Фармакодинамика
Механизм деяния. Клопидогрель принадлежит к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему угнетается агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием на протяжении всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью высвобождающейся АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них полиморфны или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее угнетение тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3-7-й день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов, наблюдавшийся на фоне дозы 75 мг/сут, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, ингибирует образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект длится всю жизнь тромбоцитов.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность комбинации клопидогреля с АСК оценивались в трех двойно слепых исследованиях с участием свыше 61 900 пациентов: в исследованиях CURE, CLARITY и COMMIT сравнивалось применение комбинации клопидогреля с АСК и монотерапии АСК, обе схемы лечения применяли
В исследовании CURE участвовали 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение последних 24 часов наблюдался последний эпизод боли в груди или симптомов, соответствующих ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствовавшие о новой ишемии, или повышении уровня сердечных ферментов или тропонина I, или T по меньшей мере в два раза выше верхнего предела нормы. Пациенты были рандомизированы в группы применения клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, N = 6259) с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) или монотерапии АСК (75-325 мг 1 раз в сутки, N = 6303), обе схемы лечения применялись с другой стандартной терапией. Пациенты получали лечение в течение периода до одного года. В исследовании CURE 823 (6,6%) пациенты одновременно принимали антагонист рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарины применяли более 90% пациентов, и сопутствующая терапия гепарином не оказывала значительного влияния на относительную частоту кровотечений в группах клопидогреля с АСК и монотерапии АСК.
Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт), составило 582 (9,3%) в группе клопидогреля с АСК и 719 (11,4%) в группе монотерапии. АСУ; снижение относительного риска (ЗВР) составило 20% (95% ДИ 10–28%; p = 0,00009) в группе клопидогреля с АСК (снижение относительного риска составило 17% при консервативном лечении пациентов, 29% — при проведении чрескожной транслюминальной коронарной (ЧТКА) со стентом или без него и 10% у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило со снижением относительного риска, составлявшего 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: −26,9–26,7), 6 % (ДИ: −33,5–34,3) и 14 % (ДИ: −31,6–44,2) в течение периодов 0–1, 1– 3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. Следовательно, после более чем 3-х месяцев лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе применения клопидогреля с АСК, дополнительно не увеличивался, тогда как сохранялся риск возникновения кровотечения (см. «Особенности применения»).
Применение клопидогреля в исследовании CURE сопровождалось уменьшением потребности в тромболитической терапии (ЗВР = 43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и применении ингибиторов рецепторов GPIIb/IIIa (ЗВР = 18,2%; ДИ: 6, 6 –28,3 %).
Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 (16,5%) в группе клопидогреля с АСК и 1187 (18,8%) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска составило 14% (95% ДИ 6–21%, р = 0,0005) в группе клопидогреля с АСК. Такой эффект в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты ИМ (287 (4,6%) в группе клопидогреля с АСК и 363 (5,8%) в группе монотерапии АСК). Воздействия на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.
Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, потребность в реваскуляризации, возраст, пол и т. д.), соответствовали результатам первичного анализа. В частности, во время ретроспективного анализа 2172 пациентов (17% от общей популяции, участвовавшей в исследовании CURE), которым было проведено стентирование (Stent-CURE), установлено, что клопидогрель по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное ЗВР, которое составило 26,2 %, в пользу клопидогреля для комбинированной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное ЗВР, которое составило 23,9 %, для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывал особого беспокойства. Следовательно, результаты этой подгруппы соответствуют общим результатам исследования.
У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогреля оценивались в 2 рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойно слепых исследованиях – CLARITY и COMMIT.
В исследовании CLARITY участвовал 3491 пациент. У этих пациентов в течение последних 12 часов произошло ИМ с подъемом сегмента ST, и им было запланировано проведение тромболитической терапии. Пациенты получали клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, n = 1752) плюс АСК или АСК отдельно (нагрузочная доза 150–325 мг, затем 75–162 мг/сут, n = 1739) и фибринолитическое средство потребности – гепарин. За пациентами наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было появление окклюзии инфаркт-зависимой артерии на ангиограмме перед выпиской из стационара или смерть или рецидив ИМ до проведения коронарной ангиографии. У пациентов, не прошедших ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив ИМ до 8 дня или до выписки из больницы. Популяция пациентов включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Всего 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические – 68,7%, фибринонеспецифические – 31,1%), 89,5% – гепарин, 78,7% – бета-блокаторы, 54,7% – ингибиторы АПФ и 63% - статины.
