Раєном

Склад

діюча речовина: івабрадін (в формі івабрадину гидробромида)

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить івабрадину 5 мг, що відповідає 5,863 мг івабрадину гидробромида, або

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить івабрадину 7,5 мг, що відповідає 8,795 мг івабрадину гидробромида;

Допоміжні речовини: лактоза, маніт (E 421), мальтодекстрин, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний (E 551), магнію стеарат

плівкова оболонка: спирт полівініловий (E 1203), тальк (E 553b), титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь / PEG 3350 (E тисяча п'ятсот двадцять один), метакрилатний сополімер (1: 1), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (Е172), натрію гідрокарбонат (E 500).

Форма випуску

За 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері.

За 2 або 4 блістери в картонній коробці разом з інструкцією із застосування.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Івабрадін - речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень, діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування I f -каналу, яка контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи частоту серцевих скорочень. Івабрадін діє виключно на синусовий вузол і не впливає на внутрішньопередсердну, AV-й інтравентрикулярного провідність, скоротність міокарда та реполяризацию шлуночків.

Івабрадін також може взаємодіяти з I h-каналами сітківки ока, схожий за структурою з

I f-каналів синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлоспрійняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (наприклад, при раптовій зміні освітлення) часткове інгібування I h -каналу івабрадином може привести до виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфен) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору.

Фармакокінетика

У фізіологічних умовах івабрадін швидко вивільняється і має високу розчинність в воді (> 10 мг/мл). Івабрадін є S-енантіомером, який не показав биоконверсии in vivo. Основним активним метаболітом при медичному застосуванні івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція і біодоступність. Після прийому івабрадін швидко і майже повністю всмоктується. При застосуванні натщесерце максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1:00. Біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40%, що обумовлено ефектом першого проходження через травний тракт і печінку.

Прийом препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1:00 і підвищує концентрацію в плазмі крові на 20-30%. Щоб зменшити інтраіндивідуальний коливання концентрації препарату, рекомендується приймати таблетки під час їжі.

Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв'язується з білками плазми крові. Обсяг розподілу в стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг двічі на добу максимальна концентрація в плазмі крові становить 22 нг / мл (коефіцієнт варіації [CV] = 29%). Середня концентрація в плазмі в стадії стабільної рівноваги становить 10 нг / мл (CV = 38%).

Метаболізм. Івабрадін екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окислення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є

N-десметильований дериват (S 18982), концентрація якого становить 40% від концентрації вихідної сполуки. В метаболізмі цього активногометаболіту також бере участь CYP3A4. Івабрадін має низьку спорідненість з CYP3A4, не перемикайте але не пригнічує його клінічно значущого ступеня, а отже, ймовірно, не буде змінювати метаболізм субстрату CYP3A4 або його концентрацію в плазмі крові. Однак сильні інгібітори та індуктори можуть істотно впливати на концентрацію івабрадину в плазмі крові.

Висновок. Основний період напіввиведення івабрадину 2:00 (70-75% площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в плазмі крові від часу спостереження [AUC]), а ефективний період напіввиведення - 11:00. Загальний кліренс становить 400 мл/хв, а нирковий кліренс - 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається в однаковій мірі через сечу і кал. Приблизно 4% пероральної дози виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Раєном показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥ 70 ударів в хвилину (уд ​​/ хв). Препарат слід призначати:

дорослим пацієнтам, які мають протипоказання або обмеження до застосування

β-блокаторів;

або в комбінації з β-блокаторами пацієнтам, стан яких недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-блокаторів.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів з симптомной хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд / хв.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин;

частота серцевих скорочень в стані спокою <70 уд / хв до початку лікування;

кардіогенний шок

гострий інфаркт міокарда

тяжка артеріальна гіпотензія (<90/50 мм рт. ст.)

тяжка печінкова недостатність

синдром слабкості синусового вузла;

синоатріальна блокада

нестабільна або гостра серцева недостатність

залежність від штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму)

нестабільна стенокардія

AV-блокада III ступенів;

комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії протигрибкові препарати - похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон;

одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, що належать до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що володіють властивостями знижувати ЧСС;

період вагітності та годування груддю, репродуктивний вік у жінок, що не застосовують належних заходів контрацепції.

Залежно від необхідної дози слід призначати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містять 5 мг або 7,5 мг івабрадину.

Раєном призначають.

Раєном, таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг можна розділити на рівні частини.

