Азарга

Ліки Азарга — краплі очні компанії «Алкон-Куврьор», виробництва Бельгія.

Азарга: діюча речовина

Діючими речовинами медикаменту є бринзоламід і тимолол.

Бринзоламід є інгібітором карбоангідрази, використовується для зменшення внутрішньоочного тиску в пацієнтів із відкритокутовою глаукомою чи очною гіпертензією. 

Тимолол — лікарський засіб, некардіоселективний бета-адреноблокатор. «Внутрішньої» симпатоміметичної активності не має. Застосовується для лікування глаукоми. Тимолол в очних краплях входить до переліку життєво необхідних і найважливіших лікарських препаратів.

Азарга краплі очні флакон 5 мл.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Очні краплі Азарга містять дві активні речовини: бринзоламід і тимололу малеат. Ці два компоненти знижують підвищений внутрішньоочний тиск (ВОТ) шляхом зменшення секреції внутрішньоочної рідини, але роблять це за допомогою різних механізмів дії. Комбінований ефект цих двох активних речовин призводить до додаткового зменшення ВОТ порівняно з ефектом, який досягається при застосуванні будь-якого з цих компонентів окремо.

Бринзоламід − сильнодіючий інгібітор карбоангідрази II (CA‑II) людини, домінуючого ізоферменту ока. Пригнічення карбоангідрази у циліарних відрізках ока знижує виділення внутрішньоочної рідини, головним чином за рахунок сповільнення утворення іонів бікарбонату з подальшим зменшенням транспортування натрію та рідини.

Тимолол − це неселективний блокатор β-адренергічних рецепторів, який не виявляє внутрішньої симпатоміметичної та мембраностабілізуючої активності, а також не чинить безпосередньої пригнічувальної дії на міокард. Тонографія і флуорофотометричні дослідження у людей підтвердили, що основна його дія пов’язана зі зниженням утворення внутрішньоочної рідини і невеликим збільшенням її відтоку.

Фармакодинамічна дія

Клінічні ефекти. У дванадцятимісячному контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією, які, на думку дослідників, могли отримати користь від застосування комбінованої терапії і які мали середнє значення ВОТ від 25 до 27 мм рт. ст., середнє зниження ВОТ при застосуванні очних крапель Азарга двічі на добу становило від 7 до 9 мм рт. ст. У всіх часових точках під час всіх візитів пацієнтів було продемонстровано, що середнє зниження ВОТ при застосуванні дорзоламіду 20 мг/мл + тимололу 5 мг/мл не перевищувало аналогічний ефект при застосуванні препарату Азарга.

У шестимісячному контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією з середнім значенням ВОТ від 25 до 27 мм рт. ст. середнє зниження ВОТ при застосуванні очних крапель Азарга двічі на день становило від 7 до 9 мм рт. ст., що на 3 мм рт. ст. перевищувало ефект при застосуванні бринзоламіду 10 мг/мл двічі на добу і на 2 мм рт. ст. − ефект при застосуванні тимололу 5 мг/мл двічі на добу. Спостерігалось статистично значуще зниження середнього значення ВОТ порівняно із застосуванням бринзоламіду і тимололу під час усіх візитів протягом дослідження.

У трьох контрольованих клінічних дослідженнях очний дискомфорт після інстиляції очних крапель Азарга був значно меншим, ніж при застосуванні дорзоламіду 20 мг/мл + тимололу 5 мг/мл.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після місцевого застосування в око бринзоламід і тимолол абсорбуються через рогівку у системний кровотік. У фармакокінетичному дослідженні здорові добровольці приймали перорально бринзоламід по 1 мг двічі на день протягом 2 тижнів, щоб скоротити час досягнення стабільної концентрації перед початком застосування очних крапель Азарга. Після застосування очних крапель Азарга двічі на день протягом 13 тижнів концентрація бринзоламіду у червоних кров’яних тільцях (ЧКТ) у середньому становила 18,8 ± 3,29 мкM, 18,1 ± 2,68 мкM та 18,4 ± 3,01 мкM відповідно через 4, 10 та 15 тижнів, вказуючи на те, що у ЧКТ підтримується стабільна концентрація бринзоламіду.

При досягненні стабільних концентрацій після застосування очних крапель Азарга середнє значення максимальної концентрації (Cmax) тимололу у плазмі крові та значення концентрація-час (AUC0-12год) були відповідно на 27% і  28% меншими (Cmax 0,824 ± 0,453 нг/мл; AUC0-12год 4,71 ± 4,29 нг·г/мл) порівняно із такими у разі застосування тимололу 5 мг/мл (Cmax 1,13 ± 0,494 нг/мл; AUC0‑12год 6,58 ;± 3,18 нг·г/мл). Низький системний вплив тимололу після застосування очних крапель Азарга не є клінічно значимим. Після застосування очних крапель Азарга середнє значення максимальної концентрації (Cmax) тимололу у плазмі крові досягалося через 0,79 ± 0,45 години.

