БортезоВіста

Склад

Діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон містить бортезомібу 2,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла ліофілізована таблетка або порошок у скляному флаконі з пробкою і диском контролю першого відкриття.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулювальні засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб. Код АТХ L01X G01.

Фармакодинаміка

Механізм дії: Бортезоміб — високоселективний і оборотний інгібітор протеасоми 26S (період дисоціації — 20 хв). Пригнічення протеасоми зупиняє клітинний цикл і запускає апоптоз ракових клітин.

Вплив на пухлину: Блокує фактор транскрипції NF-kB (необхідний для росту пухлини, виживання та ангіогенезу), порушує взаємодію мієломних клітин із мікросередовищем кісткового мозку та стимулює остеобласти пригнічуючи остеокласти.

Селективність: Токсичний переважно для ракових клітин; не пригнічує сторонні рецептори чи протеази.

Фармакокінетика

Абсорбція: При внутрішньовенному введенні Cmax першої дози (1,0–1,3 мг/м2) становить 57–112 нг/мл.

Підшкірне введення забезпечує такий самий загальний системний вплив (AUC), як і внутрішньовенне, але має нижчу максимальну концентрацію в плазмі (Cmax 20,4 проти 223 нг/мл).

Розподіл: Об'єм розподілу (Vd) становить 1659–3294 л, що вказує на глибоке проникнення в периферичні тканини. Зв'язування з білками крові — 83% (не залежить від концентрації).

Метаболізм: Здійснюється переважно ферментами цитохрому P450 (3A4, 2C19, 1A2) шляхом деборування з утворенням неактивних метаболітів.

Виведення: Період напіввиведення (T1/2) після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин (після першої дози виводиться швидше).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки: Легкий ступінь не впливає на AUC. При середньому та тяжкому ступені AUC зростає приблизно на 60% (потребує корекції дози та моніторингу).

Порушення функції нирок: Ступінь ниркової недостатності (включаючи діаліз) суттєво не змінює показники AUC та Cmax.

Вік: У дітей кліренс бортезомібу пропорційний площі поверхні тіла і є аналогічним до показників у дорослих. Вік, маса тіла чи стать окремо не мають клінічно значущого впливу.

• Множинна мієлома, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, терапія для пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).
• Прогресуюча множинна мієлома, як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, терапія для пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).
• Множинна мієлома, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, терапія для пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).
• Мантійноклітинна лімфома, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, терапія для пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування бортезомібу в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Ферменти CYP450: Бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4.

Інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ритонавір): Потужні інгібітори збільшують AUC бортезомібу в середньому на 35%. Рекомендація: Ретельний моніторинг пацієнта.

Індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій): Потужні індуктори знижують AUC бортезомібу в середньому на 45%. Рекомендація: Одночасне застосування не рекомендується через ризик втрати ефективності. (Слабший індуктор дексаметазон суттєвого впливу не чинить).

Інші препарати: Омепразол (інгібітор CYP2C19) та комбінація мелфалан + преднізон не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Цукровий діабет: На тлі прийому пероральних гіпоглікемічних засобів можливі коливання рівня глюкози (гіпо- або гіперглікемія). Рекомендація: Контролювати рівень цукру в крові та коригувати дози антидіабетичних препаратів.

Шляхи введення: Вводити тільки внутрішньовенно або підшкірно. Інтратекальне введення категорично заборонено (призводить до летальних випадків).

Гематологічні ускладнення:

• Частими є оборотна тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія (мінімальні показники зазвичай спостерігаються на 11-й день циклу).
• Перед кожним введенням слід контролювати рівень тромбоцитів; при їх зниженні нижче критичних значень (< 25000/мкл або ≤ 30000/мкл залежно від схеми) терапію призупиняють.

Периферична нейропатія (ПН): Переважно сенсорна, досягає піку на 5-му циклі. Підшкірне введення супроводжується нижчою частотою та тяжкістю ПН порівняно з внутрішньовенним. Потребує моніторингу та можливої корекції дози чи шляху введення.

Шлунково-кишкові розлади: Часто виникають нудота, блювання, діарея, запор. Зафіксовано нечасті випадки кишкової непрохідності (пацієнти із запором потребують нагляду).

Серцево-судинна система: Можливі розвиток або погіршення застійної серцевої недостатності, ортостатична гіпотензія (рекомендується гідратація, контроль тиску) та подовження інтервалу QT.

Інфекції та вірусні реактивації:

• Рекомендується противірусна профілактика проти оперізувального лишаю (Herpes zoster).
• У пацієнтів із факторами ризику слід проводити обстеження на вірус гепатиту B (ВГВ) при комбінованій терапії.
• Повідомлялося про дуже рідкісні випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ).

Дихальна система: Рідко спостерігаються гострі дифузні інфільтративні захворювання легень (пневмоніт, СГДН). Не рекомендується комбінація з високими дозами цитарабіну у вигляді безперервної інфузії.