Пятнадцать процентов (15%) пациентов в группе применения клопидогреля с АСК и 21,7% в группе, получавшей только АСК, достигли первичной конечной точки, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7% и уменьшение шансов на 36% на польза клопидогреля (95 % ДИ: 24–47 %; p
В исследовании COMMIT с использованием факториального дизайна 2×2 приняли участие 45 852 пациента, у которых в течение 24 часов от появления симптомов подозреваемого ИМ были его признаки на ЭКГ (т. е. повышение сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n = 22 961) из АСК (162 мг/сут) или только АСК (162 мг/сут, n = 22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть по какой-либо причине и первый рецидив ИМ, инсульт или смерть. Популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов в возрасте ≥ 60 лет (26% в возрасте ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики.
Клопидогрель с АСК значительно снизил относительный риск смерти по какой-либо причине на 7% (р = 0,029), а относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти – на 9% (р = 0,002), что представляет собой абсолютное снижение на 0, 5% и 0,9% соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов уже в первые 24 часа независимо от возраста, пола, применения или неприменения фибринолитиков.
Замена терапии ингибиторами P2Y12 при остром коронарном синдроме (ОКС)
Переход из более мощного ингибитора рецептора P2Y12 на клопидогрель одновременно с аспирином после острой фазы ГКС оценивался с помощью двух рандомизированных исследований, спонсируемых исследователем (ISS) - TOPIC и TROPICAL-ACS, по данным клинических результатов.
Клинические преимущества, снабженные более мощными ингибиторами рецептора P2Y12 – тикагрелором и прасугрелем, в опорных исследованиях связаны со значимым снижением рецидивирующих ишемических событий (в том числе острого и подострого тромбоза стента (ТС), инфаркта миокардаИМ). Несмотря на стабильное преимущество ишемических событий в течение первого года, более значительное снижение повторных ишемических событий после ОКС наблюдалось в течение первых дней после начала лечения. В то же время, ретроспективный анализ показал статистически значимое увеличение риска кровоизлияний при применении более мощных ингибиторов рецептора P2Y12, которые возникали в основном в течение фазы поддерживающей терапии через месяц после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были разработаны для изучения возможности минимизации кровоизлияний при сохранении эффективности лечения.
Время угнетения агрегации тромбоцитов после острого коронарного синдрома
В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали пациенты с ОКС, нуждающиеся в ЧКВ (черезкожное коронарное вмешательство). Пациентам, которые принимали аспирин и более мощный ингибитор рецептора P2Y12 и не имели нежелательных явлений в течение одного месяца, был назначен переход на лечение аспирином в фиксированной дозировке одновременно с клопидогрелем (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (ДПАТ)) или последующее применение лекарственных средств. неизменное ГПАТ).
В целом анализ охватывал 645 из 646 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардией (деэскалационное ДПАТ ((n = 322); неизменное ДПАТ (n = 323)). 98,1% из группы деэскалационной ГПАТ и 318 пациентов (98,5%) из группы неизменной ГПАТ, средняя продолжительность последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней.
Первичный результат – сочетание смерти от осложнений ССЗ, инсульта, неотложной реваскуляризации и кровоизлияния ≥ 2 по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум из кровотечений) через 1 год после ОКС – наблюдался у 43 пациентов (13,4%) из группы деэскалационной ГПАТ и 8 (26,3%) из группы неизменного ДПАТ (p
TROPICAL-ACS — испытание чувствительности к угнетению тромбоцитов при хронической антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов .
В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали 2610 пациентов с биомаркер-положительным ОКС после успешного проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы, которые получали или прасугрель 5 или 10 мг/сут (с 0-го по 14-й день) (n = 1306), или прасугрель 5 или 10 мг/сут (с 0-го по 7-й день) день) с последующим переходом на прием клопидогреля 75 мг/сут (с 8-го по 14-й день) (n = 1304) в комбинации с АСК (На 14-й день проводился анализ функции тромбоцитов (АФТ). Пациенты, получавшие монотерапию прасугрелем, продолжавшим его прием в течение 11,5 месяца.
Пациентам, переходившим на применение клопидогреля, проводили анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВТР составляла Таким образом, группа лечения с деэскалацией под контролем включала пациентов, применявших либо прасугрель 5 (40%), либо клопидогрель (60%). Все пациенты продолжали принимать аспирин и проходили дальнейшее наблюдение в течение одного года.
