Фармакодинаміка
Механізм дії. Клопідогрель належить до проліків, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який інгібує агрегацію тромбоцитів, повинен відбутися метаболізм клопідогрелю за допомогою ферментів системи цитохрому CYP450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором Р2Y12 на поверхні тромбоциту та подальшу активацію комплексу глікопротеїну ІІb/ІІІа під дією АДФ, завдяки чому пригнічується агрегація тромбоцитів. Завдяки необоротному характеру зв’язування тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються під його дією протягом усього свого життя (приблизно 7–10 днів), нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, яку викликають інші, крім АДФ, агоністи, також інгібується шляхом блокування ампліфікації активації тромбоцитів за допомогою АДФ, що вивільняється.
Оскільки активний метаболіт утворюється за допомогою ферментів системи цитохрому CYP450, а деякі з них є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів відбувається відповідне пригнічення тромбоцитів.
Фармакодинамічні ефекти. Повторне застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу значною мірою пригнічувало АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з першого дня застосування; такий ефект поступово збільшувався і виходив на постійний рівень з досягненням рівноважного стану на 3–7-й день. У рівноважному стані середній рівень пригнічення тромбоцитів, що спостерігався на тлі дози 75 мг на добу, становив від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово поверталися до вихідного рівня загалом протягом 5 днів.
Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом необоротного пригнічення простагландинів циклооксигенази і, таким чином, пригнічує утворення тромбоксану А2, який викликає агрегацію тромбоцитів та вазоконстрикцію. Цей ефект триває протягом усього життя тромбоцитів.
Клінічна ефективність і безпека
Безпека й ефективність комбінації клопідогрелю з АСК оцінювалися в трьох подвійно сліпих дослідженнях за участю понад 61 900 пацієнтів: у дослідженнях CURE, CLARITY та COMMIT порівнювалося застосування комбінації клопідогрелю з АСК та монотерапії АСК, обидві схеми лікування застосовувалися в поєднанні з іншою стандартною терапією.
У дослідженні CURE брали участь 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в яких протягом останніх 24 годин спостерігався останній епізод болю в грудях або симптомів, відповідних ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчили про нову ішемію, або підвищення рівня серцевих ферментів або тропоніну I, або T щонайменше в два рази вище верхньої межі норми. Пацієнти були рандомізовані в групи застосування клопідогрелю (навантажувальна доза 300 мг, потім 75 мг/добу, N = 6259) із АСК (75–325 мг 1 раз на добу) або монотерапії АСК (75–325 мг 1 раз на добу, N = 6303), обидві схеми лікування застосовувалися з іншою стандартною терапією. Пацієнти отримували лікування протягом періоду до одного року. У дослідженні CURE 823 (6,6 %) пацієнти одночасно приймали антагоніст рецепторів GPIIb/IIIa. Гепарини застосовували більш ніж 90 % пацієнтів, і супутня терапія гепарином не мала значного впливу на відносну частоту кровотеч у групах клопідогрелю з АСК і монотерапії АСК.
Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт), становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю з АСК та 719 (11,4 %) у групі монотерапії АСК; зниження відносного ризику (ЗВР) склало 20 % (95 % ДІ 10– 28 %; p = 0,00009) у групі клопідогрелю з АСК (зниження відносного ризику становило 17 % при консервативному лікуванні пацієнтів, 29 % — при проведенні черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА) зі стентом або без нього та 10 % — у пацієнтів, які перенесли аортокоронарне шунтування (АКШ)). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося зі зниженням відносного ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6–33,4), 32 % (ДІ: 12,8–46,4), 4 % (ДІ: −26,9–26,7), 6 % (ДІ: −33,5–34,3) та 14 % (ДІ: −31,6–44,2) протягом періодів 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 і 9–12 місяців дослідження відповідно. Отже, після більш ніж 3 місяців лікування сприятливий ефект, що спостерігався в групі застосування клопідогрелю з АСК, додатково не збільшувався, тоді як зберігався ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Застосування клопідогрелю в дослідженні CURE супроводжувалося зменшенням потреби у тромболітичній терапії (ЗВР = 43,3 %; ДІ: 24,3–57,5 %) та застосуванні інгібіторів рецепторів GPIIb/IIIa (ЗВР = 18,2 %; ДІ: 6,5–28,3 %).
