Коплавікс

склад:

В 1 таблетці міститься:

• діюча речовина: клопідогрелю гидросульфат в формі II - 97,875 мг (у перерахунку на клопідогрель 75 мг), ацетилсаліцилова кислота - 100 мг.
• допоміжні речовини: ядро: манітол 68,925 мг, макрогол-6000 34,000 мг, целюлоза мікрокристалічна -144,764 мг, гипролоза нізкозаме-щенная - 19,567 мг, касторове масло гідрогенізована - 3,300 мг, стеаринова кислота - 1,161 мг, кремнію діоксид колоїдний -0,631 мг, крохмаль кукурудзяний -11,111 мг;
• оболонка: Опадрай® рожевий * -20,0 мг, віск карнаубський - сліди.

* - опадрай® рожевий містить лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172).

Форма випуску:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 300 мг.

По 10 таблеток в блістер з фольги алюмінієвої / фольги алюмінієвої.

По 1 або 3 блістери разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.

Фармакодинаміка

Клопідогрел є пролекарство, один з метаболітів якого є активним і пригнічує агрегацію тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелю вибірково пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Y12 рецептором тромбоцитів і наступну АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїну IIb / IIIа, приводячи до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротного зв'язування тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом усього строку свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегаціятромбоцитів, що викликається агоністами, відмінними від АДФ, також відзначено зниження за рахунок блокади посиленою активації тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки освіта активногометаболіту відбувається за допомогою ферментів системи Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть інгібувати іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливо адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів (див. "Фармакокінетика, Фармакогенетика"). При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується в середньому на 40-60%. Після припинення прийому клопідогрелю агрегаціятромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня в середньому протягом 5 днів. При порівнянні фармакодинамических властивостей клопідогрелю у чоловіків і жінок, менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів спостерігається у жінок, але статевих відмінностей в подовженні часу кровотечі не виявляється. У пацієнтів з недавно перенесеним інфарктом міокарда, інсультом та діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій прийом препарату Плавікс в дозі 75 мг / день достовірно знижує ризик розвитку ішемічних ускладнень (комбінований показник розвитку інфаркту міокарда, інсульту серцево-судинної смерті причому він володіє найбільшою ефективністю у пацієнтів з оклюзійної хворобою периферичних артерій, особливо в поєднанні з інфарктом міокарда в анамнезі, а також більш ефективний у пацієнтів молодше 75 років;

У пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда) прийом препарату Плавікс (навантажувальна доза - 300 мг, потім по 75 мг / день) в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (75 - 325 мг 1 раз на добу) та іншими стандартними терапіями, незалежно від одночасно проведених видів лікування (гепаринотерапия, блокатори глікопротеїну IIb / Ша, гіполіпідемічні препарати, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)) і від доз АСК, достовірно знижує сумарний ризик розвитку ішемічних ускладнень: гострого інфаркту міокарда, інсульту і серцево-судинної смерті зі зниженням відносного ризику при консервативному лікуванні на 17%; після проведення черезшкірної транслюмінарльной коронарної ангіопластики (ЧТКА) зі стентування або без стентування на 29% і після аорто-коронарного шунтування на 10%.

У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ІМ) з підйомом сегмента ST прийом препарату Плавікс (в протягом перших 12 годин ІМ навантажувальна доза - 300 мг, потім по 75 мг / день) в комбінації з АСК (навантажувальна доза 150-325 мг, потім по 75-162 мг 1 раз на добу) і фібринолітиків і, за свідченнями, з гепарином зменшує комбінований показник частоти виявляється при ангіографії на момент виписки зі стаціонару оклюзії коронарної артерії, що відноситься до зони інфаркту, або смертей, або розвитку повторного ІМ; а для пацієнтів, яким не проводилося ангіографії при виписці - частоту смерті або повторного ІМ до 8 дня ІМ або до моменту виписки зі стаціонару, в основному за рахунок зменшення частоти оклюзії коронарної артерії, що відноситься до зони інфаркту.

