Темодал

Состав

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

Вспомогательные вещества: лактоза, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала (тип А), кислота винная, кислота стеариновая

оболочка капсулы по 20 мг желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (E 172)

оболочка капсулы по 100 мг желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, железа оксид красный (E 172)

оболочка капсулы по 140 мг желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, индиго (E 132)

оболочка капсулы по 180 мг желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)

оболочка капсулы по 250 мг желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат.

Форма выпуска

Капсулы. 

По 1 капсуле в саше; по 5 (1 х 5) или 20 (1 х 20) саше в картонной коробке.

Фармакодинамика

Темозоломид - это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный 3-метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении В 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7 . Очевидно, цитотоксические поражения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам - 3-метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующих видом. Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении В 6 и N 7 гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель t 1/2 МТИК был подобен показателя темозоломида - 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После приема 14 С-меченого темозоломида среднее вывода 14 С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывания.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t 1/2 ) темозоломида из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14 С - почки. После приема примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовои кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови растут в зависимости от дозы. Клиренс в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависящие от дозы.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг / м 2 за цикл лечения.

Лечение:

взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в сочетании с радиотерапией и затем в качестве монотерапии;

детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Темодал противопоказан лицам, имеющим повышенную чувствительность к компонентам препарата или дакарбазина; пациентам с тяжелой формой миелосупрессии.

Препарат Темодал должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Одновременно можно проводить антиэметическими терапию.

Темодал, капсулы следует принимать натощак.

Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Темодал применяют в сочетании с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

комбинированная фаза

Темодал принимают внутрь в дозе 75 мг / м 2 ежедневно в течение 42 дней с проведением фокальной радиотерапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или отмены Темодала следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Темодал в указанной дозе может быть продлен с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 9 / л;

количество тромбоцитов ³ 100 '10 9 / л;

критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови.

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг / м 2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировка 10000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, привело к панцитопенией, пирексия, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендуемые дозы (150-200 мг / м 2 ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.

В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.

У пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получающих лечение темозоломидом в сочетании с радиотерапией или в качестве монотерапии после радиотерапии, или у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой, которые получают темозоломид качестве монотерапии, частыми побочными реакциями были: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость. Очень часто сообщалось о судороги у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших монотерапию, и очень часто сообщалось о сыпь у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией, а также в качестве монотерапии, и часто при рецидивирующей глиомы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Во время клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лечением, были желудочно-кишечные нарушения, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Как правило, эти явления были I или II степени (0-5 случаев рвота в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной антиэметическими терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4%.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомы при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.

Применение в период беременности и кормления грудью

Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, которые принимали дозу 150 мг / м 2 , были получены данные по тератогенного воздействия и (или) токсичности по плода. Поэтому Темодал не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темодалом.

Период кормления грудью . Неизвестно, проникает Темодал в грудное молоко; по этой причине во время лечения Темодалом грудное вскармливание следует прекратить.

Дети

Темодал назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе пациентов очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям до 3 лет не установлены. Данных нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть незначительно нарушена при приеме Темодала в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Применение препарата Темодал с ранитидином не приводил к изменению степени абсорбции темозоломида или изменения экспозиции его активного метаболита - МТИК.

Применение препарата Темодал во время еды приводило к снижению C max на 33% и снижение показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя C max клинически значимой, не следует принимать препарат Темодал во время еды.

Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темодала. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Темодала с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.