Брилинта

Состав

Действующее вещество: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора;

другие составляющие: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмальгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленглийколь 4

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код ATX B01A C24.

Фармакодинамика

Механизм действия Тикагрелор является селективным, обратно связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия. Он препятствует АДФ-индуцированной активации и агрегации тромбоцитов, уменьшая риск сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт).
Дополнительные эффекты: Повышает уровни эндогенного аденозина (путем ингибирования ENT-1), усиливая его эффекты: вазодилатацию, угнетение тромбоцитов и одышку.
Начало и конец действия: Действие развивается быстро (эффект через 0.5 часа, максимум — через 2–4 часа). Перед аортокоронарным шунтированием (АКШ) прием прекращают за 96 часов из-за риска кровотечений.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром): Прием 90 мг дважды в сутки эффективнее клопидогреля в снижении частоты сердечно-сосудистых событий без увеличения общей смертности от кровотечений. Рекомендуемая доза АСК составляет 75–150 мг в сутки.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе): Тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки в комбинации с АСК эффективно профилактирует атеротромботические события у пациентов с высоким риском, демонстрируя лучший профиль безопасности кровотечений по сравнению с дозой 90 мг.

Фармакокинетика

Абсорбция: Быстрое всасывание (медиана tmax – примерно 1,5 часа). Абсолютная биодоступность – около 36%. Пища не оказывает клинически значимого влияния. Можно применять в виде измельченных таблеток, смешанных с водой.
Распределение и метаболизм: Объем распределения – 87,5 л. Связывание с белками плазмы – более 99%. Основной метаболит (AR-C124910XX) также активен. Метаболизм преимущественно с участием фермента CYP3A4.

Главный путь - печеночный метаболизм. Средний период полувыведения (t1/2) тикагрелора составляет около 7 часов, активного метаболита – 8,5 часов. Выводится через кишечник (57,8%) и мочу (26,5%).

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста и женщин наблюдается несколько более высокая экспозиция, но коррекция дозы не требуется.
При нарушении функции почек или печени легкой и умеренной степени коррекция дозы обычно не требуется. Тикагрелор не выводится с помощью гемодиализа.
У пациентов азиатского происхождения биодоступность выше, а у пациентов негроидной расы ниже по сравнению с европеоидной расой.

Применение лекарственного средства Бриллинта одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

• острым коронарным синдромом (ГКС) или
• инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• Активное патологическое кровотечение.
• Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе.
• Нарушение функции печени тяжелой степени.
• Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора.

Риск кровотечения:

Назначать с осторожностью пациентам со склонностью к кровотечениям (травмы, операции, язвы) и принимающим НПВС, пероральные антикоагулянты или фибринолитики.

Противопоказано: При активных патологических кровотечениях, внутричерепном кровоизлиянии в анамнезе и тяжелой печеночной недостаточности.

Примечание: Перелив тромбоцитарной массы и десмопрессин не эффективны для устранения эффекта. Для остановки кровотечения могут применяться антифибринолитики (аминокапроновая/транексамовая кислота).

Хирургические вмешательства При плановых операциях прием следует прекратить за 5 суток до вмешательства.

Разрешен ишемический инсульт: Разрешен прием до 12 месяцев при остром коронарном синдроме (ГКС). Продолжительность более 1 года не рекомендуется из-за нехватки данных.

Нарушения функции печени: При умеренной недостаточности применять с осторожностью, при тяжелой противопоказано.

Риск брадикардии и аритмий: С осторожностью назначать пациентам с синдромом слабости синусового узла, АВ-блокадой 2–3 степени без кардиостимулятора, синкопе в анамнезе или принимающим препараты, замедляющие пульс.

Одышка и дыхательные расстройства: Частый побочный эффект (обычно легкий/умеренный). Осторожно применять при бронхиальной астме или ХОБЛ. При подозрении на центральное апноэ во сне (включая дыхание Чейна – Стокса) требуется обследование.

Лабораторные показатели и функции органов:

Креатинин: Возможно повышение уровней; требуется контроль функции почек (через 1 месяц после начала терапии у пожилых и пациентов с почечной недостаточностью).

Мочевая кислота: Возможно возникновение гиперурикемии. С осторожностью при подагре; не рекомендуется при мочекислой нефропатии.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП): Очень редкое, но летальное состояние, требующее немедленного плазмафереза.