У хворих з гострим ІМ з підйомом сегмента ST, зниженням сегмента ST або блокадою лівої ніжки пучка Гіса прийом препарату Плавікс по 75 мг / день в комбінації з АСК по 162 мг 1 раз на добу призводить до зменшення частоти смертей по будь-якої причини та сумарної частоти першого повторного ІМ, інсульту і смертей.

Фармакокінетика

всмоктування

Дані по всмоктуванню отримані при прийомі всередину 75 мг клопідогрелю.

Після одноразового прийому і при курсовому прийомі всередину в дозі 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується.

Середні максимальні концентрації незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг / мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягаються приблизно через 45 хвилин після прийому. За даними виведення метаболітів клопідогрелю через нирки його абсорбція становить приблизно 50%.

розподіл

In vitro клопидогрел і його основний циркулюючий в крові неактивний метаболіт зворотно зв'язуються з білками плазми (на 98% і 94%, відповідно), і ця залежність є ненасищаемой до концентрації 100 мг/л.

метаболізм

Клопідогрел інтенсивно метаболізується в печінці. In vitro і in vivo клопидогрел метаболізується двома шляхами: перший - через естерази та наступний гідроліз з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85%) від циркулюючих в системному кровотоці метаболітів), а другий шлях - через систему цитохрому Р450. Спочатку клопідогрель метаболізується до 2-оксоклопідогрел, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксоклопідогрел призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелю - тіольний похідного клопідогрелю. In vitro цей шлях метаболізму відбувається за допомогою ізоферментів CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний тіольний метаболіт клопідогрелю, який був виділений в дослідженнях in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи, таким чином, їх агрегацію.

Максимальна концентрація активного метаболіту при одноразовому прийомі навантажувальної дози препарату Плавікс (300 мг) в 2 рази перевищує таку при прийомі підтримуючої дози препарату Плавікс (75 мг) протягом 4-х днів. Максимальна концентрація активного метаболіту (Сmах) досягається через 30-60 хв після прийому препарату Плавікс.

виведення

Протягом 120 годин після прийому всередину людиною 14С-міченого клопідогрелю близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності - через кишечник. Після одноразового прийому всередину дози в 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить приблизно 6 годин. Після одноразового прийому і прийому повторних доз період напіввиведення основного циркулюючого в крові неактивного метаболіту становить 8 годин.

фармакогенетика

За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксоклопідогрел. Фармакокінетика і антиагрегантну дію активногометаболіту клопідогрелю, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють в залежності від генотипу ізоферменту CYP2C19. Аллель гена CYP2C19 * 1 відповідає повністю функціональним метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19 * 2 і CYP2C19 * 3 є нефункціональними. Аллели генів CYP2C19 * 2 і CYP2C19 * 3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) і монголоїдної раси (99%). Інші аллели, з якими зв'язується відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 і * 8. Пацієнти, які є слабкими метаболізаторами, повинні володіти двома зазначеними вище алелями гена з втратою функції. Опубліковані частотизустрічальності фенотипів слабких метаболізаторов CYP2C19 складають у осіб європеоїдної раси 2%, у осіб негроїдної раси 4% і у китайців 14%.