Основной конечный показатель (сочетание смерти от осложнений ССЗ, ИМ, инсульта и кровоизлияния ≥ 2 по шкале BARC через 12 месяцев) был достигнут, что свидетельствует о не меньшей эффективности. Девяносто пять пациентов (7%) в группе с деэскалацией под контролем и 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p-значение не меньшей эффективности = 0,0004) произошли. Деэскалация под контролем не привела ни к повышению комбинированного риска ишемических событий (2,5% в группе деэскалации по сравнению с 3,2% в контрольной группе; p-значение не меньшей эффективности = 0,0115), ни к ключевой вторичной конечной точке – кровоизлияния ≥ 2 по шкале BARC (5% в группе деэскалации по сравнению с 6% в контрольной группе (p = 0,23)). Кумулятивная частота всех событий кровоизлияний (класс 1–5 по шкале BARC) составила 9% (114 событий) в группе деэскалации под контролем по сравнению с 11% (137 событий) в контрольной группе (p = 0,14).
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представлять результаты исследований препарата Коплавикс® во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении коронарного атеросклероза (см. «Способ применения и дозы»)
Фармакокинетика
Клопидогрель.
Всасывание. После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг/сут клопидогрель быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в неизмененной форме в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после однократного приема пероральной дозы 75 мг) достигается через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% согласно количеству метаболитов клопидогреля, выделяемых с мочой.
Распределение. In vitro клопидогрель и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с протеинами плазмы крови человека (98% и 94% соответственно). Связь является ненасыщенной in vitro в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм. Клопидогрель активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: один – с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, производный карбоксильной кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), другой – с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля формируется активный метаболит, тиольная производная клопидогреля. In vitro этот метаболический путь прохождения опосредован изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro , быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.
После однократного приема клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболита вдвое выше, чем после приема препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приема препарата.
Вывод. В течение 120 часов после перорального приема человеком 14 С-меченого клопидогреля примерно 50% выделялось с мочой и примерно 46% – с калом. После однократного приема дозы 75 мг перорально период полувыведения составлял примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного приема.
Фармакогенетика. CYP2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и антитромботическое действие активного метаболита клопидогреля отличаются в соответствии с генотипом CYP2С19.
CYP2C19*1 аллель соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют пониженному метаболизму. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 составляют 85% аллелей пониженной функции у жителей Кавказа и 99% у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным с пониженным метаболизмом, относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются менее часто.
Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP2C19 встречаются примерно у 2% представителей европеоидной расы, 4% – негроидной расы и 14% китайцев. На данный момент есть тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.
В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп метаболизаторов CYP2C19 (сверхбыстрых, интенсивных, промежуточных и медленных), оценивали фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции после приема дозы 300 мг с 5 мг с 0 мг последующим приемом по 150 мг/сут в течение 5 дней (равновесное состояние). Между сверхбыстрыми, интенсивными и промежуточными метаболизаторами никаких существенных отличий в концентрациях активного метаболита и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАД) не наблюдалось. У медленных метаболизаторов концентрация активного метаболита уменьшилась на 63-71% по сравнению с соответствующим показателем интенсивных метаболизаторов. После применения режима дозировки 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции снизились у медленных метаболизаторов - среднее ПАО (5 мкМ АДФ) составило 24% (через 24 часа) и 37% (на 5-й день) по сравнению с ПАО 39% (через 24 часа). ) и 58% (на 5-й день) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (через 24 часа) и 60% (на 5-й день) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда медленные метаболизаторы соблюдали режим 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита была больше, чем при схеме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАО составляло 32% (через 24 часа) и 61% (на 5-й день), что превышало этот показатель у медленных метаболизаторов, соблюдавших режим 300 мг/75 мг, и было аналогичным соответствующему показателю в других группах метаболизаторов CYP2C19 , соблюдавших режим 300мг/75 мг в сутки. По результатам клинических исследований надлежащий режим дозировки для этой группы пациентов не был определен.
Согласно вышеуказанным результатам, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 участников, получавших лечение клопидогрелем, было показано, что концентрация активного метаболита снижалась на 28% у промежуточных метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, а ингибирование мкМ АДФ) было снижено на 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с таковым у интенсивных метаболизаторов.
Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, не оценивалось в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель и имеющих результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601), а также ряд опубликованных когортных исследований.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) объединенная группа пациентов с промежуточным или медленным метаболизмом имела более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоз стента.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon) повышенная частота осложнений наблюдалась только у медленных метаболизаторов по сравнению с интенсивными метаболизаторами.
