Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен производить только квалифицированный медицинский персонал.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии).
Монотерапия.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более восьми циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения препарата Бортезовиста в качестве монотерапии.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/ м2 снизить до 1 мг/ м2 ; дозу 1 мг/ м2 снизить до 0,7 мг/ м2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.
При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб применяют только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 1
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии.
Тяжесть нейропатии
|
Изменение дозы и частоты введения
|
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций
|
Доза и режим ввода не требуют коррекции
|
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**
|
Снизить дозу до 1 мг/ м2
Или
Изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю
|
ІІ степень с болью или ІІІ степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***
|
Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого восстановить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю.
|
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия
|
Отменить применение бортезомиба
|
* На основе изменений дозировок во ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.
** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д.
*** Повседневный уход за собой включает в себя купание, одевание/раздевание, употребление пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и т. д.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-й. дневным перерывом (12–21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м 2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.
Следует применять до восьми циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, двух циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более восьми циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после восьми циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезовиста должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Бортезовистой.
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. За дополнительной информацией о дексаметазоне следует обращаться к инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой.
См. раздел рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым не планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.
Препарат Бортезовиста необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 препарата вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 лекарственное средство вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата должно пройти не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-4-й день первой недели каждого цикла.
Таблица 2
Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.
Бортезовиста 2 раза в неделю (1–4 цикла)
|
Неделя
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
Бортезовиста (1,3 мг/м 2 )
|
1-й день
|
--
|
--
|
4-й
День
|
8-й день
|
11-й день
|
Перерыв
|
22-й день
|
25-й день
|
29
День
|
32 день
|
Перерыв
|
M (9 мг/м 2 )
P (60 мг/м 2 )
|
1-й день
|
2-й день
|
3-й день
|
4-й
День
|
--
|
--
|
Перерыв
|
--
|
--
|
--
|
--
|
Перерыв
|
Бортезовиста 1 раз в неделю (5–9 цикла)
|
Неделя
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
Бортезовиста (1,3 мг/м 2 )
|
1-й
День
|
--
|
--
|
--
|
8-й день
|
Перерыв
|
22-й день
|
29-й день
|
Перерыв
|
M (9 мг/м 2 )
P (60 мг/м 2 )
|
1-й
День
|
2-й
День
|
3-й день
|
4-й день
|
--
|
Перерыв
|
--
|
--
|
Перерыв
|
M – мелфалан, P – преднизон.
Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
§ количество тромбоцитов должно составлять ≥ 70×10 9 /л абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1,0×10 9 /л,
§ негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или к начальному уровню.
Таблица 3
Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании с мелфаланом и преднизоном.
Токсичность
|
Изменение дозы или прекращение лечения
|
Гематологическая токсичность во время цикла:
- если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле
|
Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
|
- если количество тромбоцитов
≤ 30 × 10 9 /л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 10 9 /л в день введения бортезомиба (кроме 1 дня)
|
Отложить введение дозы бортезомиба.
|
- если несколько доз бортезомиба в цикле пропущены (≥ 3 доз во время введения 2 раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)
|
Дозу бортезомиба следует снизить на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2 )
|
Негематологическая токсичность ≥ III степени.
|
Лечение препаратом Бортезовиста следует отложить до облегчения симптомов до начального уровня или до I степени тяжести. Затем Бортезовист можно снова вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). В случае невропатической боли, возникшей после применения бортезомиба и/или периферической нейропатии, следует удерживать или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.
|
За дополнительной информацией о мелфалане и преднизоне следует обращаться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза Бортезовисты составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезовиста должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезовистой.
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.
Рекомендуемая доза Бортезовиста составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й день). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезовистой.
Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг/сут в 1–14-м дне цикла, при переносимости лекарственного средства дозу следует увеличить до 100 мг/сут в 15–28-м дне цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг/сут. из второго цикла (см. таблицу 4).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.
