Темодал

Склад

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

Допоміжні речовини: лактоза, кремнію діоксид колоїдний, натрію крохмалю (тип А), кислота винна, кислота стеаринова

оболонка капсули по 20 мг желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172)

оболонка капсули по 100 мг желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид червоний (E 172)

оболонка капсули по 140 мг желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, індиго (E 132)

оболонка капсули по 180 мг желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)

оболонка капсули по 250 мг желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат.

Форма випуску

Капсули.

По 1 капсулі в саше; по 5 (1 х 5) або 20 (1 х 20) саше в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Темозоломід - це діазоаміносполуки, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню в активний 3-метил (діазоаміносполуки-1-іл) імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК, в першу чергу, алкилированием гуаніну в положенні О 6 та додатковим алкилированием в положенні N 7. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів - 3-метил (діазоаміносполуки-1-іл) імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метілгідразіну, який, ймовірно, є активним алкилірующих видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК, в першу чергу, алкилированием ДНК, головним чином в положенні О 6 та N 7 гуаніну. Щодо AUC темозоломіду, експозиція МТІК і АІК становить приблизно 2,4% і 23% відповідно. In vivo показник t 1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду - 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальної концентрації через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після прийому 14 С-міченого темозоломіду середнє виведення 14 С з калом протягом 7 днів після прийому дози становило 0,8%, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв'язування з білками (від 10 до 20%), тому не очікується його взаємодії з речовинами, які у високому ступені зв'язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, становила приблизно 30% експозиції в плазмі крові, що відповідає даним, отриманим в дослідженнях на тварин.

Висновок. Період напіввиведення (t 1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення 14 С - нирки. Після прийому приблизно 5-10% дози виводиться в незміненому вигляді з сечею протягом 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідовоі кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації в плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс у плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

У дітей показник концентрації в плазмі (AUC) вище, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг / м 2 за цикл лікування.

лікування:

дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, в поєднанні з радіотерапією і потім в якості монотерапії;

дітей у віці від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою в формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Темодал протипоказаний особам, які мають підвищену чутливість до компонентів препарату або дакарбазіна; пацієнтам з тяжкою формою мієлосупресії.

Препарат Темодал повинен призначати тільки лікар з досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одночасно можна проводити антиеметичними терапію.

Темодал, капсули слід приймати натщесерце.

Капсулу ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо після прийому препарату виникає блювота, не слід приймати другу дозу препарату в той же день.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Темодал застосовують в поєднанні з фокальній радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

комбінована фаза

Темодал приймають всередину в дозі 75 мг / м 2 щодня протягом 42 днів з проведенням фокальній радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерву або скасування Темодалу слід приймати щотижня в залежності від гематологічних і негематологічних критеріїв токсичності. Застосування препарату Темодал в зазначеній дозі може бути продовжений з 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчеперелічених умов:

абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 '10 9 / л;

кількість тромбоцитів ³ 100 '10 9 / л;

критерії загальної токсичності (КОТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювоти).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 і 1250 мг / м 2 (загальна доза за п'ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при більш високих дозах. Передозування 10000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив один пацієнт, призвело до панцитопенией, пірексія, мультиорганной недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг / м 2) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), в деяких випадках важких і тривалих, з летальним результатом.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести при необхідності підтримуючу терапію.

У пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримують лікування темозоломідом в поєднанні з радіотерапією або в якості монотерапії після радіотерапії, або у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісної гліомою, які отримують темозоломід якості монотерапії, частими побічними реакціями були: нудота, блювота, запор, анорексія , головний біль і втому. Дуже часто повідомлялося про судоми у пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували монотерапію, і дуже часто повідомлялося про висипання у пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували темозоломід в поєднанні з променевою терапією, а також в якості монотерапії, і часто при рецидивуючій гліоми.

Рецидивирующая або прогресуюча злоякісна гліома

Під час клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням, були шлунково-кишкові порушення, зокрема нудота (43%) і блювота (36%). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), проходили самостійно або легко контролювались шляхом стандартного антиеметичними терапії. Частота тяжкої форми нудоти та блювоти становила 4%.

Діти.

Вивчався пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3-18 років) з рецидивуючої гліомою стовбура мозку або рецидивуючої високодиференційований астроцитоми при застосуванні за схемою: щодня протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям до 3 років не встановлена.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Період вагітності. Немає даних про застосування препарату вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на щурах і кроликах, які брали дозу 150 мг / м 2, були отримані дані по тератогенного впливу і (або) токсичності по плоду. Тому Темодал не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату в період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плоду. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування Темодалом.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає Темодал в грудне молоко; з цієї причини під час лікування Темодалом грудне вигодовування слід припинити.

Діти

Темодал призначають дітям у віці від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі пацієнтів дуже малий. Безпека і ефективність застосування темозоломіду дітям до 3 років не встановлені. Данних нема.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами може бути незначно порушена при прийомі Темодалу в зв'язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

Дослідження взаємодій проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Застосування препарату Темодал з ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту - МТІК.

Застосування препарату Темодал під час їжі призводило до зниження C max на 33% і зниження показника площі під кривою (AUC) на 9%. Оскільки не можна виключати, що зміна показника C max клінічно значущою, не слід приймати препарат Темодал під час їжі.

Спільний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н 2 рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Темодалу. Спільний прийом вальпроєвої кислоти викликав слабовираженное, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження по визначенню впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Однак, оскільки темозоломід не метаболізується в печінці та демонструє слабке зв'язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів є малоймовірним.

Застосування Темодалу з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.