Кількість пацієнтів, які досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю з АСК і 1187 (18,8 %) у групі монотерапії АСК; зниження відносного ризику становило 14 % (95 % ДІ 6–21 %, р = 0,0005) у групі клопідогрелю з АСК. Такий ефект в основному зумовлений статистично значущим зниженням частоти ІМ (287 (4,6 %) у групі клопідогрелю з АСК і 363 (5,8 %) у групі монотерапії АСК). Впливу на частоту повторної госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії не спостерігалося.
Результати, отримані в групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або ІМ без зубця Q, рівень ризику від низького до високого, цукровий діабет, потреба в реваскуляризації, вік, стать тощо), відповідали результатам первинного аналізу. Зокрема, під час ретроспективного аналізу 2172 пацієнтів (17 % від загальної популяції, що брала учать у дослідженні CURE), яким було проведено стентування (Stent-CURE), встановлено, що клопідогрель у порівнянні з плацебо продемонстрував значне ЗВР, яке склало 26,2 %, на користь клопідогрелю для комбінованої кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значне ЗВР, яке склало 23,9 %, для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю в цій підгрупі пацієнтів не викликав особливого занепокоєння. Отже, результати цієї підгрупи відповідають загальним результатам дослідження.
У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST безпека й ефективність клопідогрелю оцінювались у 2 рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійно сліпих дослідженнях — CLARITY та COMMIT.
У дослідженні CLARITY брав участь 3491 пацієнт. У цих пацієнтів протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента ST, і їм було заплановано проведення тромболітичної терапії. Пацієнти отримували клопідогрель (навантажувальна доза 300 мг, потім 75 мг/добу, n = 1752) плюс АСК або АСК окремо (навантажувальна доза 150–325 мг, потім 75–162 мг/добу, n = 1739), фібринолітичний засіб і у разі потреби – гепарин. За пацієнтами спостерігали протягом 30 днів. Первинною кінцевою точкою була поява оклюзії інфаркт-залежної артерії на ангіограмі перед випискою зі стаціонара або смерть, або рецидив ІМ до проведення коронарної ангіографії. У пацієнтів, які не пройшли ангіографію, первинною кінцевою точкою була смерть або рецидив ІМ до 8 дня або до виписки з лікарні. Популяція пацієнтів включала 19,7 % жінок та 29,2 % пацієнтів були віком ≥ 65 років. Всього 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітики (фібриноспецифічні — 68,7 %, фібринонеспецифічні — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокатори, 54,7 % — інгібітори АПФ і 63 % — статини.
П’ятнадцять відсотків (15 %) пацієнтів у групі застосування клопідогрелю з АСК і 21,7 % у групі, що отримувала лише АСК, досягли первинної кінцевої точки, що являє собою абсолютне зниження на 6,7 % і зменшення шансів на 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24–47 %; p
У дослідженні COMMIT із використанням факторіального дизайну 2 × 2 взяли участь 45 852 пацієнти, у яких протягом 24 годин від появи симптомів підозрюваного ІМ були його ознаки на ЕКГ (тобто підвищення сегмента ST, депресія сегмента ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг/добу, n = 22 961) із АСК (162 мг/добу) або лише АСК (162 мг/добу, n = 22 891) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцевими точками були смерть з будь-якої причини та перший рецидив ІМ, інсульт або смерть. Популяція включала 27,8 % жінок, 58,4 % пацієнтів віком ≥ 60 років (26 % віком ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітики.
Клопідогрель із АСК значно знизив відносний ризик смерті з будь-якої причини на 7 % (р = 0,029), а відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або смерті — на 9 % (р = 0,002), що являє собою абсолютне зниження на 0,5 % та 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігався у пацієнтів вже протягом перших 24 годин незалежно від віку, статі, застосування або незастосування фібринолітиків.
Заміна терапії інгібіторами P2Y12при гострому коронарному синдромі (ГКС)
Перехід з більш потужного інгібітору рецептора P2Y12 на клопідогрель одночасно з аспірином після гострої фази ГКС оцінювався за допомогою двох рандомізованих досліджень, спонсорованих дослідником (ISS) — TOPIC й TROPICAL‑ACS, за даними клінічних результатів.
