Кардіоваскулярні та тромботичні ефекти.
Клінічні дослідження декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних подій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. Виходячи з наявних даних, неясно, чи ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень є подібним для всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують із застосуванням НПЗП, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнень, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів. Однак пацієнти з відомим серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких обсерваційних дослідженнях було встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень з’являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно спостерігали при застосуванні препарату у вищих дозах.
Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід використовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування навіть у разі відсутності у минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, які необхідно вжити у разі їх виникнення.
Прямі докази того, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти зменшує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та НПЗП, такого як кеторолак, підвищує ризик серйозних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).
Стан після хірургічної операції з аортокоронарного шунтування.
У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП для контролювання болю в перші 10–14 днів після аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування НПЗП при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти після інфаркту міокарда.
У процесі обсерваційних досліджень, проведених Датським національним реєстром, було продемонстровано, що пацієнти, які застосовували НПЗП у період після інфаркту міокарда, перебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, та летального наслідку з будь-якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій самій групі серед пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летального наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино-років порівняно з 12 випадками на 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовували НПЗП, зберігається.
Слід уникати застосування лікарського засобу АСПРІКС пацієнтам із нещодавнім інфарктом міокарда, окрім випадків, коли очікувана користь від лікування переважатиме ризик рецидиву тромботичного серцево-судинного ускладнення. Якщо лікарський засіб АСПРІКС застосовують пацієнтам із нещодавнім інфарктом міокарда, слід здійснювати моніторинг пацієнта на предмет появи ознак ішемії серця.
Вплив на шлунково-кишковий тракт.
Препарат протипоказаний пацієнтам з активною пептичною виразкою та/або шлунково-кишковою кровотечею та пацієнтам з недавніми шлунково-кишковою кровотечею або перфорацією (див. розділ «Протипоказання»). Кеторолак може спричиняти тяжкі побічні реакції з боку травного тракту, включаючи запалення, кровотечу, виразку та перфорацію стравоходу, шлунку, кишечнику, які можуть бути летальними. Ці побічні явища можуть виникати у пацієнтів, які застосовують препарат, у будь-який час (із симптомами-передвісниками або без них). Тільки у одного з п’яти пацієнтів, які застосовували НПЗП, виниклі серйозні симптоми верхніх відділів шлунково-кишкового тракту є симптоматичними. Виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, сильна кровотеча або перфорація виникали приблизно у 1 % пацієнтів, які отримували лікування НПЗП впродовж 3–6 місяців, та приблизно у 2–4 % пацієнтів, які отримували лікування НПЗП впродовж одного року. Але побічні явища можуть виникати навіть при нетривалій терапії.
Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виразки або перфорації.
Пацієнти з раніше перенесеною виразковою хворобою та/або шлунково-кишковою кровотечею, які отримували лікування НПЗП, мали більш ніж у 10 разів підвищений ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі на відміну від пацієнтів, які не мали такого фактора ризику. Іншими факторами, які підвищують ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі, є більш тривала терапія НПЗП, одночасне застосування пероральних кортикостероїдів, ацетилсаліцилової кислоти, антикоагулянтів або СІЗЗС, паління, вживання алкогольних напоїв, літній вік та поганий стан здоров’я в цілому. Більшість спонтанних звітів про летальні випадки через захворювання шлунково-кишкового тракту стосувалися літніх або ослаблених пацієнтів молодшого віку. Пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією мають підвищений ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі.
Стратегія мінімізації ризиків з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які застосовують НПЗП:
- застосовувати найнижчу ефективну дозу кеторолаку протягом найкоротшого можливого періоду;
- уникати застосування більш ніж одного НПЗП одночасно;
- пацієнтам із групи ризику, для яких очікувана користь не перевищує ризик виникнення кровотечі, призначити альтернативний вид терапії, до якої не входять НПЗП (препарат протипоказаний пацієнтам з активною шлунково-кишковою кровотечею);
- постійно спостерігати за ознаками та симптомами утворення виразки шлунково-кишкового тракту та/або кровотечі під час терапії НПЗП;
- при виникненні порушень з боку шлунково-кишкового тракту негайно відмінити препарат;
- пацієнти, які застосовують низькі дози ацетилсаліцилової кислоти для профілактики серцево-судинних захворювань, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря через ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі;
- з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із запальними захворюваннями кишечнику (виразковий коліт, хвороба Крона) в анамнезі через ризик їх загострення.
Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки.