Розподіл. Зв’язування бринзоламіду з білком плазми крові є помірним (приблизно 60 %). Завдяки своїй високій спорідненості з СА-ІІ та у трохи меншій мірі з СA‑I бринзоламід проникає у ЧКТ. Його активний метаболіт N‑дезетилбринзоламід також акумулюється в ЧКТ, де переважно зв’язується з СA‑I. Спорідненість бринзоламіду і метаболіту з червоними кров’яними тільцями і СA тканини призводить до низької концентрації у плазмі крові.

Дані щодо розподілу у тканинах ока у кролів продемонстрували, що тимолол може бути кількісно визначений у внутрішньоочній рідині протягом 48 годин після застосування очних крапель Азарга. При досягненні стабільної концентрації тимолол може бути визначений у плазмі крові людини протягом 12 годин після застосування очних крапель Азарга.

Метаболізм. Шляхи метаболізму бринзоламіду включають у себе N‑деалкілування, O‑деалкілування та окиснення його N‑пропілового бічного ланцюга. N‑дезетилбринзоламід є головним метаболітом бринзоламіду у людини. Він зв’язується з СA‑I у присутності бринзоламіду та акумулюється у ЧКТ. Дослідження іn vitro продемонстрували, що метаболізм бринзоламіду головним чином пов’язаний з CYP3A4, а також принаймні з чотирма іншими ізоферментами (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9).

Тимолол метаболізується двома шляхами. Перший шлях пов’язаний з утворенням етаноламінового бічного ланцюга у тіодіазольному кільці, а інший пов’язаний з утворенням етанольного бічного ланцюга у морфоліназоті та другого подібного бічного ланцюга з карбонільною групою, суміжною з азотом. Метаболізм тимололу пов’язаний головним чином з CYP2D6.

Екскреція. Бринзоламід виводиться переважно нирками (приблизно 60 %). Майже 20 % дози виявлено в сечі у формі метаболіту. Бринзоламід та N-дезетилбринзоламід є основними компонентами, виявленими у сечі разом зі слідами метаболітів N-дезметоксипропілу та О-дезметилу.

Тимолол та його метаболіти переважно виводяться нирками. Приблизно 20 % дози тимололу виводиться з сечею у незміненому вигляді, а залишок виводиться також із сечею у формі метаболітів. Період напіввиведення тимололу з плазми крові (t1/2) становить 4,8 години після застосування очних крапель Азарга.

Зменшення тиску всередині ока з відкритокутовою глаукомою чи очною гіпертензією, у яких застосування інших медикаментів не дало результату.

Підвищений внутрішньоочний тиск виникає, коли рідина, яка виробляється та рухається всередині ока, починає давити на очну оболонку, підвищений тиск стискає судини, а також зорові нервові волокна. У результаті, якщо вчасно не призначено лікування, відбувається їхня атрофія.

• чутливість до складу або будь-яким допоміжним речовинам медикаменту;
• алергічний риніт важкого перебігу;
• не застосовується в педіатричній практиці до 18 років;
• протипоказано в період вагітності й лактації;
• серцева/ниркова недостатність;
• підвищена чутливість до інших β-блокаторов і сульфаніламідів;
• стани, що супроводжуються гіперреактивністю дихальних шляхів, включно з бронхіальною астмою чи бронхіальною астмою в анамнезі, важке та хронічне захворювання легенів.

Медикамент призначений для офтальмологічного лікування. Перед закрапуванням флакон із ліками потрібно добре збовтувати. Потім відкрутити флакон і закрапати уражене око в дозі 1 крапля 2 р/на добу. 

Краплі Азарга дозволені до застосування в період носіння лінз, але під наглядом. Щоб попередити забруднення кінчика крапельниці та вмісту флакона, необхідно бути обережним і не торкатися віків або інших поверхонь кінчиком флакона-крапельниці. Пацієнту слід рекомендувати щільно закривати флакон після застосування крапель.

Щоб знизити частоту системних побічних ефектів і підвищити місцеву активність медикаменту, рекомендується після використання крапель притиснути ділянку нососльозового отвору чи заплющити очі приблизно на 2 хвилини.