Клінічні переваги, забезпечені більш потужними інгібіторами рецептора P2Y12 – тикагрелором і прасугрелем, в опорних дослідженнях пов’язані зі значущим зниженням рецидивуючих ішемічних подій (зокрема гострого й підгострого тромбозу стента (ТС), інфаркту міокарда (ІМ) й невідкладної реваскуляризації). Незважаючи на стабільну перевагу щодо ішемічних подій протягом першого року, більш значне зниження повторних ішемічних подій після ГКС спостерігалося протягом перших днів після початку лікування. Водночас ретроспективний аналіз виявив статистично значуще збільшення ризику крововиливів при застосуванні більш потужних інгібіторів рецептора P2Y12, які виникали здебільшого протягом фази підтримувальної терапії через місяць після ГКС. Дослідження TOPIC й TROPICAL‑ACS були розроблені для вивчення можливості мінімізації крововиливів за умови збереження ефективності лікування.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome — час пригнічення агрегації тромбоцитів після гострого коронарного синдрому)
У цьому рандомізованому відкритому дослідженні брали участь пацієнти з ГКС, які потребували ЧКВ (черезшкірне коронарне втручання). Пацієнтам, які приймали аспірин та більш потужний інгібітор рецептора P2Y12 і не мали небажаних явищ протягом одного місяця, був призначений перехід на лікування аспірином у фіксованому дозуванні одночасно з клопідогрелем (деескалаційна подвійна антитромбоцитарна терапія (ДПАТ)) або подальше застосування схеми лікування їхніми лікарськими засобами (незмінна ДПАТ).
Загалом аналіз охоплював 645 із 646 пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST і без підйому сегмента ST або нестабільною стенокардією (деескалаційна ДПАТ ((n = 322); незмінна ДПАТ (n = 323)). Через один рік проводилося подальше спостереження 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деескалаційної ДПАТ та 318 пацієнтів (98,5 %) з групи незмінної ДПАТ. Середня тривалість подальшого спостереження для обох груп становила 359 днів. Характеристики досліджуваних когорт були однаковими для двох груп.
Первинний результат — поєднання смерті від ускладнень ССЗ, інсульту, невідкладної реваскуляризації і крововиливу ≥ 2 за шкалою BARC (Академічний дослідницький консорціум з кровотеч) через 1 рік після ГКС — спостерігався у 43 пацієнтів (13,4 %) з групи деескалаційної ДПАТ і 85 пацієнтів (26,3 %) з групи незмінної ДПАТ (p
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes — випробування чутливості до пригнічення тромбоцитів при хронічній антитромбоцитарній терапії гострих коронарних синдромів)
У цьому рандомізованому відкритому дослідженні брали участь 2 610 пацієнтів з біомаркер-позитивним ГКС після успішного проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп, що отримували або прасугрель 5 або 10 мг/добу (з 0-го по 14-й день) (n = 1306), або прасугрель 5 або 10 мг/добу (з 0-го по 7-й день) з подальшим переходом на прийом клопідогрелю 75 мг/добу (з 8-го по 14-й день) (n = 1304) у комбінації з АСК (На 14-й день проводився аналіз функції тромбоцитів (АФТ). Пацієнти, які отримували монотерапію прасугрелем, продовжували його прийом протягом 11,5 місяця.
Пацієнтам, які переходили на застосування клопідогрелю, проводили аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосування прасугрелу у дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВТР становила Таким чином, група лікування з деескалацією під контролем включала пацієнтів, які застосовували або прасугрель 5 (40 %), або клопідогрель (60 %). Усі пацієнти продовжували приймати аспірин і проходили подальше спостереження протягом одного року.
