БортезоВиста

Состав

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 2,5 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления инъекционного раствора.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная таблетка или порошок в стеклянном флаконе с пробкой и диском контроля первого открытия.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код ATX L01X G01.

Фармакодинамика

Механизм действия: Бортезомиб – высокоселективный и обратимый ингибитор протеасомы 26S (период диссоциации – 20 мин). Угнетение протеасомы останавливает клеточный цикл и запускает апоптоз раковых клеток.

Воздействие на опухоль: Блокирует фактор транскрипции NF-kB (необходимый для роста опухоли, выживаемости и ангиогенеза), нарушает взаимодействие миеломных клеток с микросредой костного мозга и стимулирует остеобласты подавляя остеокласты.

Селективность: Токсичен преимущественно для раковых клеток; не ингибирует посторонние рецепторы или протеазы.

Фармакокинетика

Абсорбция: При в/в введении Cmax первой дозы (1,0–1,3 мг/м2) составляет 57–112 нг/мл.

Подкожное введение обеспечивает такое же общее системное воздействие (AUC), как и внутривенное, но имеет более низкую максимальную концентрацию в плазме (Cmax 20,4 против 223 нг/мл).

Объем распределения (Vd) составляет 1659-3294 л, что указывает на глубокое проникновение в периферические ткани. Связывание с белками крови – 83% (не зависит от концентрации).

Метаболизм: В основном осуществляется ферментами цитохрома P450 (3A4, 2C19, 1A2) путем деборирования с образованием неактивных метаболитов.

Период полувыведения (T1/2) после многократного введения составляет от 40 до 193 часов (после первой дозы выводится быстрее).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени Легкая степень не влияет на AUC. При средней и тяжелой степени AUC увеличивается примерно на 60% (требует коррекции дозы и мониторинга).

Нарушение функции почек: Степень почечной недостаточности (включая диализ) существенно не изменяет AUC и Cmax.

Возраст: У детей клиренс бортезомиба пропорционален площади поверхности тела и аналогичен показателям у взрослых. Возраст, масса тела или пол не имеют клинически значимого влияния.

• Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, терапия для пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
• Прогрессирующая множественная миелома, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, терапия для пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами.
• Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, терапия для пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
• Мантийноклеточная лимфома, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, терапия для пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Ферменты CYP450: Бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир): Мощные ингибиторы увеличивают AUC бортезомибу в среднем на 35%. Рекомендация: Тщательный мониторинг пациента.

Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой): Мощные индукторы снижают AUC бортезомибу в среднем на 45%. Рекомендация: Одновременное применение не рекомендуется из-за риска потери эффективности. (Слабый индуктор дексаметазон не оказывает существенного влияния).

Другие препараты: Омепразол (ингибитор CYP2C19) и комбинация мелфалан+преднизон не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Сахарный диабет: На фоне приема пероральных гипогликемических средств возможны колебания уровня глюкозы (гипо- или гипергликемия). Рекомендация: контролировать уровень сахара в крови и корректировать дозы антидиабетических препаратов.

Пути введения: Вводить только внутривенно или подкожно. Интратекальное введение категорически запрещено (приводит к летальным случаям).

Гематологические осложнения:

• Часты обратимая тромбоцитопения, нейтропения и анемия (минимальные показатели обычно наблюдаются на 11-й день цикла).
• Перед каждым введением следует контролировать уровень тромбоцитов; при их снижении ниже критических значений (< 25000/мкл или ≤ 30000/мкл в зависимости от схемы) терапию приостанавливают.

Периферическая нейропатия (ПН): Преимущественно сенсорная, достигает пика на 5 цикле. Подкожное введение сопровождается более низкой частотой и тяжестью НН по сравнению с внутривенным. Нуждается в мониторинге и возможной коррекции дозы или пути введения.

Желудочно-кишечные расстройства: Часто возникают тошнота, рвота, диарея, запор. Зафиксированы редкие случаи кишечной непроходимости (пациенты с запором нуждаются в надзоре).

Сердечно-сосудистая система Возможны развитие или ухудшение застойной сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия (рекомендуется гидратация, контроль давления) и удлинение интервала QT.

Инфекции и вирусные реактивации:

• Рекомендуется противовирусная профилактика против опоясывающего лишая (Herpes zoster).
• У пациентов с факторами риска следует проводить обследование на вирус гепатита B (ВГВ) при комбинированной терапии.
• Сообщалось об очень редких случаях прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Дыхательная система: Редко наблюдаются острые диффузные инфильтративные заболевания легких (пневмонит, СГДН). Не рекомендуется сочетание с высокими дозами цитарабина в виде непрерывной инфузии.