У перехресному дослідженні, проведеному на 40 добровольцях, по 10 осіб у кожній групі (ультрашвидкі метаболізатори, інтенсивні метаболізатори, проміжні метаболізатори, слабкі метаболізатори) оцінювалася фармакокінетика і антиагрегантну дію при прийомі 300 мг клопідогрелю з наступним його прийомом по 75 мг/добу і при прийомі 600 мг клопідогрелю з наступним його прийомом по 150 мг/добу протягом 5-ти днів (досягнення рівноважного стану). Яких-небудь істотних відмінностей в експозиції активногометаболіту і середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ИАТ) (індукованої АДФ) у ультрашвидких, інтенсивних і проміжних метаболізаторов виявлено не було. У слабких метаболізаторов експозиція активного метаболіту знижувалася на 63-71% в порівнянні з інтенсивними метаболізаторами. При використанні схеми лікування 300 мг / 75 мг у слабких метаболізаторов антитромбоцитарну дію знижувалося з середніми значеннями ИАТ, складовими 24% (через 24 години) і 37% (на 5 день лікування) в порівнянні з ИАТ, складовими 39% (через 24 години) і 58%) (на 5 день лікування) у інтенсивних метаболізаторов і 37% (через 24 години) і 60% (на 5 день лікування) у проміжних метаболізаторов. Якщо слабкі метаболізатори отримували схему лікування 600 мг / 150 мг, експозиція активного метаболіту була вище, ніж при прийомі схеми лікування 300 мг / 75 мг. Крім цього, ИАТ становило 32% (через 24 години) і 61% (на 5 день лікування), що було більше виховання слабких метаболізаторов, які отримували схему лікування 300 мг / 75 мг і було подібно такому в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю СУР2С19 -метаболізму, які отримували схему лікування 300 мг / 75 мг.

Однак в дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелю для пацієнтів цієї групи поки не встановлено. Відповідно до результатів даного дослідження в мета-аналіз шести досліджень, в який увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрель і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що у проміжних метаболізаторов експозиція активного метаболіту знижувалася на 28%, а у слабких метаболізаторов - на 12%, хоча ИАТ було знижено в порівнянні з інтенсивними метаболізаторами з відмінностями в ИАТ, складовими 5,9% і 21,4%), відповідно.

Чи не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2C19 на клінічні наслідки у пацієнтів, які отримували клопідогрель, в проспективних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях. Однак на даний момент є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування є в наступних клінічних дослідженнях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 і ACTIVE-А, а також в декількох опублікованих когортних дослідженнях.

У дослідженні TRITON-TIMI 38 і 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжним або слабким метаболізмом мали вищу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стента в порівнянні з такими у інтенсивних метаболізаторов.

У дослідженні CHARISMA і одному когортного дослідження (Simon), збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у слабких метаболізаторов (при їх порівнянні з інтенсивними метаболізаторами).

У дослідженні CURE, CLARITY, ACTIVE-A і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності СYР2С19-метаболізму.

Окремі групи пацієнтів

Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю в цих групах пацієнтів не вивчалась.

Особи похилого віку

У добровольців літнього віку (старше 75 років) при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів і часу кровотечі. Не потрібно коригувати дозу осіб похилого віку.

Особи дитячого віку

Дані відсутні.

Порушення функції нирок

Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25%) у порівнянні з таким у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг на добу.

Порушення функції печінки

Після щоденного протягом 10 днів прийому клопідогрелю в добовій дозі 75 мг у хворих з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середній час кровотечі було також порівняти в обох групах.

расова приналежність

Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що відповідають за проміжний і знижений метаболізм, відрізняється у представників різних расових груп. Є дуже невеликі літературні дані про їх поширеності у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити у них значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.

Запобігання атеротромботичних ускладнень (в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) у пацієнтів з гострим коронарним синдромом:

без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при чрескожном коронарном втручанні;

з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда)

Підвищена чутливість до клопідогрелю або будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Важка печінкова недостатність.

Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив.

Рідкісна спадкова непереносимість лактози, дефіцит лактази та синдром мальабсорбції глюкози-галактози.

Вагітність і період лактації (див. "Вагітність і лактація").

Дитячий вік до 18 років (безпека і ефективність застосування не встановлені).

Якщо у Вас одне з цих захворювань або станів перед прийомом препарату проконсультуйтеся з лікарем.

З обережністю

При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування).

При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування).

У разі нещасного випадку, хірургічних втручаннях (ризик посилення кровотечі см. "Особливості застосування").

При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових або внутрішньоочних, см. Особливі вказівки),

При одночасному прийомі нестероїдних протизапальних препаратів, в тому числі та селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) (див. "Особливості застосування").

При одночасному призначення варфарину, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb / Ша.