• Системні ефекти. Бринзоламід і тимолол абсорбуються системно. Через наявність β-адренергічного активного компонента тимололу при застосуванні препарату можуть виникнути ті ж небажані реакції з боку серцево-судинної системи, легенів та інші побічні реакції, що і при системному застосуванні блокаторів β-адренергічних рецепторів. Частота виникнення системних побічних реакцій при місцевому офтальмологічному застосуванні нижча, ніж при системному застосуванні. Щодо можливості зменшення системної абсорбції див. розділ «Спосіб застосування та дози». Оскільки препарат абсорбується системно, у пацієнтів, які застосовують очні краплі Азарга, можливе виникнення реакцій гіперчутливості, що притаманні всім похідним сульфонамідів. Під час лікування пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості та про необхідність ретельно контролювати реакції шкіри.
• Порушення з боку серця. β-блокатори слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кардіоваскулярними захворюваннями (наприклад, ішемічна хвороба серця, стенокардія Принцметала та серцева недостатність), гіпотензією та при необхідності розглянути можливість лікування іншими препаратами. Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів з кардіоваскулярними захворюваннями, щоб не пропустити симптомів погіршання цих захворювань та побічних реакцій. У зв’язку з негативним впливом на час проведення імпульсу, β-блокатори з обережністю можна призначати пацієнтам з блокадою серця тільки першого ступеня.
• Судинні порушення. Лікувати пацієнтів з тяжкими порушеннями/хворобами периферичного кровообігу (наприклад, тяжкі форми хвороби Рейно або синдром Рейно) необхідно з обережністю.
• Гіпертиреоїдизм. β-блокатори можуть маскувати симптоми гіпертиреоїдизму.
• Брінзоламід. Доклінічні дані вказують на те, що немає жодного ризику для людини при застосуванні бринзоламіду, про що свідчать фармакологічні дослідження безпеки, дослідження токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу. У ході досліджень токсичності на кроликах при введенні пероральних доз бринзоламіду до 6 мг/кг/добу (у 214 разів більше рекомендованої щоденної клінічної дози становить 28 мкг/кг/добу) не було виявлено жодного впливу на розвиток плода, незважаючи на значний токсичний вплив на самку. Аналогічні дослідження на щурах виявили незначне зменшення осифікації кісток черепа та грудини плода у самок, які отримували бринзоламід у кількості 18 мг/кг/добу (у 642 рази більше за рекомендовану щоденну клінічну дозу). Але у самок, які отримували 6 мг/кг/добу, цього ефекту не спостерігалося. Ці результати були отримані при дозах, що викликали метаболічний ацидоз зі зменшенням приросту маси тіла самок та зменшенням маси плода. Спостерігалося залежне від дози зниження маси плода у самок, які отримували бринзоламід перорально: від незначного зниження (приблизно 5-6%) при дозі 2 мг/кг/добу до 14% при дозі 18 мг/кг/добу. Під час лактації при застосуванні 5 мг/кг/добу побічної дії на плід не спостерігалось.
• М’язова слабкість. Повідомлялося про підсилення проявів м’язової слабкості, пов’язаної з міастенічними симптомами (наприклад диплопія, птоз і загальна слабкість), які проявлялися при застосуванні блокаторів β-адренергічних рецепторів.
• Порушення функції органів дихання. Повідомлялося про реакції з боку дихальної системи, в тому числі летальні, через виникнення бронхоспазму у пацієнтів з астмою після застосування деяких блокаторів β-адренергічних рецепторів для місцевого офтальмологічного застосування. Очні краплі Азарга слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легким/помірним ступенем хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.
• Очні краплі Азарга слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легким/помірним ступенем хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.
• Гіпоглікемія/цукровий діабет. Блокатори β-адренергічних рецепторів слід застосовувати з обережністю пацієнтам, схильним до спонтанної гіпоглікемії або хворим на декомпенсований діабет, оскільки блокатори β-адренорецепторів можуть маскувати симптоми гострої гіпоглікемії.
• Офтальмологічні ефекти. Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів із псевдоексфоліативною глаукомою або пігментною глаукомою обмежений. Очні краплі не досліджувалися у пацієнтів із закритокутовою глаукомою, тому їхнє застосування цій категорії пацієнтів не рекомендується. Очні краплі можна застосовувати при носінні контактних лінз під ретельним наглядом.
• Бензалконію хлорид. Очні краплі Азарга містять бензалконію хлорид, який може спричиняти подразнення очей і, як відомо, знебарвлювати м'які контактні лінзи. Слід уникати контакту з м'якими контактними лінзами. Потрібно попередити пацієнтів про те, що необхідно знімати контактні лінзи перед застосуванням очних крапель Азарга та зачекати 15 хвилин після закапування, перш ніж знову одягати контактні лінзи. Повідомлялося, що бензалконію хлорид може спричиняти точкову кератопатію та/або токсичну виразкову кератопатію. Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів при частому або тривалому застосуванні крапель.
• Порушення функції печінки. Препарат Азарга слід обережно застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування бринзоламіду та тимололу вагітним жінкам. Дослідження бринзоламіду на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу на репродуктивну функцію. Очні краплі Азарга не слід застосовувати у період вагітності. Щодо можливості зменшення системної абсорбції див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Епідеміологічні дослідження не виявили негативного впливу на формування плода, однак при пероральному застосуванні β-блокаторів існує ризик порушень внутрішньоутробного розвитку. Крім того, при застосуванні β-блокаторів до пологів у новонароджених спостерігалися симптоми β-блокади (наприклад брадикардія, гіпотензія, респіраторний дистрес та гіпоглікемія). Новонароджені повинні бути під ретельним наглядом протягом перших днів життя, якщо мати застосовувала очні краплі Азарга перед пологами.