Раєном, таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 7,5 мг не підлягають поділу.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Рішення про початок лікування або титрации дози рекомендується приймати при наявності результатів послідовних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

У пацієнтів у віці до 75 років початкова доза Раєном не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнтів, що приймають івабрадін по 2,5 або 5 мг двічі на добу, після 3-4 тижнів лікування симптоми не зникають, дозу можна підвищити до наступної за умови гарної переносимості початкової дози та якщо ЧСС в стані спокою залишається на рівні> 60 уд / хв. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на добу.

У разі відсутності поліпшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування прийом препарату Раєном слід припинити.

Крім того, слід розглянути можливість припинення терапії в разі, якщо відповідь на симптоматичне лікування незначна і відсутня клінічно значиме зниження ЧСС в стані спокою протягом 3 місяців лікування.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень знижується до рівня менше 50 уд / хв в стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування меншої дози 2,5 мг двічі на добу (половина таблетки 5 мг двічі на добу). Після зменшення дози слід контролювати частоту серцевих скорочень. Прийом препарату слід припинити, якщо ЧСС залишається на рівні менше 50 уд / хв, або якщо симптоми брадикардії тривають, незважаючи на зменшення дози.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Лікування повинно бути ініційовано тільки пацієнтам зі стабільною серцевою недостатністю. Рекомендується, щоб призначення робив лікар з досвідом лікування хронічної серцевої недостатності.

Рекомендована початкова доза препарату Раєном становить 5 мг двічі на добу. Після двотижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг двічі на добу, якщо ЧСС в стані спокою залишається на рівні> 60 уд / хв; або зменшити до 2,5 мг двічі на добу (половина таблетки 5 мг двічі на добу), якщо ЧСС залишається на рівні <50 уд / хв в стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, обумовлені брадикардією (запаморочення, слабкість, гіпотензія). Якщо ЧСС знаходиться в діапазоні 50-60 уд / хв, дозу 5 мг двічі на добу залишати незмінною.

Якщо під час лікування відзначається стійке зниження ЧСС в стані спокою до <50 уд / хв або пацієнт відчуває симптоми, обумовлені брадикардією, при застосуванні івабрадину по 7,5 або 5 мг двічі на добу, необхідно зменшити дозу до наступної меншою. Якщо ЧСС є постійно> 60 уд / хв в стані спокою, пацієнтам, які приймають івабрадін по 2,5 або 5 мг двічі на добу, слід поступово підвищити дозу до наступної більшої.

Застосування препарату необхідно припинити, якщо під час лікування частота серцевих скорочень залишається <50 уд / хв або симптоми брадикардії тривають.

Передозування може призвести до важкої і тривалої брадикардії. Важкі форми брадикардії вимагають симптоматичної терапії в спеціалізованих установах. У разі виникнення брадикардії з поганою гемодинамической переносимість можна розглянути доцільність застосування внутрішньовенних β-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У разі необхідності можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

Найбільш часті побічні реакції івабрадину - зорові феномени (фосфен) і брадикардія залежать від дози та обумовлені фармакологічною дією препарату.

Під час клінічних досліджень виявлялися нижченаведені побічні реакції, які за частотою розподілені наступним чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); рідкісні (від ≥1 / 1000 до <1/100); одиничні (від ≥1 / 10000 до <1/1 000) рідкісні (<1/10 000) частота невідома (неможливо визначити за наявною інформацією).

* Побічні реакції проявлялися як за допомогою спонтанних повідомлень, так і протягом періоду післяреєстраційного застосування івабрадину, однак частота їх виникнення розрахована за даними клінічних досліджень.

Опис деяких побічних реакцій.

Зорові феномени (фосфен) спостерігалися в 14,5% пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення обумовлено раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфен також описують як ореол, декомпозиції зображення (стробоскопические або калейдоскопічно ефекти), яскраві кольорові спалахи або багаторазове зображення (персистенція сітківки). Фосфен виникають переважно протягом перших двох місяців лікування і можуть повторюватися пізніше. Повідомлялося основному про легкої або помірної інтенсивності фосфен. Все фосфен проходили під час лікування або після його припинення, більшість (77,5%) зникали протягом терапії. Менше 1% пацієнтів змінили повсякденну діяльність або припинили лікування через виникнення фосфен.

Брадикардія спостерігалася у 3,3% пацієнтів, особливо в перші 2-3 місяців від початку лікування. Важкою формою брадикардії з ЧСС ≤40 уд / хв мали 0,5% пацієнтів.

У дослідженні SIGNIFY фібриляція передсердь спостерігалася у 5,3% пацієнтів, які приймали івабрадін в порівнянні з 3,8% пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів усіх подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень ІІ / ІІІ фаз тривалістю не менше

3 місяці за участю більше 40 000 пацієнтів показав, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86% у пацієнтів, які приймали івабрадін в порівнянні з 4,08% у пацієнтів контрольної групи, відповідає співвідношенню ризиків 1,26 при 95% довірчому інтервалі [1 , 15-1,39].