У пацієнтів з генетично зумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 (у пацієнтів, які є слабкими СYP2C19-метаболізаторами при застосуванні клопідогрелю в рекомендованих дозах утворюється менше активногометаболіту клопідогрелю і слабкіше виражено його антиагрегантну дію; слабкі метаболізатори, які отримують клопідогрель в рекомендованих дозах, при гострому коронарним синдромі або чрескожном коронарном втручанні, можуть мати більш високу частоту серцево-судинних ускладнень, ніж пацієнти з нормальною функцією CYP2C19) см. "Фармакокінетика", "Фармакогенетика", "Спосіб застосування та дози").

Якщо у Вас одне з цих захворювань або станів перед прийомом препарату проконсультуйтеся з лікарем.

Вагітність і період лактації

В якості запобіжного заходу не рекомендується прийом клопідогрелю під час вагітності через відсутність клінічних даних по його прийому вагітними жінками, хоча дослідження на тваринах і не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

Годування грудьми в разі лікування клопідогрелем слід припинити, оскільки було показано, що клопідогрел і / або його метаболіти екскретуються в грудне молоко.

Дорослі та особи похилого віку

Плавікс слід приймати всередину, незалежно від прийому їжі. Ця таблетка, що містить 300 мг клопідогрелю, призначена для застосування в якості навантажувальної дози хворими з гострим коронарним синдромом (див. "Показання до застосування").

Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q)

Лікування клопідогрелем має бути розпочато з одноразового прийому навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжено прийомом дози 75 мг один раз на добу (в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою в дозах 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз ацетилсаліцилової кислоти пов'язано зі збільшенням ризику кровотеч, рекомендована при цьому показанні доза ацетилсаліцилової кислоти не повинна перевищувати 100 мг. Максимальний сприятливий ефект спостерігається до третього місяця лікування. Курс лікування до 1 року.

Гострий коронарний синдром з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST)

Клопідогрел призначається одноразово в дозі 75 мг один раз на день з початковим одноразовим прийомом навантажувальної дози 300 мг у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою та тромболітиками (або без тромболітиків). Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом, принаймні, чотирьох тижнів. У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелем має починатися без прийому його навантажувальної дози.

Що стосується підтримуючої дози клопідогрелю, що становить 75 мг, то для її прийому виробляються таблетки Плавіке® 75 мг.

Пацієнти з генетично зумовленим зниженням функції изофермента CYP2CJ9

Статус слабкого СYP2C19-метаболізатори асоціюється зі зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелю. Режим застосування високих доз (600 мг -нагрузочная доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у слабких метаболізаторов збільшує антиагрегантну дію клопідогрелю (див. "Фармакокінетика", "Фармакогенетика"). Однак оптимальний режим дозування для пацієнтів зі зниженим метаболізмом за допомогою ізоферменту CYP2C19 в клінічних дослідженнях за клінічними наслідків ще поки не встановлено (див. "Фармакокінетика", "Фармакогенетика"). Коплавікс можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю. Коплавікс ціна вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Небажані ефекти, що спостерігалися в ході клінічних досліджень

Безпека клопідогрелю була досліджена більш ніж у 44000 хворих, в тому числі більш ніж в 1200 хворих, які отримували лікування протягом року або більше. Переносимість клопідогрелю в дозі 75 мг/добу в дослідженні CAPRIE відповідала переносимості ацетилсаліцилової кислоти в дозі 325 мг/добу. Загальна переносимість клопідогрелю була подібна переносимості ацетилсаліцилової кислоти, незалежно від віку, статі та расової приналежності хворих. Нижче перераховані клінічно значущі небажані ефекти, що спостерігалися в п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT і ACTIVE A.

кровотечі

У клінічному дослідженні CAPRIE

Загальна частота всіх кровотеч у хворих, які отримували або клопідогрель або ацетилсаліцилову кислоту, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелю становила 1,4%, а при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти -1,6%.

У хворих, які отримували клопідогрель, і у хворих, які отримували ацетилсаліцилову кислоту, шлунково-кишкові кровотечі зустрічалися відповідно в 2,0% і 2,7% випадків, а госпіталізація знадобилася B 0,7% і 1,1% випадків.

