Фармакодинаміка
Фармакодинамічні властивості.
Олмесартану медоксоміл є сильнодіючим перорально активним селективним антагоністом рецепторів (тип AT1) ангіотензину ІІ. Очікується, що він блокує всі дії ангіотензину ІІ, які опосередковані рецептором AT1, незалежно від джерела і шляху синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм рецепторів AT1 ангіотензину ІІ призводить до підвищення рівня реніну у плазмі крові та концентрацій ангіотензину І і ІІ, а також до деякого зменшення концентрації альдостерону у плазмі крові.
Ангіотензин II є основним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії через рецептори типу 1 (AT1).
Клінічна ефективність і безпека.
При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл спричиняє дозозалежне тривале зниження артеріального тиску. Немає свідчень щодо виникнення артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, тахіфілаксії під час тривалого лікування або cиндрому відміни після припинення лікування.
Одноразовий добовий прийом дози олмесартану медоксомілу забезпечує ефективне і м’яке
зниження артеріального тиску протягом 24 годин. Одноразовий добовий прийом дози препарату забезпечує таке ж зниження артеріального тиску, як і при застосуванні його добової дози, розподіленої на 2 прийоми протягом доби.
При безперервному лікуванні максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку терапії, хоча суттєве зниження артеріального тиску спостерігається вже через 2 тижні лікування. При застосуванні разом з гідрохлоротіазидом спостерігається додаткове зниження артеріального тиску і такий супутній прийом препаратів переноситься добре.
Вплив олмесартану на летальність і захворюваність поки що невідомий.
У ході рандомізованого дослідження олмесартану і запобігання мікроальбумінурії при діабеті (дослідження ROADMAP), до якого було залучено 4447 пацієнтів з діабетом ІІ типу, з нормоальбумінурією і з принаймні одним чинником ризику серцево-судинних захворювань, вивчали можливість відтермінування початку розвитку мікроальбумінурії завдяки лікуванню олмесартаном. Протягом наступного дослідження, що тривало, у середньому, 3,2 року, пацієнти отримували олмесартан або плацебо у додаток до інших антигіпертензивних лікарських засобів, окрім інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА).
За критерієм клінічних спостережень первинної кінцевої точки, дослідження продемонструвало достовірне зниження первинної кінцевої точки у подовженні часу до появи мікроальбумінурії у групі олмесартану.
Після поправки на розбіжність показників артеріального тиску таке зниження ризику вже не було статистично значущим. Мікроальбумінурія розвинулася у 8,2 % (178 з 2160) пацієнтів групи олмесартану і у 9,8 % (210 з 2139) пацієнтів групи плацебо.
За критеріями клінічних спостережень вторинних кінцевих точок, випадки серцево-судинних порушень траплялися у 96 пацієнтів (4,3 %), які приймали олмесартан, і у 94 пацієнтів
(4,2 %) групи плацебо. Частота летальних наслідків через серцево-судинні захворювання була вищою при застосуванні олмесартану, ніж при застосуванні плацебо [15 пацієнтів (0,7 %) порівняно з 3 хворими (0,1 %)], незважаючи на подібну частоту випадків нелетального інсульту [14 пацієнтів (0,6 %) порівняно з 8 хворими (0,4 %)], нелетального інфаркту міокарду [17 пацієнтів (0,8 %) порівняно з 26 хворими (1,2 %)] та летальних наслідків від інших, не пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями причин [11 пацієнтів (0,5 %) порівняно з 12 хворими (0,5 %)]. При застосуванні олмесартану загальна летальність у чисельному відношенні зростала [26 пацієнтів (1,2 %) порівняно з 15 хворими (0,7 %)], що було головним чином результатом більшої кількості летальних випадків через серцево-судинні захворювання.