З огляду на відсутність даних щодо застосування бринзоламіду вагітним жінкам або на їх обмеженість та на підтверджену наявність токсичного впливу на репродуктивну функцію у тварин, не слід призначати цей препарат вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептивні засоби.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає бринзоламід у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах продемонстрували екскрецію бринзоламіду у грудне молоко при пероральному застосуванні. β-блокатори проникають у грудне молоко людини. Однак, при застосуванні терапевтичних доз тимололу в око, малоймовірно, що його наявність у грудному молоці є достатньою, для того щоб спричинити клінічні симптоми β-блокади у немовлят. Щодо можливості зменшення системної абсорбції, див. розділ «Доклінічні дані з безпеки». Однак не можна виключити ризик для дитини у період грудного годування. Рішення щодо припинення грудного годування або утримання від застосування очних крапель Азарга має приймати лікар, враховуючи користь для жінки та ризик для дитини.

Репродуктивна функція. Досліджень впливу на репродуктивну функцію людини при місцевому офтальмологічному застосуванні препарату Азарга, очних крапель, не проводилось. Доклінічні дані не продемонстрували жодних ефектів бринзоламіду чи тимололу на репродуктивну функцію у чоловіків або жінок після перорального застосування. При застосуванні очних крапель не очікується будь-якого впливу на репродуктивну функцію чоловіків або жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Очні краплі Азарга мають мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Тимчасове затуманення зору або розлади з боку зору можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Якщо затуманення зору виникає під час закапування, пацієнту необхідно зачекати поки зір проясниться, перш ніж керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

При випадковому проковтуванні вмісту флакона симптоми передозування β-блокаторами можуть включати брадикардію, гіпотензію, серцеву недостатність та бронхоспазм. У разі передозування очними краплями Азарга лікування симптоматичне та підтримуюче. Через вміст бринзоламіду може виникнути електролітний дисбаланс, розвинутись ацидозний стан, а також можливий вплив на центральну нервову систему. Необхідно контролювати рівні електролітів у сироватці крові (особливо калію) та рівень рН крові. Дослідження продемонстрували, що тимолол важко виводиться з організму шляхом діалізу.

Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома - ринофарингіт ³, фарингіт ³, синусит ³, риніт ³;

Захворювання крові та лімфатичної системи: нечасто - зниження кількості лейкоцитів ¹; частота невідома - зниження кількості еритроцитів ³, підвищення рівня хлоридів у крові ³;

З боку імунної системи: частота невідома - анафілаксія ², анафілактичний шок ¹, системні алергічні реакції², підвищена чутливість ¹, кропив'янка ², свербіж ²;

З боку обміну речовин: частота невідома - гіпоглікемія ²;

Психічні розлади: поодинокі - безсоння ¹; частота невідома - галюцинації ², депресія ¹, втрата пам'яті ², апатія ³, зменшення лібідо ³, нервозність ³;

З боку нервової системи: часто - дисгевзія ¹; частота невідома - ішемія судин головного мозку ², інсульт ², втрата свідомості ², сонливість ³, порушення моторики ³, амнезія ³, погіршення пам'яті ³, головний біль ¹;

Офтальмологічні порушення: часто - затуманення зору ¹, біль в очах ¹, подразнення очей ¹; нечасто - кератит ^1,2,3, сухість очей ¹, очна гіперемія ¹; поодинокі - ерозія рогівки ¹, світлобоязнь ¹, підвищена сльозотеча ¹, еритема повік ¹; частота невідома - кон'юнктивіт ³, мейбоміїт ³, підвищена чутливість до яскравого світла ³, набряк очей ³.