Значні підвищення АЛТ та АСТ (більше ніж у 3 рази за норму) в сироватці крові спостерігалися в контрольованих клінічних дослідженнях менше ніж у 1 % пацієнтів. Крім того, були повідомлення про поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи летальний фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність.
Підвищення показників АЛТ та АСТ (менше ніж у 3 рази за норму) спостерігалося у 15 % пацієнтів, які застосовували НПЗП, у тому числі кеторолак.
Пацієнти повинні бути проінформовані про можливі ознаки та симптоми гепатотоксичності (наприклад, нудота, втома, млявість, діарея, свербіж, жовтяниця, біль у правому підреберʼї та симптоми грипу). Застосування кеторолаку відміняють у разі появи клінічних симптомів розвитку захворювання печінки або системних проявів, таких як еозинофілія, висипання.
Артеріальна гіпертензія.
Застосування НПЗП, у тому числі кеторолаку, може призвести до розвитку артеріальної гіпертензії або погіршання вже існуючої артеріальної гіпертензії, і у кожному випадку можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, діуретики групи тіазидів або петльові діуретичні засоби, може спостерігатися порушення відповіді на ці лікарські засоби при застосуванні НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Серцева недостатність та набряки.
Результати спільного мета-аналізу «Trialists’ Collaboration» та результати рандомізованих контрольованих досліджень коксибу та традиційних НПЗП продемонстрували приблизно двократне підвищення випадків госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні НПЗП, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.
У дослідженні Датського національного реєстру у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НПЗП підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю та летального наслідку.
Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували НПЗП, спостерігали затримку рідини та набряк. Застосування кеторолаку може послаблювати серцево-судинні ефекти декількох лікарських засобів, що застосовуються для лікування цих захворювань (наприклад, діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати застосування лікарського засобу АСПРІКС пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю, окрім випадків, коли очікувана користь від лікування переважатиме ризик порушення серцевої недостатності. Якщо лікарський засіб АСПРІКС застосовують пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю, слід здійснювати моніторинг ознак порушення серцевої недостатності.
Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок.
Кеторолак та його метаболіти виводяться переважно нирками. Пацієнти зі зниженим кліренсом креатиніну матимуть знижений кліренс препарату. Лікарський засіб АСПРІКС протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).
Нефротоксичність.
Тривале застосування НПЗП призводило до медулярного некрозу нирок та інших ушкоджень нирок.
Нефротоксичність спостерігалася також у пацієнтів, у яких компенсуючу роль у підтриманні ниркової перфузії відіграють ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричиняти залежне від дози зменшення продукування простагландинів та, як наслідок, – зменшення ниркового кровотоку, що може спричиняти виражену декомпенсацію функції нирок. До групи підвищеного ризику розвитку цих реакцій належать пацієнти, які мають порушення функції нирок, зневоднення, гіповолемію, серцеву недостатність, дисфункцію печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, БРА, а також пацієнти літнього віку. Припинення застосування препарату зазвичай супроводжується поверненням до стану, що спостерігався до початку лікування.
У контрольованих клінічних дослідженнях інформація про застосування кеторолаку пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок відсутня. Вплив кеторолаку на нирки може прискорювати прогресування вже наявного порушення функції нирок у пацієнтів.
Перед початком застосування лікарського засобу АСПРІКС слід відкоригувати зневоднення або гіповолемією, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією під час застосування лікарського засобу АСПРІКС слід здійснювати моніторинг функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо лікарський засіб АСПРІКС застосовують пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет появи ознак порушення функції нирок.
Гіперкаліємія.
Випадки підвищення концентрації калію в сироватці крові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні НПЗП, навіть у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ці ефекти були пов’язані з гіпоренінемічно-гіпоальдостеронічним станом.
Анафілактичні реакції.
Застосування кеторолаку було пов’язане з розвитком анафілактичних реакцій у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до кеторолаку або без неї, а також у пацієнтів з аспіриновою астмою. При виникненні анафілактичний реакцій необхідно звернутися за медичною допомогою.
Загострення бронхіальної астми, пов’язане з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти.
Частина пацієнтів з бронхіальною астмою може мати аспіринову астму, що може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм; непереносимість ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП. Оскільки перехресна реактивність між ацетилсаліциловою кислотою та іншими НПЗП була зареєстрована у таких чутливих до ацетилсаліцилової кислоти пацієнтів, застосування лікарського засобу АСПРІКС протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості до ацетилсаліцилової кислоти (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні лікарського засобу АСПРІКС пацієнтам із вже існуючою бронхіальною астмою (без відомої чутливості до ацетилсаліцилової кислоти) слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет зміни ознак та симптомів бронхіальної астми.