Печінка та нирки: При порушеннях функції печінки (середнього та тяжкого ступеня) потрібне зниження дози та моніторинг. Повідомлялося про поодинокі випадки гострої печінкової недостатності.

Інші застереження: Ризик синдрому лізису пухлини у пацієнтів з великою пухлинною масою; нечасті випадки судом, синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) та імунокомплексних реакцій.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Не рекомендується.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Бортезоміб-Віста дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування лікарського засобу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто — із запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто — з непритомністю. Тому пацієнти повинні бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів.

Шляхи введення: Тільки внутрішньовенно (3–5-секундна болюсна ін'єкція з наступним промиванням фізрозчином) або підшкірно (у живіт чи стегна зі зміною місць введення під кутом 45–90°). Інтратекальне введення категорично заборонено (смертельно!).

Інтервал між дозами: Між введеннями послідовних доз має проходити не менше 72 годин.

Основні режими дозування (стандартна доза — 1,3 мг/м2)

Прогресуюча множинна мієлома (монотерапія або комбінація з доксорубіцином / дексаметазоном):

Введення 2 рази на тиждень: у 1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні, з перервою на 10 днів (12–21-й дні). Цикл — 3 тижні.

При повній відповіді проводять ще 2 додаткові цикли (всього зазвичай до 8 циклів).

Нелікована множинна мієлома (без трансплантації):

Комбінація з мелфаланом та преднізоном упродовж дев'яти 6-тижневих циклів. У циклах 1–4 вводять 2 рази на тиждень, у циклах 5–9 — 1 раз на тиждень.

Нелікована множинна мієлома (підготовка до трансплантації):

Комбінація з дексаметазоном або дексаметазоном і талідомідом (цикли по 3–4 тижні, зазвичай 4 цикли).

Нелікована мантійноклітинна лімфома (схема VcR-CAP):

Бортезоміб вводять 2 рази на тиждень (1, 4, 8, 11 дні) у складі 3-тижневих циклів (разом із ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном). Загалом 6 циклів.

Корекція доз при токсичності

Загальне правило зниження дози: При розвитку тяжкої токсичності дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2, а дозу 1,0 мг/м2 — до 0,7 мг/м2.

При нейропатії:

I ступінь з болем або II ступінь — зниження дози до 1 мг/м2 або перехід на режим 1 раз на тиждень.

II ступінь з болем або III ступінь — призупинити введення до зникнення симптомів, потім відновити у дозі 0,7 мг/м2 (1 раз на тиждень).

IV ступінь — повна відміна препарату.

Гематологічні обмеження: Перед початком нових циклів та перед окремими введеннями проводять контроль крові (наприклад, тромбоцитів та нейтрофілів). При критичному зниженні показників введення відкладають або зменшують дозу.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки: При легких порушеннях корекція не потрібна. При помірних та тяжких порушеннях лікування першого циклу починають зі зниженої дози 0,7 мг/м2 з можливістю подальшої корекції (0,5–1,0 мг/м2).

Порушення функції нирок: При легкій та середній нирковій недостатності корекція дози не потрібна. Пацієнтам на діалізі препарат вводять після завершення процедури.

Пацієнти літнього віку: Спеціальної корекції дози для пацієнтів віком понад 65 років немає (однак пацієнти віком від 75 років з лімфомою гірше переносят лікування).

Найчастіші побічні реакції: Нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, лихоманка (пірексія), тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія, головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Серйозні (нечасті) побічні реакції: Серцева недостатність, синдром лізису пухлини, легенева гіпертензія, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі легеневі розлади та рідко — вегетативна нейропатія.

Особливості за нозологіями та групами

Множинна мієлома: Характеризується високою частотою гематологічної токсичності (тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія) та периферичних нейропатій. Ризик оперізувального лишаю значно знижується при проведенні противірусної профілактики.

Мантійноклітинна лімфома (схема VcR-CAP): У порівнянні з множинною мієломою частіше (на 5% і більше) спостерігаються гематологічні порушення (нейтропенія, тромбоцитопенія), периферична сенсорна нейропатія, артеріальна гіпертензія, пневмонія, стоматит та хвороби волосся.

Підшкірне введення порівняно з внутрішньовенним: Підшкірний шлях має нижчий профіль токсичності — загальна частота побічних реакцій III ступеня і вище є на 13% нижчою, а частота периферичних нейропатій та шлунково-кишкових розладів менша на 10–15%. У місцях ін'єкцій можливі легкі місцеві реакції (переважно почервоніння, що проходять за 6 днів).

Пацієнти літнього віку: Пацієнти віком від 75 років гірше переносять комбіновану терапію (мають вищий показник серйозних побічних реакцій).

Повторне лікування при рецидиві: Основними побічними ефектами є тромбоцитопенія (55%), нейропатія (40%), анемія (37%), діарея (35%) та запор (28%).

Симптоми. У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Лікування. Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні лікарські засоби) і температуру тіла.

Зберігати в оригінальній упаковці, у захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Bortezomib (intravenous route, subcutaneous route) / mayoclinic.org;
• Bortezomib Injection / clevelandclinic.org.