Воздействие на диагностику (ГИТ): Возможны ошибочно-отрицательные результаты тестов на гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИАТ).

Дозировка АСК и отмена:

Не рекомендуется совмещать с высокими дозами АСК (>300 мг).

Самовольное или преждевременное прекращение приема повышает риск инфаркта, инсульта и сердечно-сосудистой смерти.

Содержание натрия Препарат практически не содержит натрия (< 1 ммоль на дозу).

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста: Во время лечения необходимо использовать надежные средства контрацепции для предотвращения беременности.

Применение не рекомендуется из-за отсутствия достаточных данных по безопасности и выявленной репродуктивной токсичности в исследованиях на животных.

Кормление грудью: Тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко (по данным исследований на животных). Следует принять решение о прекращении кормления грудью или отказе от терапии, взвесив пользу для ребенка и матери.

По данным исследований на животных, препарат не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Общие рекомендации

Прием АСК Одновременно с Бриллинтой следует ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг (при отсутствии противопоказаний).

Прием пищи Можно принимать независимо от приема пищи.

Схемы дозировки по показаниям

Острый коронарный синдром (ГКС):

• Погрузочная доза: 180 мг однократно (2 таблетки по 90 мг).
• Поддерживающая доза: 90 мг дважды в день в течение 12 месяцев.
• Монотерапия: Для пациентов после ЧКВ с высоким риском кровотечения АСК можно отменить через 3 месяца, продолжая прием Бриллинты 90 мг в течение 9 месяцев.

Инфаркт миокарда в анамнезе (перенесен более 1 года назад):

• Поддерживающая доза: 60 ​​мг дважды в сутки (при высоком риске атеротромбоза).
• Начало приема: Можно начинать сразу после 1 года терапии ингибиторами АДФ или в течение 2 лет после ИМ или в течение 1 года после окончания предыдущего курса ингибиторов АДФ.

Переход из других препаратов и пропуск дозы

Переход из другого препарата: Первую дозу Бриллинты принимают через 24 ч после последнего приема предыдущего антитромбоцитарного средства.

Пропуск дозы: Удваивать не нужно. Следует принять следующую таблетку в обычное назначенное время.

Способ приёма и особые группы

Способ ввода/измельчения:

• Таблетку можно проглатывать целиком или измельчить в порошок, смешать с полстаканом воды и сразу выпить (после чего промыть стакан еще полстаканом воды и допить).
• Разрешен введение через назогастральный зонд (размер CH8) с последующей промывкой зонда водой.

Особые группы пациентов:

• Пациенты пожилого возраста: Коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени:

• Легкая степень: Коррекция дозы не требуется.
• Средняя степень: Коррекция не требуется, но применять с осторожностью.
• Трудная степень: Противопоказано.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (до 18 лет) не установлены.

Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией.

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозировках до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми ПР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии.

При передозировке могут возникать вышеупомянутые потенциальные ПР, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга.

До сих пор антидот для тикагрелора неизвестен; Тикагрелор не выводится с помощью диализа. Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым следствием чрезмерной дозировки тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением. В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Общая характеристика

Клинические исследования: Профиль безопасности оценен в исследованиях PLATO и PEGASUS с участием более 39 000 пациентов.

Прекращение лечения: Частота преждевременного прекращения терапии из-за побочных реакций (ПР) была выше при применении тикагрелора по сравнению с группами сравнения:

У PLATO: 7,4% (тикагрелор) против 5,4% (клопидогрель).
У PEGASUS: 16,1% (тикагрелор 60 мг с АСК) против 8,5% (только АСК).

Частые ПР: Кровотечения и одышка.

Частота побочных реакций по классам систем органов (MedDRA)

Очень часто (1/10): Кровотечения на фоне нарушения свертывания крови, одышка, гиперурикемия (по лабораторным данным).

Частые (от 1/100 до <1/10): головокружение, синкопе, головная боль, вертиго, артериальная гипотензия, кровотечения из органов дыхания, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, тошнота, диспепсия, запор, кровоизлияния в кожу или подкожный клет креатинина в крови, кровотечение после процедур, травматические кровотечения.

Нечастые (от 1/1000 до <1/100): Кровотечения из опухоли, подагра/подагрический артрит, спутанность сознания, кровоизлияние в глаз, ушное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние, кровоизлияния в мышцы, кровотечения из мочевыводящих путей.

Редкие / Очень редкие: Не наводятся отдельно или очень редки.