Серйозні шкірні реакції.
Кеторолак може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса−Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, що може бути летальним. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів.
Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та про необхідність припинення застосування лікарського засобу АСПРІКС при першій появі висипання на шкірі або будь-яких інших ознак гіперчутливості. Кеторолак протипоказаний пацієнтам з наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗП (див. розділ «Протипоказання»).
Передчасне закриття артеріальної протоки плода.
Кеторолак може спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки, тому слід уникати застосування препарату вагітним жінкам починаючи з 30-го тижня вагітності (ІІІ триместр вагітності) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Гематологічна токсичність.
У пацієнтів, які застосовували НПЗП, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовлено прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або ефектом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у пацієнта при застосуванні кеторолаку наявні будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або показника гематокриту. Протипоказано застосування кеторолаку пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Кеторолак може підвищувати ризик виникнення кровотечі. Такі супутні фактори, як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, антиагрегантів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), СІЗЗС та СІЗЗСН, можуть підвищувати цей ризик. Слід здійснювати моніторинг таких пацієнтів на предмет появи ознак кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дослідження одночасного застосування кеторолаку та профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 ОД кожні 12 годин), варфарину та декстрану не проводилися, тому такий режим теж може підвищувати ризик появи кровотечі. Оскільки дані подібних досліджень відсутні, необхідно оцінити співвідношення користі та ризиків та застосовувати таку супутню терапію пацієнтам з особливою обережністю. За станом пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що негативно впливають на гемостаз, при застосуванні кеторолаку слід пильно спостерігати. Серйозні побічні реакції, повʼязані з виникненням кровотечі, частіше зустрічались у пацієнтів, які застосовували кеторолак, на відміну від тих, які застосовували плацебо. Клінічні дослідження та досвід постмаркетингової терапії кеторолаком (внутрішньомʼязове та внутрішньовенне введення) свідчать про післяопераційні гематоми та появу кровотечі у рані при періопераційному застосуванні. Тому застосовувати лікарський засіб АСПРІКС у післяопераційному періоді необхідно з обережністю, особливо пацієнтам із підвищеним ризиком виникнення кровотечі.
Маскування запалення та підвищеної температури.
Фармакологічна активність кеторолаку, що полягає у зменшенні запалення та, можливо, у зниженні підвищеної температури, може зменшити практичну цінність діагностичних ознак при виявленні інфекцій.
Моніторинг результатів лабораторних аналізів.
Оскільки серйозні шлунково-кишкові кровотечі, гепатотоксичність та ушкодження нирок можуть виникнути без попереджувальних симптомів та ознак, слід розглянути можливість моніторингу пацієнтів, які застосовують препарат протягом тривалого періоду з періодичним виконанням загального та біохімічного аналізів крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Вплив на очі.
Необхідно уникати контакту лікарського засобу АСПРІКС з очами. При потраплянні препарату в очі необхідно промити їх водою або сольовим розчином. У випадку подразнення очей, яке не зникає впродовж однієї години, необхідно звернутися до лікаря.
Обмеження щодо застосування.
Загальна тривалість застосування лікарського засобу АСПРІКС окремо або послідовно з іншими формами кеторолаку не повинна перевищувати 5 днів. Лікарський засіб АСПРІКС не слід застосовувати одночасно з іншими формами кеторолаку або іншими НПЗП.
Пацієнти літнього віку.
Застосовувати кеторолак пацієнтам літнього віку необхідно з обережністю. Пацієнти літнього віку, порівняно з пацієнтами молодшого віку, мають більший ризик розвитку таких серйозних побічних реакцій, асоційованих із застосуванням НПЗП, як побічні реакції з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту та/або з боку нирок. Якщо передбачувана користь для пацієнтів літнього віку є більшою, ніж потенційні ризики, слід розпочинати застосування препарату з найнижчої дози та проводити моніторинг стану пацієнта щодо розвитку побічних реакцій. Дізнавшись відповідь пацієнта на початкову терапію лікарським засобом АСПРІКС, необхідно відкоригувати дозу та частоту застосування відповідно до особливостей пацієнта. Відомо, що кеторолак та його метаболіти значною мірою виділяються нирками, тому ризик виникнення побічних реакцій може бути вищим у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Застосовувати кеторолак пацієнтам літнього віку необхідно з обережністю, оскільки вони мають більший ризик зниження функції нирок. Необхідно проводити постійний моніторинг функції нирок.
