Фармакодинаміка.
Механізм дії
Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.
Фармакодинамічні ефекти
При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r=0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5/95 процентилів для протромбіну (тест Neoplastin) через 2–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 с (вихідні значення до проведення втручання: 12–15 с).
У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ(протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів виявляли потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).
Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно.Проте, у разі клінічної необхідності, рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів наантифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»).
Клінічна ефективність і безпека
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів
Клінічна програма розробки ривароксабану планувалася з метою демонстрації ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики ВТЕ, тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у хворих, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані, рандомізовані, подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба та 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали як мінімум через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з еноксапарином 40 мг 1 раз на добу, першу дозу якого призначали за 12 годин до операції.
В усіх дослідженнях фази III (див. таблицю 1) ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та серйозних ВТЕ (проксимального ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) – заздалегідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точкабезпеки–масивнікровотечі–була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан
10 мг та еноксапарин 40 мг.
Таблиця 1.Результати клінічних досліджень фази ІІІ стосовно ефективності та безпеки
RECORD 1
|
RECORD 2
|
RECORD 3
|
Популяція, щодосліджу-валась
|
4541 пацієнт,яким проводилосьтотальне ендопротезування кульшовогосуглобу
|
2509 пацієнтів,яким проводилось тотальне ендопротезування кульшового суглобу
|
2531 пацієнт, яким проводилось тотальне ендопротезування колінного суглобу
|
Дозата тривалість лікування після операції
|
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
35±4 дні
|
Енокса-парин
40 мг
1 р/д
35±4 дні
|
Р
|
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
35±4 дні
|
Енокса-парин
40 мг
1 р/д
12±2 дні
|
р
|
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
12±2 дні
|
Енокса-парин
40 мг
1 р/д
12±2 дні
|
р
|
Всі випадки ВТЕ
|
18
(1,1%)
|
58
(3,7%)
|
17
(2,0%)
|
81
(9,3%)
|
79
(9,6%)
|
166
(18,9%)
|
Серйозна ВТЕ
|
4
(0,2%)
|
33
(2,0%)
|
6
(0,6%)
|
49
(5,1%)
|
9
(1,0%)
|
24
(2,6%)
|
0,01
|
СимптомнаВТЕ
|
6
(0,4%)
|
11
(0,7%)
|
3
(0,4%)
|
15
(1,7%)
|
8
(1,0%)
|
24
(2,7%)
|
Масивнікровотечі
|
6
(0,3%)
|
2
(0,1%)
|
1
(0,1%)
|
1
(0,1%)
|
7
(0,6%)
|
6
(0,5%)
|
Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані, отримані в ході окремих досліджень з порівняння ефективності ривароксабану 10 мг 1 раз на добу та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу, стосовно зниження частоти усіх випадків ВТЕ, серйозних ВТЕ та симптомних ВТЕ.
Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА
Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності ривароксабану для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.
У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та EinsteinChoice) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.
У дослідженні Einstein DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.
Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Післязакінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу.
У дослідженні Einstein PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.
Для первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.
В обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (≥2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0.
У дослідженні Einstein Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, які завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцінки лікаря. Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо.
У дослідженнях Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ з клінічними проявами, визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. Вторинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.
У дослідженні EinsteinChoice вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА бо нелетального симптомного повторного виникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені із дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати радомізації (медіана: 351 день). Дію ривароксабану у дозі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із дією 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу.
Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ВТЕ, визначений як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.
У дослідженні EinsteinDVT (див. таблицю 2) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р
Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.
Таблиця 2. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein DVT
Популяція дослідження
|
3449 пацієнтів з симптомним гострим тромбозом глибоких вен
|
Терапевтичні дози та тривалість
|
Ривароксабана)
3, 6 або 12 місяців
N=1 731
|
Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb)
3, 6 або 12 місяців
N=1 718
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
|
36
(2,1%)
|
51
(3,0%)
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
|
20
(1,2%)
|
18
(1,0%)
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ
|
14
(0,8%)
|
28
(1,6%)
|
Симптомні ТЕЛА і ТГВ
|
1
(0,1%)
|
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити
|
4
(0,2%)
|
6
(0,3%)
|
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча
|
139
(8,1%)
|
138
(8,1%)
|
Масивні кровотечі
|
14
(0,8%)
|
20
(1,2%)
|
а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р
У дослідженні Einstein PE (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності [р=0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684)]. Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,849 [(95% ДІ: 0,633–1,139), номінальне значення р=0,0275]. Значення МНВ знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 63% часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57%, 62% і 65% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р=0,082 для взаємодії). В межах найвищого терцилю відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,642 (95% ДІ: 0,277–1,484).
Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значимі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [10,3% (249/2412)], ніж в групі, що отримувала еноксапарин/антагоніст вітаміну К [11,4% (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], ніж в групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К [2,2% (52/2405)] зі співвідношенням ризиків 0,493 (95% ДІ: 0,308–0,789).
Таблиця 3. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein РЕ
Популяція дослідження
|
4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА
|
Терапевтичні дози та тривалість
|
Ривароксабана)
3, 6 або 12 місяців
N=2 419
|
Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb)
3, 6 або 12 місяців
N=2 413
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
|
50
(2,1%)
|
44
(1,8%)
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
|
23
(1,0%)
|
20
(0,8%)
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ
|
18
(0,7%)
|
17
(0,7%)
|
Симптомні ТЕЛА і ТГВ
|
2
(
|
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити
|
11
(0,5%)
|
7
(0,3%)
|
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча
|
249
(10,3%)
|
274
(11,4%)
|
Масивні кровотечі
|
26
(1,1%)
|
52
(2,2%)
|
а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р
Було проведено зведений аналіз результатів досліджень Einstein DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 4).
Таблиця 4. Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ Einstein DVT та Einstein РЕ
Популяція дослідження
|
8 281 пацієнт з гострим симптомним ТГВ або ТЕЛА
|
Терапевтичні дози та тривалість
|
Ривароксабана)
3, 6 або 12 місяців
N=4 150
|
Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb)
3, 6 або 12 місяців
N=4 131
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
|
86
(2,1%)
|
95
(2,3%)
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
|
43
(1,0%)
|
38
(0,9%)
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ
|
32
(0,8%)
|
45
(1,1%)
|
Симптомні ТЕЛА і ТГВ
|
1
(
|
2
(
|
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити
|
15
(0,4%)
|
13
(0,3%)
|
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча
|
388
(9,4%)
|
412
(10,0%)
|
Масивні кровотечі
|
40
(1,0%)
|
72
(1,7%)
|
а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р
Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95% ДІ: 0,614–0,967), номінальне значення р=0,0244].
УдослідженніEinstenExtension (див. таблицю5) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, що лікувались ривароксабаном в дозі 20 мг один раз на добу, була кількісно незначно вищою, ніж у хворих, що отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан в дозі 20 мг один раз на добу, ніж у пацієнтів, що лікувались плацебо.
Таблиця 5. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Extension
Популяція дослідження
|
1197 пацієнтів, у яких продовжувалось лікування або профілактика рецидивів венозної тромбоемболії
|
Терапевтичні дози та тривалість
|
Ривароксабана)
6 або 12 місяців
N=602
|
Плацебо
6 або 12 місяців
N=594
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
|
8
(1,3%)
|
42
(7,1%)
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
|
2
(0,3%)
|
13
(2,2%)
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ
|
5
(0,8%)
|
31
(5,2%)
|
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити
|
1
(0,2%)
|
1
(0,2%)
|
Масивні кровотечі
|
4
(0,7%)
|
(0,0%)
|
Клінічно значущі немасивні кровотечі
|
32
(5,4%)
|
7
(1,2%)
|
а) Ривароксабан 20 мг один раз на добу.
* р
У дослідженні Einsten Choice (див. таблицю 6) ривароксабан у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг.