Основний кінцевий показник (поєднання смерті від ускладнень ССЗ, ІМ, інсульту і крововиливу ≥ 2 за шкалою BARC через 12 місяців) був досягнутий, що свідчить про не меншу ефективність. Дев’яносто п’ять пацієнтів (7 %) у групі з деескалацією під контролем та 118 пацієнтів (9 %) у контрольній групі (p-значення не меншої ефективності = 0,0004) мали подію. Деескалація під контролем не призвела ні до підвищення комбінованого ризику ішемічних подій (2,5 % у групі деескалації у порівнянні з 3,2 % у контрольній групі; p-значення не меншої ефективності = 0,0115), ні до ключової вторинної кінцевої точки – крововиливу ≥ 2 за шкалою BARC (5 % у групі деескалації у порівнянні з 6 % у контрольній групі (p = 0,23)). Кумулятивна частота усіх подій крововиливів (клас 1–5 за шкалою BARC) становила 9 % (114 подій) у групі деескалації під контролем у порівнянні з 11 % (137 подій) у контрольній групі (p = 0,14).
Діти. Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання представляти результати досліджень препарату Коплавікс® у всіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні коронарного атеросклерозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)
Фармакокінетика
Клопідогрель.
Всмоктування. Після одноразового та повторного перорального прийому в дозі 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Середня пікова концентрація клопідогрелю в незміненій формі у плазмі крові (приблизно 2,2–2,5 нг/мл після одноразового прийому перорально дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хвилин після прийому. Абсорбція становить не менше 50 % згідно з кількістю метаболітів клопідогрелю, що виділяються із сечею.
Розподіл. In vitro клопідогрель та основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з протеїнами плазми крові людини (98 % та 94 % відповідно). Зв’язок є ненасичуваним іn vitro в широкому діапазоні концентрацій.
Метаболізм. Клопідогрель активно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo метаболізм клопідогрелю відбувається двома основними метаболічним шляхами: один – за допомогою естерази з подальшим гідролізом у неактивний метаболіт, який є похідним карбоксильної кислоти (85 % циркулюючих метаболітів), інший – за допомогою різних цитохромів Р450. Спочатку в ході метаболізму клопідогрелю утворюється проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю формується активний метаболіт, тіольна похідна клопідогрелю. In vitro цей метаболічний шлях проходження опосередкований ізоферментами CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 та CYP2В6. Активний тіольний метаболіт, який було виділено in vitro, швидко та необоротно зв’язується з тромбоцитарними рецепторами, подавляючи таким чином агрегацію тромбоцитів.
Після однократного прийому клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг показник Cmax активного метаболіту удвічі вищий, ніж після прийому препарату у підтримуючій дозі 75 мг протягом 4 днів. Cmax досягається через приблизно 30–60 хвилин після прийому препарату.
Виведення. Протягом 120 годин після перорального прийому людиною 14С-міченого клопідогрелю приблизно 50 % виділялось із сечею і приблизно 46 % – з калом. Після одноразового прийому дози 75 мг перорально період напіввиведення становив приблизно 6 годин. Період напіввиведення основного циркулюючого (неактивного) метаболіту становив 8 годин після одноразового або повторного прийому.
Фармакогенетика. CYP2С19 бере участь в утворені як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. За даними кількісного визначення агрегації тромбоцитів ex vivo фармакокінетичні показники та антитромботична дія активного метаболіту клопідогрелю відрізняються відповідно до генотипу CYP2С19.
CYP2С19*1 алель відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі CYP2С19*2 та CYP2С19*3 відповідають зниженому метаболізму. Алелі CYP2С19*2 та CYP2С19*3 становлять 85 % алелів зниженої функції у жителів Кавказу та 99 % – в уродженців Азії. До інших алелів, пов’язаних зі зниженим метаболізмом, належать CYP2С19*4, *5, *6, *7 та *8, але в загальній популяції вони зустрічаються менш часто.
Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як визначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи із повільним метаболізмом CYP2C19 зустрічаються приблизно у 2 % представників європеоїдної раси, 4 % – негроїдної раси і 14 % китайців. Зараз існують тести для визначення генотипу CYP2C19 пацієнта.