Судинні порушення: нечасто - зниження артеріального тиску ¹; частота невідома - гіпотензія ², гіпертензія ³, підвищення артеріального тиску ¹, похолодання кінцівок ².

¹ Побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні препарату Азарга.

² Додаткові побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні тимололу як монотерапії.

³ Додаткові побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні бринзоламіду як монотерапії.

Очні краплі містять бринзоламід, який є інгібітором абсорбованої системно карбоангідрази сульфонамідної групи, що абсорбується системно. Як правило, при застосуванні системних інгібіторів карбоангідрази виникають шлунково-кишкові, нервові, гематологічні, ниркові та метаболічні розлади. Такі ж типи побічних реакцій, властиві пероральним інгібіторам карбоангідрази, можуть виникнути і при їх місцевому застосуванні.

У разі виникнення реакцій, не зазначених в інструкції, необхідно звернутися до лікаря та дотримуватися його рекомендацій.

Досліджень очних крапель Азарга щодо їх взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили. Хоча очні краплі Азарга, які містять бринзоламід (інгібітор карбоангідрази) застосовують місцево, препарат абсорбується системно. При пероральному застосуванні інгібіторів карбоангідрази повідомлялося про порушення кислотно-лужного балансу. У пацієнтів, які застосовують очні краплі Азарга, слід враховувати такий прояв взаємодії. Існує імовірність виникнення адитивного ефекту до вже відомих системних ефектів інгібіторів карбоангідрази у пацієнтів, які приймають інгібітори карбоангідрази перорально та очні краплі бринзоламіду. Одночасне застосування очних крапель, що містять бринзоламід, і пероральних інгібіторів карбоангідрази не рекомендується. Ізоферменти цитохрому Р450, які відповідають за метаболізм бринзоламіду, включають CYP3A4 (основний), CYP2A6, CYP2B6, CYP2С8 та CYP2С9. Очікується, що інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та тролеандоміцин, будуть пригнічувати метаболізм бринзоламіду, пов’язаний з ізоферментом CYP3A4. Слід бути обережними при супутньому застосуванні інгібіторів CYP3A4. Однак накопичення бринзоламіду є малоймовірним, оскільки він переважно виводиться нирками. Бринзоламід не є інгібітором ізоферментів цитохрому Р450.

Існує імовірність виникнення адитивних ефектів, що призводять до артеріальної гіпотензії та/або вираженої брадикардії, при застосуванні очних крапель, які містять β-блокатори, одночасно з пероральними або внутрішньовенними блокаторами кальцієвих каналів (дилтіазем), β-блокаторами, антиаритмічними засобами (включаючи аміодарон), глікозидами наперстянки, парасимпатоміметиками, гуанетидином та резерпіном. β-блокатори можуть знижувати чутливість до адреналіну при лікуванні анафілактичних реакцій. Особливо обережними слід бути пацієнтам з атопією або анафілаксією в анамнезі.

При прийомі β-блокаторів може посилюватися гіпертензивна реакція у разі раптового припинення застосування клонідину. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні очних крапель Азарга та клонідину. Про посилення системної дії β-блокаторів (наприклад зниження частоти серцевих скорочень, депресію) повідомлялося під час комбінованого лікування інгібіторами CYP2D6 (наприклад квінідином, флуоксетином, пароксетином) та тимололом. Рекомендується застосовувати комбінації з обережністю. β-блокатори можуть посилювати гіпоглікемічний ефект протидіабетичних засобів. β-блокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії. Іноді повідомлялося про виникнення мідріазу при одночасному застосуванні офтальмологічних β-блокаторів та адреналіну (епінефрину).

Важливо! Детальна інформація, показання, дозування та побічні дії описані в документі Азарга інструкція, який обов'язково додається до кожної упаковки.

Очні краплі Азарга давно на фармацевтичному ринку України і встигли довести свою ефективність та безпеку серед пацієнтів і лікарів. Лікарський засіб має попит, тому завжди є в наявності в аптечній мережі та на складах дистриб’юторів, що забезпечує його доступність.

Купити Азарга, аналоги можна в мережі аптек-партнерів МІС Аптека 9-1-1 або замовити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю. Актуальна ціна на Азарга краплі вказана в каталозі сайту. Там же ви можете дізнатися про наявність препарату і його аналогів у найближчих аптеках мережі, забронювати чи вибрати зручний спосіб доставки, тим самим убезпечивши себе від контакту із хворими людьми.

1. Компендіум — лікарські препарати;
2. Державний реєстр лікарських засобів;
3. JAMA.