При погіршенні будь-якої побічної реакції, зазначеної в цій інструкції, або виникненні будь-якої іншої реакції на препарат, не зазначеної у цій інструкції, необхідно звернутися до лікаря.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінки репродуктивного віку. Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні заходи контрацепції.

Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітним жінкам відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах показали токсичну дію препарату на репродуктивну функцію. Також було виявлено наявність ембріотоксичної і тератогенної дії. Потенційний ризик для людей невідомий, тому застосування препарату Раєном в період вагітності протипоказано.

Годування грудьми. Дослідження на тваринах свідчать, що івабрадін проникає в грудне молоко. Тому застосування препарату Раєном в період годування груддю протипоказано. Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю і вибрати інший спосіб годування дитини.

Діти

Безпека і ефективність застосування івабрадину дітям (<18 років) не дослідили. Дані відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

В ході цільового дослідження за участю здорових добровольців було доведено, що івабрадін не впливає на здатність керувати автотранспортом. Однак в післяреєстраційний період повідомляли про випадки порушення здатності керувати автомобілем через симптомів з боку зору. Застосування івабрадину може викликати тимчасове виникнення зорових феноменів, переважно у вигляді фосфен. Можливість виникнення зорових феноменів необхідно враховувати при керуванні автомобілем і роботі з механізмами в ситуаціях, коли інтенсивність світла може раптово змінюватися, особливо при управлінні вночі.

Фармакодинамічні взаємодії.

Нерекомендовані комбінації.

Препарати, що подовжують інтервал QT:

кардіоваскулярні (наприклад хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон).

кекардіоваскулярні (наприклад пімозид, зипразидон, сертіндол, Мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний).

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярніх препаратів, які подовжують інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити подовження інтервалу QT. У разі необхідності застосування такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності.

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю.

Салуретики (тіазидні та петльові діуретики): гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку аритмії. Івабрадін може викликати брадикардію, комбінація якої з гіпокаліємії може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів з синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і викликаного лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Івабрадін метаболізується тільки за допомогою CYP3A4 і дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було виявлено, що івабрадін не впливає на метаболізм і концентрацію в плазмі крові інших субстратів CYP3A4 (слабких, помірних і сильних інгібіторів). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження, в ході яких вивчали взаємодію препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 її знижують. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик розвитку надмірної брадикардії.

Протипоказані комбінації.

Протипоказано одночасне застосування івабрадину з сильними інгібіторами CYP3A4, такими як протигрибкові препарати, що відносяться до азолів (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон. Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол (200 мг 1 раз на добу) і джозамицин (по 1 г два рази на добу) підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі крові в 7-8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії: спеціальні дослідження взаємодії за участю здорових добровольців і пацієнтів показали, що комбінація івабрадину з препаратами, що знижують ЧСС, такими як дилтіазем і верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2-3 рази за показником AUC) і додаткового зниження ЧСС на 5 уд / хв. Одночасне застосування івабрадину з цими лікарськими засобами протипоказано.

Нерекомендовані комбінації.

Грейпфрутовий сік: одночасний прийом грейпфрутового соку і івабрадину удвічі збільшує концентрацію препарату в плазмі крові. Тому слід уникати вживання грейпфрутового соку.

Комбінації, що вимагають обережності при застосуванні.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії: одночасне застосування івабрадину з іншими інгібіторами помірної дії (наприклад флуконазолом) може бути розпочато з дози 2,5 мг двічі на добу, якщо ЧСС в стані спокою перевищує 70 уд / хв; при цьому необхідно контролювати ЧСС.

Індуктори CYP3A4: індуктори CYP3A4 (наприклад рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum)) можуть зменшити концентрацію і активність івабрадину. Одночасне застосування лікарських засобів, індукують CYP3A4, може викликати потребу в корекції дози івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину у дозі 10 мг два рази на добу і звіробою AUC івабрадину знижується вдвічі. Тому слід уникати застосування звіробою в період лікування івабрадином.

Інші комбінації.

Спеціальні дослідження, в ході яких вивчали взаємодію препаратів, показали відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику і фармакодинаміку івабрадину таких лікарських засобів як: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин і варфарин. Крім того, івабрадін не робить клінічно значущого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику і фармакодинаміку дигоксину і варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

У клінічних дослідженнях ІІІ фази івабрадін регулярно застосовували з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину II, β-блокаторами, діуретиками, антиальдостеронової препаратами, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральних протидіабетичних засобів, аспірином і іншимиантикоагулянтами; при цьому ніяких проблем безпеки не відзначалося.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.