Таблиця 6. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Choice
Популяція дослідження
|
3396 пацієнтів з тривалою профілактикоюповторного виникнення ТГВ
|
Терапевтичні дози
|
Ривароксабан
20 мг 1 раз на добу
N=1107
|
Ривароксабан
10 мг 1 раз на добу
N=1127
|
АСК 100 мг
1 раз на добу
N=1131
|
Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон]
|
349 [189–362] днів
|
353 [190–362] дні
|
350 [186–362] днів
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
|
17 (1,5%)*
|
13 (1,2%)**
|
50 (4,4%)
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
|
6 (0,5%)
|
6 (0,5%)
|
19 (1,7%)
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ
|
9 (0,8%)
|
8 (0,7%)
|
30 (2,7%)
|
Летальна ТЕЛА/Смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити
|
2 (0,2%)
|
2 (0,2%)
|
СимптомнарецидивуючаВТЕ, інфаркт міокарду, інсультабосистемнаемболія поза межами ЦНС
|
19 (1,7%)
|
18 (1,6%)
|
56 (5,0%)
|
Масивні кровотечі
|
6 (0,5%)
|
5 (0,4%)
|
3 (0,3%)
|
Клінічно значущі немасивні кровотечі
|
30 (2,7)
|
22 (2,0)
|
20 (1,8)
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ або масивна кровотеча (чиста клінічна користь)
|
23 (2,1%)+
|
17 (1,5%)++
|
53 (4,7%)
|
* р ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,34 (0,20–0,59);
**р ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,26 (0,14–0,47) ;
+ Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу;співвідношення ризиків = 0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номінальне);
++ Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків =0,32 (0,18–0,55), p
Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці у порівнянні з традиційною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ВТЕ – 1,4 %, летальнихнаслідків з усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксабану в порівнянні із традиційною терапією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючого ВТЕ та летальнихнаслідків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95%ДІ 0,40‑1.50), 0,91 (95 % ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 %ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.
Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл
Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну
Застосування дітям
Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів. Для ознайомлення з інформацією про використання лікарського засобу у дітей дивись розділ «Діти».
Фармакокінетика.
Всмоктування
Ривароксабаншвидковсмоктується;максимальніконцентрації(Сmax)досягаютьсячерез 2–4 години після прийому таблетки.
При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується, і його біодоступність після перорального застосування дози 2,5 мг та 10 мг є високою (80–100 %) незалежно від прийому їжі. Застосування таблетки ривароксабану 2,5 мг та 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) та Cmaxривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Ривароксабан характеризується майже лінійною фармакокінетикою до дози близько 15 мг (один раз на добу). У випадку застосування вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на фоні вищих доз відмічається зниження біодоступності та швидкості всмоктування. Це явище є більш вираженим при прийомі лікарського засобу натщесерце, ніж при використанні після їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %, за винятком дня проведення оперативного втручання та наступного дня, коли мінливість експозиції є високою (70%).
Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті. Відзначається 29 % і 56 % зниження AUC і Cmax при застосуванні гранулята ривароксабану, з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишківника, у порівнянні з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишківника чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.
Біодоступність (AUC і Cmax) була співставною для ривароксабану 20 мг призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки змішаної з яблучним пюре чи водою, введеного через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та для прийому цілої таблетки. Враховуючи, передбачуваний, дозо-пропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, ймовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.
Розподіл
Зв’язування з білками плазми у людини є високим і становить близько 92% - 95%, при цьому основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, показник Vss (об’єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л.
Метаболізм і виведення з організму
Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітів нирками, а іншої половини - з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції.
Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).
Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. Прививеденніривароксабануз плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.
Особливі групи хворих
Стать. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.
Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.
Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.
Печінкова недостатність. У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців.У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня.
Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.
Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.
Ривароксабан протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда–П’ю (див. розділ «Протипоказання»).
Ниркова недостатність. Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну
З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.
Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетичні дані, відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ВТЕ в дозі 10 мг раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2–4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації в проміжках між прийомами доз) становив 101 (7–273) і 14 (4–51) мкг/л, відповідно.
Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки. Оцінка фармакокінетичного/ фармако-динамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЧ – найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців. У пацієнтів, на базові рівні фактора Ха та ПЧ впливали хірургічні втручання, в результаті чого виникали відмінності кутового коефіцієнту співвідношення концентрація/ПЧ між показниками після оперативного втручання та в стабільному стані.
Дитячий вік. Ефективність та безпека застосування лікарського засобу за показанням профілактика венозної тромбоемболії у дітей та підлітків (віком до 18 років) не вивчалися.
Доклінічні дані з безпеки
Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, генотоксичності, фототоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.
У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану.
Не зареєстровано вплив на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).