Частота інших кровотеч була вище у хворих, які отримували клопідогрель, ніж у пацієнтів, які отримували ацетилсаліцилову кислоту (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч в обох групах була однаковою (0,6% проти 0,4%). Найбільш часто в обох групах спостерігали пурпуру / синці та носові кровотечі. Рідше зустрічалися гематоми, гематурія і очні крововиливи (в основному, кон'юнктівние). Частота внутрішньочерепних крововиливів становила 0,4% у хворих, які отримували клопідогрель, і 0,5% - у хворих, які отримували ацетилсаліцилову кислоту.

У клінічному дослідженні CURE Спостерігалося збільшення частоти розвитку великих і малих кровотеч у групі клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота в порівнянні з групою плацебо + ацетилсаліцилова кислота (частота випадків 3,7% проти 2,7% для великих кровотеч і 5,1% проти 2,4 % для малих кровотеч). Головними локалізаціями великих кровотеч були шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі в місці пунктирування артерії.

Застосування комбінації клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою в порівнянні застосуванням комбінації плацебо з ацетилсаліциловою кислотою не приводило до статистично достовірного підвищення частоти небезпечних для життя кровотеч (2,2% і 1,8%, відповідно) і летальних кровотеч (0,2% в обох групах) . Частота безпечних для життя великих кровотеч була достовірно вище в групі клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота в порівнянні з групою плацебо + ацетилсаліцилова кислота (1,6% проти 1%), а частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах становила 0,1%.

Частота великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота залежала від дози останньої (<100 мг - 2,6%; 100-200 мг - 3,5%,> 200 мг - 4,9%), так само, як їх частота при застосуванні однієї ацетилсаліцилової кислоти (<100 мг - 2,0%, 100-200 мг - 2,3%,> 200 мг - 4,0%). У хворих, які припинили прийом препарат більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків великих кровотеч протягом 7 днів після цього втручання (4,4% при прийомі клопідогрелу + ацетилсаліцилова кислота проти 5,3% при прийомі однієї ацетилсаліцилової кислоти) . У хворих, що залишалися на антиагрегантної терапії протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих ускладнень після втручання становила 9,6% (клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота) і 6,3% (одна ацетилсаліцилова кислота).

У клінічному дослідженні CLARITY

Частота розвитку великих кровотеч (визначаються як внутрішньочерепна кровотеча або кровотеча, що асоціюється зі зниженням гемоглобіну більш ніж на 5 г/дл) було подібним в групах клопидогрел + аспірин і плацебо + плюс аспірин (1,3% проти 1,1%) і практично не залежала від вихідних характеристик пацієнтів і виду фібринолітичної терапії або гепаринотерапии. Частота летальних кровотеч (0,8% і 0,6% в групах клопидогрел + ацетилсаліцилова кислота і плацебо + ацетилсаліцилова кислота, відповідно) і внутрішньочерепних крововиливів (0,5% і 0,7% в групах клопидогрел + ацетилсаліцилова кислота і плацебо + ацетилсаліцилова кислота, відповідно) була низькою і достовірно не розрізнялася в обох групах лікування.

У клінічному дослідженні COMMIT

Загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою і достовірно не розрізнялася в обох групах (0,6% і 0,5% в групах клопидогрел + ацетилсаліцилова кислота і плацебо + ацетилсаліцилова кислота, відповідно).

У дослідженні ACTIVE А частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота була вище, ніж в групі плацебо + ацетилсаліцилова кислота (6,7% проти 4,3%). Великі кровотечі в основному були позачерепними в обох групах (5,3% в групі клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота; 3,5% в групі плацебо + ацетилсаліцилова кислота), головним чином спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі (3,5% проти 1,8% ) у групі клопідегрел + ацетилсаліцилова кислота внутрішньочерепних крововиливів було більше (1,4% проти 0,8%, відповідно) Були відсутні статистично значущі відмінності між групами лікування в частоті виникнення фатальних кровотеч і геморагічного інсульту (0,8% і 0,6 :, відповідно).

