблетки или суспензии) перечень показаний включает:

• Острый бактериальный синусит (подтвержденный).
• Острый средний отит.
• Подтверждено обострение хронического бронхита.
• Негоспитальная пневмония.
• Цистить.
• Пиелонефриты.
• Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе целлюлиты, укусы животных, тяжелые дентоальвеолярные или одонтогенные абсцессы с целлюлитом).
• Инфекции костей и суставов (в том числе остеомиелитов).

Специфические лекарственные формы (в частности суспензия Аугментин ES) применяются специально для лечения инфекций у детей от 3 месяцев с массой тела до 40 кг, которые вызваны или предположительно вызваны пенициллинрезистентными штаммами Streptococcus pneumoniae (таких как острый средний отит и негоспит). При назначении препарата следует руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему применению антибактериальных средств и данным местной чувствительности.

Применение препарата Аугментин противопоказано при наличии следующих состояний:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к любым антибактериальным средствам группы пенициллинов.

Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (в том числе анафилаксии), связанных с применением других бета-лактамных агентов (в частности, цефалоспоринов, карбапенемов или монобактамов).

Наличие в анамнезе желтухи или дисфункции печени, связанных с применением амоксициллина или клавуланата.

Препарат предназначен для перорального применения. Для снижения до минимума потенциальной желудочно-кишечной непереносимости и оптимального всасывания таблетки и суспензии следует принимать во время еды.

Особенности приема различных лекарственных форм:

Таблетки. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая. При необходимости для облегчения проглатывания таблетку можно разломить пополам и проглотить половинки, не разжевывая. Таблетки с дозировкой 500 мг/125 мг имеют распределительную черту, однако делить их на меньшие части не рекомендуется (в частности, их не назначают детям с массой тела менее 25 кг). Таблетки Аугментин BD (875 мг/125 мг) имеют линию разлома для облегчения глотания, но также не назначаются детям с массой тела менее 25 кг.

Порошки для оральной суспензии. Перед применением порошок необходимо развести водой до образования суспензии в соответствии с инструкцией на флаконе (добавить необходимый объем воды в несколько этапов, тщательно взболтать и дать постоять в течение нескольких минут до полной дисперсии). Перед каждым приемом готовок флакон со суспензией следует тщательно взбалтывать. Для точной отмерки дозы обязательно используйте мерное устройство из комплекта (шприц, мерную ложку или мерный колпачок), которое после каждого использования необходимо промывать водой. Приготовленную суспензию в стандартных флаконах следует хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °C) и использовать в течение 7 дней (для формы Аугментин ES в течение 10 дней).

При необходимости лечение можно начать с парентерального введения инъекционной формы Аугментина, а затем продолжить пероральным приемом соответствующей формы.

Перед началом терапии препаратом следует тщательно собрать информацию о предварительных реакциях гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета-лактамные препараты. Сообщалось о серьезных, в отдельных случаях летальных реакциях гиперчувствительности (включая анафилаксию и тяжелые кожные реакции), а также о синдроме Коуниса (аллергическую реакцию, что может привести к инфаркту миокарда). Такие реакции более вероятны у пациентов с аллергиями в анамнезе и атопическими заболеваниями; При их появлении следует немедленно прекратить прием препарата и назначить альтернативное лечение.

У пациентов, получавших препарат (преимущественно дети), зафиксированы случаи синдрома медикаментозного энтероколита, главным симптомом которого является длительная рвота через 1-4 часа после приема при отсутствии кожных или респираторных аллергических симптомов (может сопровождаться болью в животе, диареей, гипотензией или гипотензией).

Другие важные предостережения:

Следует избегать применения препарата при подозрении на инфекционный мононуклеоз из-за риска возникновения корообразной сыпи.

Одновременный прием аллопуринола повышает вероятность аллергических реакций со стороны кожи.

Длительное применение может привести к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов или развитию антибиотикоассоциированного колита различной степени тяжести (при диарее следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью; применение противоперистальтических средств противопоказано).

С осторожностью применяют пациентам с нарушениями функции печени или почек, а также мужчинам и пациентам пожилого возраста из-за риска печеночных осложнений (симптомы могут возникнуть во время или даже через несколько недель после лечения).

При приеме высоких доз амоксициллина следует поддерживать достаточный диурез для предотвращения редкой кристаллурии (включая острое поражение почек).

Препарат может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов (давать ложноположительные результаты при определении глюкозы в моче неферментативными методами, пробы Кумбса через связывание клавулановой кислотой, а также иммуноанализа на Aspergillus).

Отдельные лекарственные формы содержат вспомогательные вещества: суспензии содержат аспартам (источник фенилаланина, требующий осторожности при фенилкетонурии) и мальтодекстрин (глюкозу, противопоказанную при синдроме мальабсорбции глюкозы-галактозы).

При продолжительной терапии рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и кроветворной системы. При одновременном назначении антикоагулянтов требуется контроль протромбинового индекса из-за возможного удлинения времени кровотечения.

Применение в период беременности или кормления грудью

Следует избегать применения препарата во время беременности (особенно в первом триместре), за исключением случаев, когда врач считает это абсолютно необходимым. Данные ограничены, а результаты отдельного исследования указывают, что профилактическое применение при преждевременном разрыве оболочек плода может быть связано с повышенным риском некротизирующего энтероколита у новорожденных. Оба активных компонента выделяются в грудное молоко, из-за чего у младенца возможно появление диареи и грибковых инфекций слизистых или аллергических реакций, поэтому во время лечения кормление грудью рекомендуется прекратить или применять препарат после тщательной оценки соотношения риска и пользы врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Специальные исследования по влиянию препарата на скорость реакции не проводились. Однако возможно возникновение таких нежелательных эффектов, как аллергические реакции, головокружение или судороги, которые могут оказать отрицательное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось при применении препарата, являются диарея, тошнота и рвота. Тошнота чаще связана с приемом более высоких пероральных доз, однако ее тяжесть можно уменьшить, если принимать препарат во время еды.