У перехресному дослідженні за участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній із чотирьох груп метаболізаторів CYP2C19 (надшвидких, інтенсивних, проміжних і повільних), оцінювали фармакокінетичні й антитромбоцитарні реакції після прийому дози 300 мг із наступним прийомом по 75 мг/добу та 600 мг із наступним прийомом по 150 мг/добу впродовж 5 днів (рівноважний стан). Між надшвидкими, інтенсивними та проміжними метаболізаторами ніяких суттєвих відмінностей у концентраціях активного метаболіту та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) не спостерігалося. У повільних метаболізаторів концентрація активного метаболіту зменшилася на 63–71 % порівняно з відповідним показником у інтенсивних метаболізаторів. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні реакції знизилися в повільних метаболізаторів — середнє ПАТ (5 мкМ АДФ) становило 24 % (через 24 години) і 37 % (на 5-й день) порівняно з ПАТ 39 % (через 24 години) і 58 % (на 5-й день) у осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (через 24 години) і 60 % (на 5-й день) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли повільні метаболізатори дотримувалися режиму 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту була більшою, ніж при схемі 300 мг/75 мг. Крім того, ПАТ становило 32 % (через 24 години) і 61 % (на 5-й день), що перевищувало цей показник у повільних метаболізаторів, які дотримувалися режиму 300 мг/75 мг, і було аналогічним відповідному показнику в інших групах метаболізаторів CYP2C19, які дотримувалися режиму 300мг/75 мг на добу. За результатами клінічних досліджень належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.
Відповідно до вищезазначених результатів, в метааналізі 6 досліджень із урахуванням показників рівноважного стану 335 учасників, які отримували лікування клопідогрелем, було показано, що концентрація активного метаболіту знижувалася на 28 % у проміжних метаболізаторів і на 72 % у повільних метаболізаторів, а інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) було знижено на 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з таким в інтенсивних метаболізаторів.
Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, не оцінювався у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Однак було проведено ряд ретроспективних аналізів для оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель і в яких є результати генотипування: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) та ACTIVE-A (n = 601), а також ряд опублікованих когортних досліджень.
У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3 когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) об’єднана група пацієнтів із проміжним або повільним метаболізмом мала вищу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стента порівняно з інтенсивними метаболізаторами.
У дослідженні CHARISMA й одному когортному дослідженні (Simon) підвищена частота ускладнень спостерігалася тільки у повільних метаболізаторів порівняно з інтенсивними метаболізаторами.
У дослідженнях CURE, CLARITY, ACTIVE-A й одному когортному дослідженні (Trenk) не відзначалося збільшення частоти ускладнень залежно від статусу метаболізатора.
Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для виявлення відмінностей у клінічних результатах у повільних метаболізаторів.
Особливі групи пацієнтів. Відомості щодо фармакокінетичних параметрів активного метаболіту клопідогрелю в цих групах пацієнтів відсутні.
Ниркова недостатність. Після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким нирковим захворюванням (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було меншим (25 %), ніж у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було аналогічним з часом кровотечі, що спостерігався у здорових добровольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. До того ж клінічна переносимість була задовільною в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність. Після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг на добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було аналогічним такому у здорових добровольців. Середнє збільшення часу кровотечі в двох групах також було аналогічним.
Расова приналежність. Переважання алелів CYP2С19, які призводять до помірного або вираженого зниження CYP2С19-опосередкованого метаболізму, залежить від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). В публікаціях є обмежені дані щодо пацієнтів азійського походження, які дають можливість оцінити значення генотипу CYP2С19 для клінічних наслідків лікування
Ацетилсаліцилова кислота (АСК).
Абсорбція. АСК, що входить до складу препарату Коплавікс®, після абсорбції шляхом гідролізу перетворюється на саліцилову кислоту. Піковий рівень саліцилової кислоти в плазмі крові досягається протягом 1 години після прийому. Таким чином, рівень АСК в плазмі крові знаходиться поза межею визначення через 1,5–3 години після прийому препарату.