У ході дослідження діабетичної нефропатії стосовно зниження частоти випадків кінцевої стадії захворювання нирок при застосуванні олмесартану (дослідження ORIENT) вивчався вплив олмесартану на ниркові та серцево-судинні наслідки у 577 відібраних рандомізованим чином японців і китайців, пацієнтів, хворих на діабет ІІ типу, з явною нефропатією. Протягом наступного дослідження що тривало у середньому 3,1 року, пацієнти отримували олмесартан або плацебо у додаток до інших антигіпертензивних ліків, включаючи інгібітори АПФ.
Первинна комбінована кінцева точка (тривалість часу до моменту першого подвоєння концентрації креатиніну у сироватці крові, кінцева стадія захворювання нирок, летальний наслідок з будь-яких причин) зареєстрована у 116 пацієнтів групи олмесартану (41,1 %) і у 129 пацієнтів групи плацебо (45,4 %) [відносний ризик (ВР) 0,97 (95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,75–1,24); p = 0,791]. Вторинна комбінована кінцева точка, пов’язана із серцево-судинними захворюваннями відзначена у 40 пацієнтів, які приймали олмесартан (14,2 %), і у 53 пацієнтів групи плацебо (18,7 %). Ця комбінована кінцева точка, пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, включала летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань у 10 (3,5 %) пацієнтів, які приймали олмесартан, порівняно з 3 пацієнтами (1,1 %) групи плацебо, загальну летальність 19 (6,7 %) пацієнтів порівняно з 20 (7,0 %) хворими, нелетальний інсульт у 8 (2,8 %) пацієнтів порівняно з 11 хворими (3,9 %) і нелетальний інфаркт міокарда у 3 (1,1 %) пацієнтів порівняно з 7 хворими (2,5 %) відповідно.
Педіатрична популяція
Антигіпертензивні ефекти олмесартану медоксомілу у педіатричної популяції були проаналізовані у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 302 пацієнтів віком від 6 до 17 років. Досліджувана група складалася з пацієнтів негроїдної раси (112 пацієнтів) та групи (190 пацієнтів), змішаної у расовому відношенні (серед них – 38 пацієнтів негроїдної раси). Причиною артеріальної гіпертензії була переважно ессенціальна гіпертензія (87 % із групи пацієнтів негроїдної раси та 67 % зі змішаної групи). Пацієнти з масою тіла від 20 до
5 мг препарату (низька доза) або 40 мг (висока доза) 1 раз на добу. У дозі, підібраній залежно від маси тіла, олмесартану медоксоміл значно знижував як систолічний, так і діастолічний тиск. Як при низьких, так і при високих дозах олмесартану медоксоміл значно знижував систолічний артеріальний тиск – відповідно на 6,6 та 11,9 мм рт. ст. (від початкового рівня). Даний ефект спостерігався також під час фази відміни, що тривала 2 тижні у додатково рандомізованих групах, під час якої як середній систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск демонстрували статистично значуще відновлення симптомів у групі плацебо порівняно з групою, що отримувала олмесартану медоксоміл. У педіатричної популяції лікування було ефективним як при первинній, так і при вторинній артеріальній гіпертензії. Так само як і у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск у дітей негроїдної раси знижувався меншою мірою. У тому ж дослідженні 59 пацієнтів віком від 1 до 5 років із масою тіла ≥ 5 кг у відкритій фазі дослідження отримували 0,3 мг/кг олмесартану медоксомілу один раз на добу протягом 3 тижнів, а потім – у подвійній сліпій фазі дослідження – були рандомізовані у групи, що отримували або олмесартану медоксоміл, або плацебо. Через 2 тижні після відміни середній систолічний/діастолічний артеріальний тиск у нижній точці був на 3/3 мм рт. ст. нижче у групі, що отримувала згідно рандомізації олмесартану медоксоміл; дана різниця у показниках артеріального тиску не являлася статистично значущою (95 % ДІ від -2 до 7 / від -1 до 7).
Інша інформація
Два великих рандомізованих контрольованих дослідження – дослідження ONTARGET (глобальне дослідження кінцевої точки при окремому застосуванні телмісартану і при його застосуванні у поєднанні з раміприлом) і дослідження VA NEPHRON-D (дослідження щодо нефропатії при діабеті, що проводилося Міністерством у справах ветеранів США), вивчали застосування сполучення інгібіторів АПФ з БРА ІІ.
