Брилінта

Склад

Діюча речовина: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг тикагрелору;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь 400, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, жовті, вкриті плівковою оболонкою таблетки  з гравіруванням  з одного боку та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код АТХ B01A C24.

Фармакодинаміка

Механізм дії: Тикагрелор є селективним, зворотно зв'язуючим антагоністом рецепторів P2Y12 прямої дії. Він перешкоджає АДФ-індукованій активації та агрегації тромбоцитів, зменшуючи ризик серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда, інсульт).
Додаткові ефекти: Підвищує рівні ендогенного аденозину (шляхом пригнічення ENT-1), посилюючи його ефекти: вазодилатацію, пригнічення тромбоцитів та задишку.
Початок і кінець дії: Дія розвивається швидко (ефект через 0.5 год, максимум — через 2–4 години). Перед аортокоронарним шунтуванням (АКШ) прийом припиняють за 96 годин через ризик кровотеч.

Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром): Прийом 90 мг двічі на добу ефективніший за клопідогрель у зниженні частоти серцево-судинних подій без збільшення загальної смертності від кровотеч. Рекомендована доза АСК при цьому становить 75–150 мг на добу.

Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі): Тикагрелор у дозі 60 мг двічі на добу в комбінації з АСК ефективно профілактує атеротромботичні події у пацієнтів із високим ризиком, демонструючи кращий профіль безпеки щодо кровотеч порівняно з дозою 90 мг.

Фармакокінетика

Абсорбція: Швидке всмоктування (медіана tmax — приблизно 1,5 години). Абсолютна біодоступність — близько 36%. Їжа не має клінічно значущого впливу. Можна застосовувати у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою.
Розподіл і метаболізм: Об'єм розподілу — 87,5 л. Зв'язування з білками плазми — понад 99%. Основний метаболіт (AR-C124910XX) також є активним. Метаболізм переважно за участю ферменту CYP3A4.

Виведення: Головний шлях — печінковий метаболізм. Середній період напіввиведення (t1/2) тикагрелору становить близько 7 годин, активного метаболіту — 8,5 годин. Виводиться через кишечник (57,8%) та сечу (26,5%).

Особливі групи пацієнтів

У пацієнтів літнього віку та жінок спостерігається трохи вища експозиція, але корекція дози не потрібна.
При порушенні функції нирок або печінки легкого та помірного ступеня корекція дози зазвичай не вимагається. Тикагрелор не виводиться за допомогою гемодіалізу.
У пацієнтів азійського походження біодоступність вища, а у пацієнтів негроїдної раси — нижча порівняно з європеоїдною расою.

Застосування лікарського засобу Брилінта одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показано для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з:

• гострим коронарним синдромом (ГКС) або
• інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій.

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
• Активна патологічна кровотеча.
• Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі.
• Порушення функції печінки тяжкого ступеня .
• Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки їх одночасне застосування може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору.

Ризик кровотечі:

Призначати з обережністю пацієнтам зі схильністю до кровотеч (травми, операції, виразки) та тим, хто приймає НПЗЗ, пероральні антикоагулянти чи фібринолітики.

Протипоказано: При активних патологічних кровотечах, внутрішньочерепному крововиливі в анамнезі та тяжкій печінковій недостатності.

Примітка: Переливання тромбоцитарної маси та десмопресин не ефективні для усунення ефекту. Для зупинки кровотечі можуть застосовуватися антифібринолітики (амінокапронова/транексамова кислота).

Хірургічні втручання: При планових операціях прийом слід припинити за 5 діб до втручання.

Перенесений ішемічний інсульт: Дозволено прийом до 12 місяців при гострому коронарному синдромі (ГКС). Тривалість понад 1 рік не рекомендується через брак даних.

Порушення функції печінки: При помірній недостатності застосовувати з обережністю, при тяжкій — протипоказано.

Ризик брадикардії та аритмій: З обережністю призначати пацієнтам із синдромом слабкості синусового вузла, АВ-блокадою 2–3 ступеня без кардіостимулятора, синкопе в анамнезі або тим, хто приймає препарати, що уповільнюють пульс.

Задишка та дихальні розлади: Частий побічний ефект (зазвичай легкий/помірний). Обережно застосовувати при бронхіальній астмі чи ХОЗЛ. При підозрі на центральне апное уві сні (включаючи дихання Чейна — Стокса) потрібне обстеження.

Лабораторні показники та функції органів:

Креатинін: Можливе підвищення рівнів; потрібен контроль функції нирок (через 1 місяць після початку терапії у літніх осіб та пацієнтів з нирковою недостатністю).

Сечова кислота: Можливе виникнення гіперурикемії. З обережністю при подагрі; не рекомендується при сечокислостій нефропатії.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП): Дуже рідкісний, але летальний стан, що вимагає негайного плазмаферезу.

Вплив на діагностику (ГІТ): Можливі хибнонегативні результати тестів на гепариніндуковану тромбоцитопенію (ГІАТ).

Дозування АСК та відміна:

Не рекомендується поєднувати з високими дозами АСК (> 300 мг).