Розподіл. АСК погано зв’язується з білками плазми, вона має низький рівень розподілу (10 л). Її метаболіт, саліцилова кислота, швидко зв’язується з білками плазми, але зв’язування залежить від концентрації (нелінійне). При низьких концентраціях (
Метаболізм та виведення. АСК, що входить до складу препарату Коплавікс®, швидко перетворюється шляхом гідролізу в саліцилову кислоту, період напіввиведення якої у разі доз АСК 75–100 мг становить 0,3–0,4 години. Саліцилова кислота здебільшого кон’югує в печінці, де утворюється саліцилуринова кислота, феноловий глюкуронід, ациловий глюкуронід, ряд вторинних метаболітів. Період плазмового напіввиведення саліцилової кислоти в препараті Коплавікс® становить приблизно 2 години. Метаболізм саліцилатів є насиченим, загальний кліренс організму знижується у разі високих сироваткових концентрацій через обмежену здатність печінки утворювати як саліцилуринову кислоту, так і феноловий глюкуронід. У разі застосування токсичних доз (10–20 г) період напіввиведення з плазми може перевищувати 20 годин. У разі застосування високих доз АСК виведення саліцилової кислоти підпорядковується кінетиці нульового порядку (тобто швидкість виведення є постійною відносно концентрації в плазмі крові), при цьому фактичний період напіввиведення становить 6 годин і більше. Ниркова екскреція незміненої активної речовини залежить від рН сечі. Оскільки значення рН сечі перевищує 6,5, нирковий кліренс вільного саліцилату збільшується з 5 до 80 %. Після прийому терапевтичних доз приблизно 10 % спостерігається в сечі у формі саліцилової кислоти, 75 % – у формі саліцилуринової кислоти, 10 % – у формі фенолового та 5 % – у формі ацилового глюкуроніду саліцилової кислоти.
З огляду на фармакокінетичні та метаболічні характеристики обох сполук виникнення клінічно значимої ФК взаємодії малоймовірне.
Доклінічні дані з безпеки.
Клопідогрель
Під час доклінічних досліджень на щурах і павіанах найбільші зміни спостерігалися з боку печінки. Вони з’являлися при дозах, які перевищували щонайменше в 25 разів концентрацію, що спостерігалася у людей під час прийому дози 75 мг/добу, і виникали внаслідок впливу на печінкові ферменти, що беруть участь у метаболізмі. У людей, які отримували клопідогрель в терапевтичній дозі, ніякого впливу на печінкові метаболізуючі ферменти не спостерігалося.
При дуже високих дозах клопідогрелю в щурів і павіанів також спостерігалася погана шлункова переносимість (гастрит, шлункові ерозії та/або блювання).
Не було жодних доказів канцерогенного ефекту при введенні клопідогрелю мишам протягом 78 тижнів і щурам протягом 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що щонайменше в 25 разів перевищує концентрацію, що спостерігається у людей, які приймають препарат у клінічній дозі 75 мг/добу).
Клопідогрель був випробуваний у ряді досліджень генотоксичності in vitro та in vivo і не виявив генотоксичної активності.
Було виявлено, що клопідогрель не впливає на репродуктивну функцію самців і самиць щурів, а також не виявляє тератогенного впливу ні у щурів, ні у кролів. При застосуванні самицям щурів у період лактації клопідогрель спричинив невелику затримку розвитку потомства. За результатами спеціальних фармакокінетичних досліджень з радіоактивно міченим клопідогрелем встановили, що вихідна сполука або її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже, не можна виключати прямий (незначна токсичність) або непрямий вплив (низька смакова привабливість) препарату.
Ацетилсаліцилова кислота
Дослідження одноразового прийому показали, що АСК має низьку токсичність при пероральному застосуванні. Дослідження токсичності багаторазових доз показали, що рівні до 200 мг/кг/добу добре переносяться щурами; собаки виявляються більш чутливими, ймовірно, через високу чутливість собак до ульцерогенного впливу нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Ніяких проблем із генотоксичністю або кластогенністю у АСК виявлено не було. Хоча ніяких формальних досліджень канцерогенності АСК не проводилося, було показано, що вона не є фактором, що провокує зростання пухлин.
Дані щодо репродуктивної токсичності показують, що АСК проявляє тератогенні властивості у різних лабораторних тварин.
На тваринах показано, що застосування інгібітору синтезу простагландинів призводить до збільшення загибелі плодів до та після імплантації, а також до ембріофетальної летальності. Крім того, повідомлялося про підвищену частоту різних вад розвитку, зокрема серцево-судинних, у тварин, які отримували інгібітор синтезу простагландинів протягом періоду органогенезу.