Дослідження ONTARGET здійснювалося з залученням пацієнтів з історією серцево-судинних або цереброваскулярних захворювань, або цукрового діабету ІІ типу з ознаками розвитку ускладнень. Дослідження VA NEPHRON-D здійснювалося з залученням пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і діабетичною нефропатією.
Ці дослідження показали, що, у порівнянні з монотерапією, застосування комбінованої терапії не призвело до отримання значимого корисного ефекту щодо наслідків і летальності з причини ниркових та/або серцево-судинних захворювань, але спричинило підвищення ризику гіперкаліємії, гострого пошкодження нирок та/або гіпотензії. Враховуючи подібні фармакодинамічні властивості інгібіторів АПФ і БРА ІІ, отримані висновки є справедливими і для інших представників цих категорій лікарських засобів. Таким чином, пацієнтам з діабетичною нефропатією не можна застосовувати разом інгібітори АПФ і БРА ІІ.
Дослідження ALTITUDE (дослідження аліскірену при діабеті ІІ типу із застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними і нирковими захворюваннями) було присвячено вивченню користі від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або БРА ІІ при лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням, або з обома такими патологіями. Це дослідження було швидко припинено у зв’язку зі зростанням ризику виникнення небажаних ефектів. У порівнянні з групою плацебо, у пацієнтів групи аліскірену смерть з причини серцево-судинних захворювань та інсульту у чисельному відношенні була більш частою, а відповідні небажані ефекти і серйозні небажані ефекти (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) реєструвалися частіше також у пацієнтів групи аліскірену.
Фармакокінетика
Всмоктування та розподіл.
Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику і в портальній крові під час абсорбції з травного тракту.
У плазмі крові чи в продуктах виділення олмесартану медоксоміл, що не розпався, або незмінений боковий ланцюг медоксомільної групи не виявлялися. Середнє абсолютне значення біодоступності олмесартану з таблетованої лікарської форми становить 25,6 %.
Середнє максимальне значення (Сmax) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 години після внутрішнього застосування препарату, і концентрація його у плазмі збільшується майже лінійно зі збільшенням одноразової пероральної дози до 80 мг.
Їжа практично не впливає на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
У фармакокінетиці олмесартану не спостерігалось жодної клінічно значущої різниці за статтю.
Зв’язування олмесартану медоксомілу з білками плазми крові є значним (99,7 %), але потенціал для клінічно значущого зсуву величини зв'язування з білками при взаємодії олмесартану з іншими одночасно застосованими лікарськими засобами з високим ступенем зв’язування з білками є низьким (що підтверджується фактом відсутності клінічно значущої взаємодії між олмесартану медоксомілом і варфарином). Зв’язування олмесартану з клітинами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного введення є малим (16–29 л).
Метаболізм і виведення.
Загальний плазмовий кліренс, як правило, становив 1,3 л/год (КВ, 19 %), і був відносно повільним порівняно з кровообігом у печінці (приблизно 90 л/год). Після введення одноразової пероральної дози олмесартану медоксомілу, поміченого ізотопом 14C, 10–16 % введеної радіоактивності виводилося із сечею (переважна кількість – протягом 24 годин після введення дози), а залишок радіоактивності виводився з фекаліями. Спираючись на показник системної доступності (25,6 %), можна підрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40 %), так і через печінку та жовчовивідні шляхи (приблизно 60 %). Вся виведена радіоактивність була визначена як олмесартан. Жодного іншого значущого метаболіту виявлено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану є мінімальною. Оскільки значна частка олмесартану виводиться через жовчовивідні шляхи, застосування препарату пацієнтам з обструкцією жовчовивідних шляхів є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).
Кінцевий період напіввиведення олмесартану знаходився у діапазоні від 10 до 15 годин після багаторазового перорального застосування. Стабільний стан досягався після прийому перших кількох доз препарату, причому подальшого його накопичення не спостерігалося через 14 днів повторного прийому. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/год і був незалежним від дози.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.