гематологічні порушення

У клінічному дослідженні CAPRIE

Тяжка нейтропенія (<0,45х109 / л) спостерігалася у 4 хворих (0,04%), які отримували клопідогрель, і у 2 хворих (0,02%), які отримували ацетилсаліцилову кислоту. У двох з 9599 пацієнтів, які отримували клопідогрель, число нейтрофілів дорівнювало нулю, а ні у одного з 9586 пацієнтів, які отримували ацетилсаліцилову кислоту, настільки зниження кількості нейтрофілів не відзначалося. В ході лікування клопідогрелем спостерігався один випадок апластичної анемії. Частота тяжкої тромбоцитопенії (<80х109 / л) становила 0,2% в групі клопідогрелю і 0,1% в групі ацетилсаліцилової кислоти.

У клінічних дослідженнях CURE і CLARITY

Число хворих з тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах було однаковим.

Інші клінічно значимі побічні ефекти

Побічні ефекти, що спостерігалися в клінічних дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT і ACTIVE-A з частотою ≥0,1%, а також всі серйозні побічні ефекти представлені нижче, у відповідності з наступною класифікацією побічних ефектів: дуже часті (≥10%) ; часті (≥1% і <10%); нечасті (≥0,1% і <1%); рідкісні (≥0,01% і <0,1%), дуже рідкісні (<0,01%).

Порушення з боку нервової системи

Нечасті: головний біль, запаморочення і парестезія.

Рідкісні: вертиго.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часті: діарея, біль у животі, диспепсія.

Нечасті: виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Нечасті: подовження часу кровотечі, тромбоцитопенія; лейкопенія, нейтропенія та еозинофілія.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасті: висип і свербіж.

Небажані ефекти, що спостерігалися в постмаркетинговомуу періоді

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже рідкісні: випадки серйозних кровотеч, головним чином, в підшкірно-жирову клітковину, м'язи та суглоби, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканини та сітківку ока), кровотеч з органів дихання, носових кровотеч, гематурії, кровотеч з післяопераційної рани; випадки кровотеч з летальним результатом (головним чином, внутрішньочерепних, шлунково-кишкових і ретроперитонеальному).

Дуже рідкісні: агранулоцитоз, апластична анемія / панцитопенія, тромбоцитопенічна тромбогемолітіческая пурпура.

Порушення з боку імунної системи

Дуже рідкісні: анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба.

порушення психіки

Дуже рідкісні: сплутаність свідомості, галюцинації.

Порушення з боку нервової системи

Дуже рідкісні: зміни смакових відчуттів.

Порушення з боку судин

Дуже рідкісні: васкуліт, зниження артеріального тиску.

Порушення з боку органів дихання

Дуже рідкісні: бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже рідкісні: панкреатит, коліт (у тому числі виразковий або лімфоцитарний коліт), стоматит.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже рідкісні: гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність.

Порушення сос торону шкіри та підшкірних тканин

Дуже рідкісні: макулопапульозний або еритематозні висипання, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), екзема і плоский лишай.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини

Дуже рідкісні: артралгія, артрит, міалгія.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Дуже рідкісні: гломерулопатия.

загальні порушення

Дуже рідкісні лихоманка.

Зміни лабораторних показників

Дуже рідкісні: зміна "печінкових" проб, збільшення концентрації сироваткового креатиніну.

Короткий опис профілю безпеки. Оцінка профілю безпеки клопідогрелю була проведена у більш ніж 42 000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, у тому числі понад 30 000 пацієнтів, які отримували лікування клопідогрелем та АСК одночасно, та понад 9000 пацієнтів, які отримували лікування протягом 1 року або більше. Клінічно значущі побічні реакції, що спостерігалися у чотирьох великих дослідженнях: дослідження CAPRIE (у дослідженні порівнювали лікування клопідогрелем у монотерапії з АСК) та дослідження CURE, CLARITY та COMMIT (дослідження, в яких порівнювали комбіновану терапію клопідогрелом та AСК монотерапії АСК). Загалом клопідогрел у дозі 75 мг на добу був подібний до АСК у дозі 325 мг на добу у дослідженні CAPRIE незалежно від віку, статі та раси. На додаток до досвіду, який був накопичений у клінічних дослідженнях, мали місце спонтанні повідомлення про побічні реакції.