Печень и почки: При нарушении функции печени (средней и тяжелой степени) требуется снижение дозы и мониторинг. Сообщалось об единичных случаях острой печеночной недостаточности.

Другие оговорки: Риск синдрома лизиса опухоли у пациентов с большой опухолевой массой; редкие случаи судорог, синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) и иммунокомплексных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью

Не рекомендуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Бортезомиб-Виста детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение лекарственного средства очень часто может быть связано с усталостью, часто с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, а также избегать управления транспортными средствами или работе с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Пути введения: Только внутривенно (3–5-секундная болюсная инъекция с последующей промывкой физраствором) или подкожно (в живот или бедра с изменением мест введения под углом 45–90°). Интратекальное введение категорически запрещено (смертельно!).

Интервал между дозами: Между введениями последовательных доз должно проходить не менее 72 часов.

Основные режимы дозировки (стандартная доза – 1,3 мг/м2)

Прогрессирующая множественная миелома (монотерапия или комбинация с доксорубицином/дексаметазоном):

Введение 2 раза в неделю: в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни с перерывом на 10 дней (12–21-й дни). Цикл – 3 недели.

При полном ответе проводят еще 2 дополнительных цикла (всего обычно до 8 циклов).

Нелеченая множественная миелома (без трансплантации):

Комбинация с мелфаланом и преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов. В циклах 1-4 вводят 2 раза в неделю, в циклах 5-9 - 1 раз в неделю.

Нелеченая множественная миелома (подготовка к трансплантации):

Комбинация с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (циклы по 3–4 недели, обычно 4 цикла).

Нелеченная мантийноклеточная лимфома (схема VcR-CAP):

Бортезомиб вводят 2 раза в неделю (1, 4, 8, 11 дня) в составе 3-недельных циклов (вместе с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном). В общей сложности 6 циклов.

Коррекция доз при токсичности

Общее правило снижения дозы: При развитии тяжелой токсичности дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2, а дозу 1,0 мг/м2 – до 0,7 мг/м2.

При нейропатии:

I степень с болью или II степень – снижение дозы до 1 мг/м2 или переход на режим 1 раз в неделю.

II степень с болью или III степень – приостановить введение до исчезновения симптомов, затем восстановить в дозе 0,7 мг/м2 (1 раз в неделю).

IV степень – полная отмена препарата.

Гематологические ограничения: Перед началом новых циклов и отдельными введениями проводят контроль крови (например, тромбоцитов и нейтрофилов). При критическом понижении показателей введения откладывают или уменьшают дозу.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени: При легких нарушениях коррекция не требуется. При умеренных и тяжелых нарушениях лечение первого цикла начинают со сниженной дозы 0,7 мг/м2 с возможностью дальнейшей коррекции (0,5–1,0 мг/м2).

Нарушение функции почек: При лёгкой и средней почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Пациентам на диализе препарат вводят после завершения процедуры.

Пациенты пожилого возраста: Специальной коррекции дозы для пациентов старше 65 лет нет (однако пациенты в возрасте от 75 лет с лимфомой хуже переносят лечение).

Частые побочные реакции: Тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка (пирексия), тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия, головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и ми.

Серьезные (нечастые) побочные реакции: сердечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочная гипертензия, синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES), острые легочные расстройства и редко - вегетативная нейропатия.

Особенности по нозологиям и группам

Множественная миелома: Характеризуется высокой частотой гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения, анемия) и периферических нейропатий. Риск опоясывающего лишая значительно снижается при проведении противовирусной профилактики.

Мантийноклеточная лимфома (схема VcR-CAP): По сравнению с множественной миеломой чаще (на 5% и более) наблюдаются гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения), периферическая сенсорная нейропатия, артериальная гипертензия, пневмония, стоматит и болезнь.

Подкожное введение по сравнению с внутривенным: Подкожный путь имеет более низкий профиль токсичности - общая частота побочных реакций III степени и выше на 13% ниже, а частота периферических нейропатий и желудочно-кишечных расстройств меньше на 10-15%. В местах инъекций возможны легкие местные реакции (преимущественно покраснения, проходящие через 6 дней).

Пациенты пожилого возраста: Пациенты от 75 лет хуже переносят комбинированную терапию (имеют более высокий показатель серьезных побочных реакций).

Повторное лечение при рецидиве: Основными побочными эффектами являются тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%) и запор (28%).

Симптомы. У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Лечение. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные лекарственные средства) и температуру тела.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

• Государственный реестр лекарственных средств Украины / drlz.com.ua;
• Bortezomib (intravenous route, subcutaneous route) / mayoclinic.org;
• Bortezomib Injection / clevelandclinic.org.