Самовольне або передчасне припинення прийому підвищує ризик інфаркту, інсульту та серцево-судинної смерті.

Вміст натрію: Препарат практично не містить натрію (< 1 ммоль на дозу).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку: Під час лікування необхідно використовувати надійні засоби контрацепції для запобігання вагітності.

Вагітність: Застосування не рекомендується через відсутність достатніх даних щодо безпеки та виявлену репродуктивну токсичність у дослідженнях на тваринах.

Годування груддю: Тикагрелор та його активний метаболіт виділяються у грудне молоко (за даними досліджень на тваринах). Слід прийняти рішення про припинення годування груддю або відмову від терапії, зваживши користь для дитини та матері.

Фертильність: За даними досліджень на тваринах, препарат не впливає на репродуктивну функцію самців та самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Тикагрелор не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Повідомляли про випадки запаморочення та сплутаності свідомості під час лікування тикагрелором. Тому пацієнтам, в яких з’являються ці симптоми, слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

Загальні рекомендації

Прийом АСК: Одночасно з Брилінтою слід щодня приймати АСК у підтримуючій дозі 75–150 мг (за відсутності протипоказань).

Прийом їжі: Можна приймати незалежно від прийому їжі.

Схеми дозування за показаннями

Гострий коронарний синдром (ГКС):

• Навантажувальна доза: 180 мг одноразово (2 таблетки по 90 мг).
• Підтримуюча доза: 90 мг двічі на добу протягом 12 місяців.
• Монотерапія: Для пацієнтів після ЧКВ із високим ризиком кровотечі АСК можна відмінити через 3 місяці, продовжуючи прийом Брилінти 90 мг протягом наступних 9 місяців.

Інфаркт міокарда в анамнезі (перенесений понад 1 рік тому):

• Підтримуюча доза: 60 мг двічі на добу (при високому ризику атеротромбозу).
• Початок прийому: Можна починати одразу після 1 року терапії інгібіторами АДФ, або протягом 2 років після ІМ, або протягом 1 року після закінчення попереднього курсу інгібіторів АДФ.

Перехід з інших препаратів та пропуск дози

Перехід з іншого препарату: Першу дозу Брилінти приймають через 24 години після останнього прийому попереднього антитромбоцитарного засобу.

Пропуск дози: Подвоювати дозу не потрібно. Слід прийняти наступну таблетку у звичний призначений час.

Спосіб прийому та особливі групи

Спосіб введення/подрібнення:

• Таблетку можна ковтати цілою або подрібнити в порошок, змішати з пів склянкою води та одразу випити (після чого промити склянку ще пів склянкою води і допити).
• Дозволено введення через назогастральний зонд (розмір CH8) з подальшим промиванням зонда водою.

Особливі групи пацієнтів:

• Пацієнти літнього віку: Корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки:

• Легкий ступінь: Корекція дози не потрібна.
• Середній ступінь: Корекція не потрібна, але застосовувати з обережністю.
• Тяжкий ступінь: Протипоказано.

Діти

Безпека та ефективність застосування тикагрелору дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Немає релевантних даних щодо застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією.

Тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була дозолімітуючою у дослідженні з наростаючими разовими дозами. Іншими клінічно значущими ПР, що можуть виникати у разі передозування є задишка та епізоди шлуночкової асистолії.

У разі передозування можуть виникати вищезазначені потенційні ПР, тому слід розглянути можливість ЕКГ-моніторингу.

Дотепер антидот для тикагрелору невідомий; тикагрелор не виводиться за допомогою діалізу. Лікування передозування слід проводити згідно з місцевими стандартами медичної практики. Очікуваним наслідком надмірного дозування тикагрелору є подовження тривалості ризику кровотечі у зв’язку з пригніченням тромбоцитів. Малоймовірно, що переливання тромбоцитарної маси буде ефективним методом лікування пацієнтів із кровотечею. У разі виникнення кровотечі слід вжити інших відповідних підтримувальних заходів.

Загальна характеристика

Клінічні дослідження: Профіль безпеки оцінено у дослідженнях PLATO та PEGASUS за участю понад 39 000 пацієнтів.

Припинення лікування: Частота передчасного припинення терапії через побічні реакції (ПР) була вищою при застосуванні тикагрелору порівняно з групами порівняння:

У PLATO: 7,4% (тикагрелор) проти 5,4% (клопідогрель).
У PEGASUS: 16,1% (тикагрелор 60 мг з АСК) проти 8,5% (тільки АСК).

Найчастіші ПР: Кровотечі та задишка.

Частота побічних реакцій за класами систем органів (MedDRA)

Дуже часті (1/10): Кровотечі на фоні порушення згортання крові, задишка, гіперурикемія (за лабораторними даними).

Часті (від 1/100 до <1/10): Запаморочення, синкопе, головний біль, вертиго, артеріальна гіпотензія, кровотечі з органів дихання, шлунково-кишкові кровотечі, діарея, нудота, диспепсія, запор, крововиливи у шкіру або підшкірну клітковину, висипання, свербіж, підвищений рівень креатиніну в крові, кровотеча після процедур, травматичні кровотечі.