В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном когортном исследовании (Trenk) не отмечалось увеличение частоты осложнений в зависимости от статуса метаболизатора.
Ни один из этих анализов не включал достаточное количество пациентов для выявления различий в клинических результатах у медленных метаболизаторов.
Особые группы пациентов. Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогреля в этих группах пациентов отсутствуют.
Почечная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньше (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени. аналогичным со временем кровотечения, которое наблюдалось у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.
Печеночная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным таковому у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах тоже было аналогичным.
Расовая принадлежность . Преобладание аллелей CYP2С19, приводящих к умеренному или выраженному снижению CYP2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В публикациях имеются ограниченные данные о пациентах азиатского происхождения, которые позволяют оценить значение генотипа CYP2С19 для клинических последствий лечения.
Ацетилсалициловая кислота (АСК).
Абсорбция. АСК, входящий в состав препарата Коплавикс , после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится за пределом определения через 1,5-3 часа после приема препарата.
Распределение. АСК плохо связывается с белками плазмы и имеет низкий уровень распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (
Метаболизм и выведение. АСК, входящий в состав препарата Коплавикс , быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой в случае доз АСК 75–100 мг составляет 0,3–0,4 часа. Салициловая кислота в основном конъюгирует в печени, где образуется салицилуриновая кислота, феноловый глюкуронид, ациловый глюкуронид, ряд вторичных метаболитов. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в препарате Коплавикс составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов насыщен, общий клиренс организма снижается в случае высоких сывороточных концентраций из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилриновую кислоту, так и феноловый глюкуронид. При применении токсических доз (10–20 г) период полувыведения из плазмы крови может превышать 20 часов. В случае применения высоких доз АСК выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (т. е. скорость вывода постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75% – в форме салицилриновой кислоты, 10% – в форме фенолового и 5% – в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты.
В силу фармакокинетических и метаболических характеристик обоих соединений возникновение клинически значимого ФК взаимодействия маловероятно.
Доклинические данные по безопасности.
Клопидогрель
Во время доклинических исследований на крысах и павианах самые большие изменения наблюдались со стороны печени. Они появлялись при дозах, превышающих по меньшей мере в 25 раз концентрацию, наблюдавшуюся у людей во время приема дозы 75 мг/сут, и возникали вследствие воздействия на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме. У людей, получавших клопидогрель в терапевтической дозе, никакого влияния на печеночные метаболизирующие ферменты не наблюдалось.
При очень высоких дозах клопидогреля у крыс и павианов также наблюдалась плохая желудочная переносимость (гастрит, желудочные эрозии и/или рвота).
Не было доказательств канцерогенного эффекта при введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крыс в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что не менее в 25 раз превышает концентрацию, наблюдаемую у людей, принимающих препарат в клинической дозе 75 мг/ сутки).
Клопидогрель был испытан в ряде исследований генотоксичности in vitro и in vivo и не выявил генотоксической активности.
Было обнаружено, что клопидогрель не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывает тератогенного воздействия ни у крыс, ни у кроликов. При применении самкам крыс в период лактации клопидогрель вызвал небольшую задержку развития потомства. По результатам специальных фармакокинетических исследований с радиоактивно меченным клопидогрелем установили, что исходное соединение или его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать прямое (незначительная токсичность) или косвенное воздействие (низкая вкусовая привлекательность) препарата.
Ацетилсалициловая кислота
Исследования однократного приёма показали, что АСК имеет низкую токсичность при пероральном применении. Исследования токсичности многократных доз показали, что уровни до 200 мг/кг/сут хорошо переносятся крысами; собаки оказываются более чувствительными, вероятно, из-за высокой чувствительности собак к ульцерогенному воздействию нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Никаких проблем с генотоксичностью или кластогенностью в АСУ обнаружено не было. Хотя никаких формальных исследований канцерогенной АСК не проводилось, было показано, что она не является фактором, провоцирующим рост опухолей.
Данные по репродуктивной токсичности показывают, что АСК проявляет тератогенные свойства у разных лабораторных животных.
На животных показано, что применение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению гибели плодов до и после имплантации, а также эмбриофетальной летальности. Кроме того, сообщалось о повышенной частоте различных пороков развития, в частности сердечно-сосудистых, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в течение периода органогенеза.