Кровотечі та гематологічні розлади. У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, асоційованих з виникненням кровотечі, слід терміново зробити клінічний аналіз крові та/або провести контроль за іншими відповідними показниками (див. Розділ «Побічні реакції»). Оскільки препарат Коплавікс ® є антитромбоцитарним препаратом, до складу якого входять дві діючі речовини, його слід застосовувати з обережністю хворим, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами, а також у разі застосування у комбінованій терапії з іншими НПЗЗ, у тому числі з інгібіторами ЦОГ-2, гепарином, інгібіторами глікопротеїну IIb, /Ша, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), тромболітиками або іншими лікарськими засобами, які підвищують ризик розвитку кровотечі, такими як покси іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій: Необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами з метою виявлення будь-яких ознак кровотечі, у тому числі прихованої, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур або хірургічного втручання. з пероральними антикоагулянтами, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі.

Кровотечі та гематологічні розлади. У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, асоційованих з виникненням кровотечі, слід терміново зробити клінічний аналіз крові та/або провести контроль за іншими відповідними показниками (див. Розділ «Побічні реакції»). Оскільки препарат Коплавікс ® є антитромбоцитарним препаратом, до складу якого входять дві діючі речовини, його слід застосовувати з обережністю хворим, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами, а також у разі застосування у комбінованій терапії з іншими НПЗЗ, у тому числі з інгібіторами ЦОГ-2, гепарином, інгібіторами глікопротеїну IIb, /Ша, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), тромболітиками або іншими лікарськими засобами, які підвищують ризик розвитку кровотечі, такими як покси іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій: Необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами з метою виявлення будь-яких ознак кровотечі, у тому числі прихованої, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур або хірургічного втручання. з пероральними антикоагулянтами, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі.

симптоми

Передозування клопідогрелю може вести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді кровотечі.

лікування

При появі кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелю не встановлено. Якщо необхідна швидке відновлення подовжити часу кровотечі, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.

Лікарські засоби, пов'язані із ризиком кровотеч. Існує підвищений ризик кровотечі через потенційний адитивний синергізм. Одночасне застосування лікарських засобів, пов'язаних з ризиком кровотечі, слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Варфарин: одночасний прийом разом з клопідогрелем може збільшити інтенсивність кровотеч, тому застосування цієї комбінації не рекомендується.

Блокатори глікопротеїну IIb / IIIa: призначення блокаторів глікопротеїну IIb / IIIa спільно з клопідогрелем вимагає обережності у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах і хірургічних втручаннях або інших патологічних станах) (див. "Особливості застосування").

Ацетилсаліцилова кислота: ацетилсаліцилова кислота не- змінює ефекту клопідогрелю, ингибирующего АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель потенціює вплив ацетилсаліцилової кислоти на КОЛАГЕН- індуковану агрегацію тромбоцитів. Проте, одночасний з клопідогрелем прийом ацетилсаліцилової кислоти по 500 мг 2 рази на добу протягом 1 дня не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелю. Між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою можлива фармакодинамічна взаємодія, яке призводить до підвищення ризику кровотечі. Тому при їх одночасному застосуванні слід дотримуватися обережності, хоча в клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою до одного року.

Також повідомлялося про випадки взаємодії з лікарськими засобами, які застосовувалися одночасно з АСК у високих (протизапальних) дозах, зокрема з інгібіторами АПФ (АПФ), ацетазоламідом, ПСП (фенітоїном та вальпроєвою кислотою), бета-адреноблокаторами, діуретиками, пероральними гіпо.