Педіатрична популяція
Фармакокінетику олмесартану досліджували у пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 1 до 16 років. Кліренс олмесартану у даних пацієнтів був схожим на кліренс дорослих пацієнтів з поправкою на масу тіла.
Інформація про фармакокінетику у педіатричних пацієнтів із порушеннями функцій нирок відсутня.
Особи літнього віку (65 років і старше)
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією величина площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у стабільному стані збільшувалася приблизно на 35 % у пацієнтів літнього віку (віком 65–75 років) і приблизно на 44 % у пацієнтів віком від 75 років, порівняно з групою молодшого віку. Це щонайменше частково може бути пов’язано із середнім зниженням функції нирок у цій групі пацієнтів.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функції нирок показники AUC у стабільному стані збільшилися відповідно на 62 %, 82 % і 179 % порівняно з такими показниками у здорових добровольців групи контролю (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Порушення функції печінки
Після одноразового перорального застосування показники AUC олмесартану у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки були відповідно на 6 % і 65 % вищими, ніж такі показники у здорових добровольців. Через 2 години після прийому препарату у здорових добровольців і пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки незв'язана частка олмесартану становила відповідно 0,26 %, 0,34 % і 0,41 %. Після повторного прийому у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки середній показник AUC олмесартану був на 65 % більшим, ніж у здорових добровольців. Середні показники Cmax олмесартану були подібними у пацієнтів з порушенням функції печінки та у здорових добровольців. Оцінку застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не проводили (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Колесевелам (речовина, що зв’язує жовчні кислоти)
Одночасне застосування 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду призвело до зниження Cmax (максимальної концентрації) олмесартану на 28 % і до зменшення показника AUC олмесартану на 39 %. Слабший ефект (зменшення показників Cmax і AUC на 4 % і 15 %, відповідно) спостерігався при застосуванні олмесартану медоксомілу за 4 години перед застосуванням колесевеламу гідрохлориду.
Період напіввиведення олмесартану скорочувався на 50–52 %, незалежно від того, яким чином його застосовували – одночасно з колесевеламу гідрохлоридом або за 4 години до застосування цього препарату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Доклінічні дані з безпеки
У дослідженнях хронічної токсичності на щурах та собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з іншими антагоністами рецептора AT1 і інгібіторами АПФ: підвищення концентрації сечовини в крові (азот сечовини крові) і креатиніну (внаслідок функціональних змін у нирках, спричинених блокуванням рецепторів AT1), зменшення маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрації еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту), гістологічні ознаки ураження нирок (осередки регенерації ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення ниркових канальців).
Дані небажані ефекти, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, виникали також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT1 та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом одночасного внутрішнього застосування натрію хлориду.
В обох видів тварин спостерігали підвищену активність реніну у плазмі крові та гіпертрофію/гіперплазію юкстагломерулярних клітин нирок. Ці зміни, які є типовим ефектом класу інгібіторів АПФ та інших антагоністів рецептора AT1, схоже, не мають клінічної значущості.
Подібно до інших антагоністів рецептора AT1, олмесартану медоксоміл підвищує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro. Однак подібні ефекти не були відтворені в декількох дослідженнях in vivo, де олмесартану медоксоміл застосовували внутрішньо у дуже високих дозах, до 2000 мг/кг. У цілому дані всебічного дослідження на генотоксичность свідчать про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.
Канцерогенних ефектів олмесартану у дворічному дослідженні на щурах і двох шестимісячних дослідженнях на трансгенних мишах не спостерігали.
У дослідженнях репродуктивної токсичності на щурах олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенного дії. Як і у випадку з іншими антагоністами рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживання потомства була знижена, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Як і інші гіпотензивні лікарські засоби, олмесартану медоксоміл був більш токсичний для вагітних кролів, ніж для вагітних щурів, проте не чинив при цьому фетотоксичну дії.