Нечасті (від 1/1000 до <1/100): Кровотечі з пухлини, подагра / подагричний артрит, сплутаність свідомості, крововилив в око, вушний крововилив, ретроперитонеальний крововилив, крововиливи у м'язи, кровотечі із сечовивідних шляхів, кровотечі зі статевих органів.

Рідкісні / Дуже рідкісні: Не наводяться окремо або надзвичайно рідкісні.

Частота невідома: Тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіперчутливість (включно з ангіоневротичним набряком), внутрішньочерепний крововилив, брадіаритмія, атріовентрикулярна блокада.

Окремі побічні реакції

Кровотечі

Дослідження PLATO: Тикагрелор не відрізнявся від клопідогрелю за частотою великих летальних/загрозливих для життя кровотеч або великих кровотеч за TIMI. Проте загальна кількість великих + малих кровотеч за PLATO була вищою в групі тикагрелору (16,1% проти 14,6%). Непов'язані з процедурами внутрішньочерепні крововиливи спостерігалися частіше при застосуванні тикагрелору (0,3% проти 0,2%), зокрема з летальними наслідками (11 випадків проти 1).

Дослідження PEGASUS: Великі кровотечі за TIMI частіше спостерігалися у групі тикагрелору 60 мг двічі на добу + АСК (2,3%), ніж при застосуванні лише АСК (1,1%), переважно за рахунок шлунково-кишкових кровотеч. Підвищення ризику фатальних кровотеч не зафіксовано.

Задишка

PLATO: Задишка спостерігалася у 13,8% пацієнтів на тикагрелорі та у 7,8% на клопідогрелі. Симптоми зазвичай були легкими або помірними, виникали на початку лікування і часто минали самостійно. Підвищений ризик спостерігався у пацієнтів з астмою або ХОЗЛ в анамнезі.

PEGASUS: Задишка зафіксована у 14,2% пацієнтів на тикагрелорі (60 мг) проти 5,5% на АСК. Порушення не пов'язане з погіршенням функцій серця чи легень.

Дані лабораторних досліджень

Сечова кислота: Концентрація сечової кислоти в крові підвищувалася вище верхньої межі норми у 22% пацієнтів у дослідженні PLATO (проти 13% на клопідогрелі) та у близько 9% у дослідженні PEGASUS. Подагричний артрит виникав з частотою 0,2–1,6% залежно від дослідження та дози.

Властивості препарату: Тикагрелор є субстратом і помірним інгібітором CYP3A4, а також субстратом і слабким інгібітором P-gp.

Вплив інших засобів на тикагрелор

Інгібітори CYP3A4:

Потужні інгібітори (кетоконазол, кларитроміцин, ритонавір тощо) значно підвищують експозицію тикагрелору — протипоказані.

Помірні інгібітори (дилтіазем, еритроміцин, флуконазол тощо) збільшують експозицію, але їх можна застосовувати одночасно.

Велика кількість грейпфрутового соку також підвищує експозицію, але зазвичай це не має клінічного значення.

Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін тощо) знижують ефективність тикагрелору — не рекомендуються.

Циклоспорин: Суттєво збільшує експозицію тикагрелору (потребує обережності при сумісному застосуванні з іншими інгібіторами P-gp/CYP3A4).

Опіоїди (морфій та інші): Знижують і затримують всмоктування пероральних інгібіторів P2Y12 через уповільнення моторики шлунково-кишкового тракту. У критичних ситуаціях слід розглянути парентеральне введення.

Інші засоби: Гепарин, еноксапарин, АСК або десмопресин не змінюють фармакокінетику тикагрелору, проте засоби, що впливають на гемостаз, вимагають обережності.

Вплив тикагрелору на інші лікарські засоби

Статини:

Збільшує експозицію симвастатину та ловастатину. Їх дози понад 40 мг на добу сумісно з тикагрелором не рекомендуються.

Може впливати на виведення розувастатину, підвищуючи ризик погіршення функції нирок та рабдоміолізу. Вплив на аторвастатин не є клінічно значущим.

Субстрати P-gp із вузьким терапевтичним індексом: Підвищує концентрацію дигоксину (потрібен клінічний/лабораторний моніторинг).

Препарати, що викликають брадикардію: Через ризик асистолії слід застосовувати з обережністю (хоча одночасний прийом із бета-блокаторами чи блокаторами кальцієвих каналів у дослідженнях був загалом безпечним).

Інші засоби:

Не впливає на метаболізм варфарину чи толбутаміду (не інгібує CYP2C9).

Не має клінічно значущого впливу на пероральні контрацептиви (левоноргестрел/етинілестрадіол).

Сумісний з інгібіторами протонної помпи (ІПП), інгібіторами АПФ та БРА.

Слід обережно комбінувати з СІЗЗС (пароксетин, сертралін тощо) через підвищений ризик кровотеч.

Термін придатності - 3 роки.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Ticagrelor (Oral Route) Description and Brand Names - Mayo Clinic / mayoclinic.org;
• Ticagrelor: Uses, Interactions, Mechanism of Action - DrugBank Online / drugbank.com.