Частота неизвестна: Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гиперчувствительность (включая ангионевротический отек), внутричерепное кровоизлияние, брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада.

Отдельные побочные реакции

Кровотечения

Исследование PLATO: Тикагрелор не отличался от клопидогреля по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений или больших кровотечений по TIMI. Однако общее количество больших + малых кровотечений по PLATO было выше в группе тикагрелора (16,1% против 14,6%). Несвязанные с процедурами внутричерепные кровоизлияния наблюдались чаще при применении тикагрелора (0,3% против 0,2%), в частности с летальным исходом (11 случаев против 1).

Исследование PEGASUS: Большие кровотечения по TIMI чаще наблюдались в группе тикагрелора 60 мг дважды в сутки + АСК (2,3%), чем при применении только АСК (1,1%), преимущественно за счет желудочно-кишечных кровотечений. Повышение риска роковых кровотечений не зафиксировано.

Одышка

PLATO: Одышка наблюдалась у 13,8% пациентов на тикагрелоре и у 7,8% на клопидогреле. Симптомы обычно были легкими или умеренными, возникали в начале лечения и часто проходили самостоятельно. Повышенный риск наблюдался у пациентов с астмой или ХОБЛ в анамнезе.

PEGASUS: Одышка зафиксирована у 14,2% пациентов на тикагреллоре (60 мг) против 5,5% на АСК. Нарушения не связаны с ухудшением функций сердца или легких.

Данные лабораторных исследований

Мочевая кислота: Концентрация мочевой кислоты в крови повышалась выше верхнего предела нормы у 22% пациентов в исследовании PLATO (против 13% на клопидогреле) и около 9% в исследовании PEGASUS. Подагрический артрит возникал с частотой 0,2–1,6%, в зависимости от исследования и дозы.

Тикагрелор является субстратом и умеренным ингибитором CYP3A4, а также субстратом и слабым ингибитором P-gp.

Воздействие других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4:

Мощные ингибиторы (кетоконазол, кларитромицин, ритонавир и т.п.) значительно повышают экспозицию тикагрелора – противопоказаны.

Умеренные ингибиторы (дилтиазем, эритромицин, флуконазол и т.п.) увеличивают экспозицию, но их можно применять одновременно.

Большое количество грейпфрутового сока также повышает экспозицию, но обычно это не имеет клинического значения.

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и т.п.) снижают эффективность тикагрелора – не рекомендуются.

Циклоспорин: существенно увеличивает экспозицию тикагрелора (требует осторожности при совместном применении с другими ингибиторами P-gp/CYP3A4).

Опиоиды (морфий и другие): Снижают и задерживают всасывание пероральных ингибиторов P2Y12 из-за замедления моторики желудочно-кишечного тракта. В критических ситуациях следует рассмотреть парентеральное введение.

Другие средства: Гепарин, эноксапарин, АСК или десмопрессин не изменяют фармакокинетику тикагрелора, однако влияющие на гемостаз средства требуют осторожности.

Воздействие тикагрелора на другие лекарственные средства

Статины:

Увеличивает экспозицию симвастатина и ловастатина. Их дозы свыше 40 мг/сут совместно с тикагрелором не рекомендуются.

Может влиять на выведение розувастатина, повышая риск ухудшения почек и рабдомиолиза. Воздействие на аторвастатин не является клинически значимым.

Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом: Повышает концентрацию дигоксина (необходим клинический/лабораторный мониторинг).

Препараты, вызывающие брадикардию: Из-за риска асистолии следует применять с осторожностью (хотя одновременный прием с бета-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов в исследованиях был в целом безопасным).

Другие средства:

Не влияет на метаболизм варфарина или толбутамида (не ингибирует CYP2C9).

Не оказывает клинически значимого влияния на пероральные контрацептивы (левоноргестрел/этинилестрадиол).

Совместим с ингибиторами протонной помпы (ИПП), ингибиторами АПФ и БРА.

Следует осторожно комбинировать с СИОС (пароксетин, сертралин и т.п.) из-за повышенного риска кровотечений.

Хранить при температуре выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

• Государственный реестр лекарственных средств Украины / drlz.com.ua;
• Ticagrelor (Oral Route) Description and Brand Names - Mayo Clinic / mayoclinic.org;
• Ticagrelor: Uses, Interactions, Mechanism of Action - DrugBank Online / drugbank.com.