Гепарин: за даними клінічного випробування, проведеного за участю здорових осіб, при прийомі клопідогрелу не було потрібно зміни дози гепарину і не змінювалося його антикоагулянтну дію. Одночасне застосування гепарину змінювало антиагрегантної ефекту клопідогрелю. Між клопідогрелем і гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яке може збільшувати ризик розвитку кровотеч, тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітики: безпека спільного застосування клопідогрелю, фібринспецифічних або фібріннеспеціфіческіх тромболітичні препаратів і гепарину була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, яка спостерігалася в разі спільного застосування тромболітиків коштів і гепарину з ацетилсаліциловою кислотою.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): в клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало приховані втрати крові через шлунково-кишковий тракт. Однак у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з іншими НПЗП, нині невідомо, чи є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими НПЗП. Тому призначення НПЗП, в тому числі інгібіторів ЦОГ-2, в поєднанні з клопідогрелем слід проводити з обережністю (див. "Особливості застосування").

Інша комбінована терапія

Оскільки клопидогрел метаболізується до освіти свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, використання препаратів пригнічують цю систему може привести до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю. Клінічне значення цієї взаємодії не встановлено. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелем сильних або помірних інгібіторів CYP2C19 (наприклад, омепразолу) (див. "Фармакокінетика", "Фармакогенетика", "Особливі вказівки"). Якщо інгібітори протонового насоса повинні прийматися одночасно з клопідогрелем, слід використовувати інгібітор протонового насоса з найменшою активністю інгібування ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол.

З інгібіторами протонового насоса

У клінічних дослідженнях було показано, що одночасний прийом клопідогрелу в стандартному режимі (300 мг навантажувальна доза / 75 мг підтримуюча доза) і омепразолу 80 мг приводив до суттєвого зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелю і його антиагрегантної дії, незалежно від того, чи приймалися ці препарати одночасно або з інтервалом в 12 годин. Однак при використанні режиму високих доз клопідогрелю (600 мг навантажувальна доза / 150 мг підтримуюча доза) освіту активногометаболіту і агрегація тромбоцитів були такими ж, як і при прийомі одного клопідогрелю при стандартному режимі дозування.

При одночасному застосуванні клопідогрелю (300 мг - навантажувальна доза, потім 75 мг/добу - підтримуюча доза) і пантопразолу 80 мг експозиція активного метаболіту клопідогрелю знижувалася на 20% (день 1) і на 14% (день 5) Середнє значення інгібування агрегації тромбоцитів знижувався на 15% (через 24 години) і на 11% (через 5 днів). Ці незначні зміни свідчать на користь того, що клопідогрел можна приймати в поєднанні з пантопразолом. У мсследованіі CURRENT було показано відсутність взаємодії між клопідогрелем і інгібіторами протонового насоса (в основному приймалися омепразол і пантопразол) за основними показниками ефективності (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт) і деяким другорядним показниками, включаючи тромбоз стента.

З варфарином

Хоча прийом клопідогрелю 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату CYP2C19) або MHO (міжнародне нормалізувати відносини) у пацієнтів, які тривалий час отримують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим ефектом на гемостаз. Однак у високих концентраціях in vitro клопидогрел ингибировал активність CYP2C19.

Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими одночасно призначеними препаратами з метою вивчення можливих фармакодинамических і фармакокінетичних взаємодій, які показали, що:

• при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами одночасно клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося;
• одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не зробило істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелю;
• фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх спільному застосуванні з клопідогрелем.
• антацидні кошти не зменшували абсорбції клопідогрелю.

фенітоїн і толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелем (дослідження CAPRIE), незважаючи на те, що дані, отримані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильний метаболіт клопідогрелю може пригнічувати активність ізоферменту CYP2C9 сімейства цитохрому Р450, що може призводити до підвищення плазмових концентрацій деяких лікарських засобів (фенітоїну, толбутаміду та деяких НПЗП), які метаюолізірууются за допомогою ізоферменту CYP2C9 сімейства цитохрому Р450. інгібітори АПФ, сечогінні.

За рецептом.

2 роки.

Коплавікс таблетки слід зберігати у недоступному для дітей місці. Тримати в оригінальній упаковці при температурі нижче 25 °C.