Таблица 4
Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которым планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Бортезовиста + Dx
|
Циклы 1–4
|
Неделя
|
1
|
2
|
3
|
Бортезовиста (1,3 мг/м 2 )
|
день 1, 4
|
день 8, 11
|
перерыв
|
Dx (40 мг)
|
день 1, 2, 3, 4
|
день 8, 9, 10, 11
|
-
|
Бортезовиста + Dx + Т
|
Цикл 1
|
Неделя
|
1
|
2
|
3
|
4
|
Бортезовиста (1,3 мг/м 2 )
|
День 1, 4
|
день 8, 11
|
перерыв
|
Перерыв
|
Т (50 мг)
|
Ежедневно
|
ежедневно
|
-
|
-
|
Т (100 мг) а
|
-
|
-
|
ежедневно
|
Ежедневно
|
Dx (40 мг)
|
День 1, 2, 3, 4
|
день 8, 9, 10, 11
|
-
|
-
|
Циклы 2–4 b
|
Бортезовиста (1,3 мг/м 2 )
|
День 1,4
|
день 8, 11
|
перерыв
|
Перерыв
|
Т (200 мг) а
|
Ежедневно
|
ежедневно
|
ежедневно
|
Ежедневно
|
Dx (40 мг)
|
День 1, 2, 3, 4
|
день 8, 9, 10, 11
|
-
|
-
|
Dx – дексаметазон; Т – талидомид.
Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3- й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.
b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после четырех циклов лечения, можно провести не более шести циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации.
Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1
Если необходимо применение лекарственного средства Бортезовиста с другими химиотерапевтическими средствами, за информацией о коррекции дозы при возникновении токсичности следует обращаться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома.
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)
Рекомендуемая доза Бортезовисты составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно пройти не менее 72 часов. Применять шесть циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение шестого цикла лечения, рекомендовано получить два дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Бортезовистой: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2 , циклофосфамид - 750 мг/м 2 , доксорубицин - 50 мг/м 2 .
Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения Бортезовистой.
Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой
Перед началом нового цикла лечения:
количество тромбоцитов должно составлять ≥ 100000 кл/мкл; абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1500 кл/мкл; количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки; уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл; Негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или к исходному уровню.
Следует приостановить лечение Бортезовистой при появлении любой негематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Бортезовисты, или гематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5
Коррекция дозы во время терапии пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой.
Токсичность
|
Изменение дозы или приостановка лечения
|
Гематологическая токсичность
|
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.
|
Следует приостановить лечение Бортезовистой на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до вышеуказанных значений), следует отменить применение Бортезовисты. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение Бортезовистой можно возобновить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2 ).
|
Если количество тромбоцитов составляет 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 кл/мкл в день применения Бортезовисты (за исключением 1 дня каждого цикла лечения).
|
Отложить введение дозы Бортезовости.
|
Негематологическая токсичность ≥ ІІІ степени, связанная с применением Бортезовости.
|
Лечение препаратом Бортезовиста следует приостановить до облегчения симптомов во II степени тяжести или лучше. Затем Бортезовист можно снова вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2 ). В случае невропатической боли, вызванной Бортезовистой и/или периферической нейропатии, следует удерживать или изменять дозу Бортезовости, как указано в таблице 1.
|
Если Бортезовист применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения бортезомиба пожилым пациентам с нелеченой множественной миеломой, которым планируется проведение лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.
В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - 75 лет. Пациенты от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушением функции печени.
Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение Бортезовистой с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости лекарственного средства пациентом.
Таблица 6
Рекомендации по изменению начальных доз Бортезовости пациентам с нарушениями функции печени.
Степень нарушения функции печени*
|
Уровень билирубина
|
Уровни АСТ
|
Коррекция начальной дозы
|
Легкий
|
≤ 1,0 × ВМН
|
> ВМН
|
Не нужна
|
> 1,0–1,5× ВМН
|
Любые
|
Не нужна
|
Умеренный
|
> 1,5–3× ВМН
|
Любые
|
Уменьшение дозы Бортезовости до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости лекарственного средства.
|
Тяжелый
|
> 3 × ВМН
|
Любые
|
АСТ - аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.
* На основе классификации степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый) Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака [США].
Пациенты с нарушением функции почек.
На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (CrCL > 20 мл/мин/1,73 м 2 ), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (CrCL 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа. Способ применения.
Бортезовист применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения лекарственного средства приводили к летальному исходу. Внутривенно.
Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3–5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно пройти не менее 72 часов. Подкожно.
Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения лекарственного средства.
Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Бортезовисты с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Бортезовисты внутривенно.
Дети.
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бортезовиста детям (до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.