Полный список возможных побочных реакций по системно-органным классам включает:

Инфекции и инвазии: часто возникает кандидоз кожи и слизистых; с неострой частотой возможно чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: редко наблюдаются обратимая лейкопения (включая нейтропению) и тромбоцитопения; с неизвестной частотой – обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, а также увеличение времени кровотечения и протромбинового индекса.

Со стороны иммунной системы: с неизвестной частотой возможны ангионевротический отек, анафилаксия, синдром, подобный сывороточной болезни, аллергический васкулит.

Со стороны сердца: с неизвестной частотой зафиксирован синдром Коуниса (серьезная аллергическая реакция, что может привести к инфаркту миокарда).

Со стороны нервной системы: нечасто возникают головокружение и головные боли; с неизвестной частотой – обратимая гиперактивность, судороги и асептический менингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто наблюдаются диарея, тошнота и рвота; нечасто – общие расстройства желудка; с неизвестной частотой — антибиотикоассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический колит), черный мохнатый язык, изменение окраски зубной эмали у детей (обычно устраняется чисткой зубов), острый панкреатит, а также синдром медикаментозного энтерокота.

Гепатобилиарные расстройства: редко возникает умеренное повышение уровней трансаминаз (АСТ и/или АЛТ); с неизвестной частотой – гепатиты и холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто наблюдаются кожные высыпания, зуд и крапивница; редко – мультиформная эритема; с неизвестной частотой - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), а также болезнь линейного иммуно.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко (или с неизвестной частотой в зависимости от формы) наблюдаются интерстициальный нефрит и кристаллурия, что может привести к острому поражению почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антикоагулянты для перорального применения: Хотя антикоагулянты пенициллинового ряда и пероральные антикоагулянты широко используются совместно без проблем, описаны случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) или протромбинового индекса у пациентов, принимавших аценокумарол или варфарин вместе с курсом амоксициллина. При необходимости такого совместного приема следует тщательно контролировать протромбиновый индекс или МНО в начале или после прекращения приема антибиотика, поскольку может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Метотрексат Пенициллины могут снижать почечную экскрецию метотрексата, что потенциально приводит к увеличению его токсичности.

Пробенецид Одновременное применение пробенецида не рекомендуется. Пробенецид уменьшает почечную канальцевую секрецию амоксициллина, что может привести к увеличению и пролонгации уровня амоксициллина (но не клавулановой кислоты) в крови.

Микофенолата мофетил: У пациентов, лечащихся микофенолата мофетилом, после начала применения перорального амоксициллина с клавулановой кислотой может уменьшаться предозовая концентрация активного метаболита (микофеноловой кислоты) примерно на 50 процентов. Поскольку это изменение может не полностью соответствовать общей экспозиции микофеноловой кислоты, коррекция дозы микофенолата мофетила обычно не требуется при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата, однако необходимо тщательное наблюдение во время комбинированной терапии и некоторое время после ее завершения.

Алопуринол: Одновременный прием аллопуринола во время лечения амоксициллином повышает вероятность возникновения аллергических реакций со стороны кожи.

Лабораторные тесты: Препарат может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче неферментативными методами (следует использовать ферментативные методы с глюкооксидазой). Также наличие клавулановой кислоты может обусловить неспецифическое связывание IgG и альбумина мембранами эритроцитов, давая ложноположительные результаты пробы Кумбса, и вызвать перекрестные реакции при проведении иммуноанализа на Aspergillus (Platelia Aspergillus).

При передозировке могут наблюдаться симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота, рвота и диарея), а также нарушение баланса жидкости и электролитов. В отдельных случаях в результате приема амоксициллина наблюдалась кристаллурия, которая может приводить к почечной недостаточности. У пациентов с нарушением функции почек или у принимающих высокие дозы препарата возможно возникновение судорог. Также сообщалось об осадке амоксициллина в катетерах мочевого пузыря (преимущественно после внутривенного введения в высоких дозах).

Лечение передозировки включает в себя симптоматическую терапию расстройств желудочно-кишечного тракта с обязательным вниманием к восстановлению баланса жидкости и электролитов. Активные компоненты препарата (амоксициллин и клавулановая кислота) могут быть удалены из кровотока с помощью гемодиализа.

Условия хранения и срок годности отличаются в зависимости от конкретной лекарственной формы препарата:

Таблетки хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в сухом и недоступном для детей месте. Срок годности составляет 3 года. После открытия пакета из алюминиевой фольги (если предусмотрен упаковкой) таблетки следует использовать в течение 30 дней.

Порошки для оральной суспензии. Закрытый флакон с порошком следует хранить в сухом месте при температуре ниже 25 °C. Срок годности сухого порошка составляет 2 года. Приготовленную суспензию необходимо хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) и использовать в течение 7 дней.

• Государственный реестр лекарственных средств Украины / drlz.com.ua;
• Antibiotics / medlineplus.gov;
• Antibiotics: What they are, how they work, and side effects / medicalnewstoday.com.