Лінпарза

Склад

діюча речовина: олапаріб;

1 капсула тверда містить 50 мг олапаріба;

допоміжні речовини: лаурілмакрогол-32 гліцериди, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калію ацетат, шелак, заліза оксид чорний (Е172).

Форма випуску

Капсули тверді.

За 112 капсул твердих у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленової кришкою з системою захисту від відкриття дітьми та контролем першого розкриття; по 4 флакона в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Олапаріб - це потужний інгібітор поле (АДФ-рибози) полімерази людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст деяких пухлинних клітин in vitro і ріст пухлин in vivo при застосуванні окремо або в комбінації з традиційними препаратами хіміотерапії .

PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспект PARP-індукованої ДНК-репарації вимагає, щоб після модифікації хроматину PARP модифікувала сама себе і відокремилася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють Ексцизійна репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли олапаріб з'єднується з активним сайтом ДНК-асоційованої PARP, вона перешкоджає від'єднання PARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, в яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюжкових розривів ДНК, коли Реплікаційний вилка зустрічається з аддуктов PARP-ДНК. У нормальних клітинах загладжування таких дволанцюжкових розривів ДНК відбувається шляхом гомологічної рекомбінації, для якої потрібні функціональні гени BRCA 1 і BRCA2. У разі відсутності функціональних генів BRCA 1 або BRCA 2 загладжування Дволанцюговий розриву ДНК шляхом гомологічної рекомбінації неможлива. Зате активуються альтернативні, ненадійні шляху, такі як негомологічні з'єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності генома. Після декількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня і привести до загибелі ракової клітини, оскільки такі клітини мають більшу кількість ДНК-пошкоджень, ніж нормальні клітини.

У моделях недостатності BRCA in vivo застосування олапаріба після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини та дозволяло збільшити загальну виживаність в порівнянні з застосуванням препаратів платини окремо.

Виявлення мутацій BRCA

Пацієнтам можна застосовувати препарат Лінпарза, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутація BRCA (тобто мутація, порушує нормальну функцію гена) - гермінального або соматична, в клітинах пухлини (за результатами належним валідізованого методу).

Фармакокінетика

При застосуванні олапаріба в капсулах в дозі 400 мг двічі на добу уявний кліренс становить ~ 8,6 л / год, уявний об'єм розподілу ~ 167 л, а термінальний період напіввиведення - 11,9 години.

всмоктування

Після перорального застосування олапаріба в формі капсул препарат швидко всмоктується максимальна концентрація в плазмі крові зазвичай досягається через 1-3 години після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженою акумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ~ 3-4 діб.

Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (t max збільшується на 2:00) і незначно збільшує ступінь всмоктування олапаріба (AUC зростає приблизно на 20%). Тому Лінпарзу рекомендується приймати не менше через 1:00 після їжі та утримуватися від їжі протягом 2:00 після прийому препарату.

розподіл

In vitro зв'язування з білками при клінічно релевантних концентраціях 10 мкг/мл становить приблизно 82%.

In vitro зв'язування олапаріба з білками плазми було дозозалежним; пов'язана фракція становила 91% при концентрації 1 мкг/мл, знижуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% при 40 мкг/мл. У розчинах очищених білків фракція олапаріба, пов'язана з альбуміном, становила приблизно 56% і не залежала від концентрації олапаріба. За результатами такого ж аналізу фракція, пов'язана з альфа-1 кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації 10 мкг/мл з тенденцією до зниження зв'язування при більш високих концентраціях.

метаболізм

In vitro було показано, що за метаболізм олапаріба відповідає переважно CYP3A4 / 5.

Після перорального застосування 14C-олапаріба пацієнтам велика частина циркулюючої в плазмі радіоактивності припадала на незмінений олапаріб (70%), який також був основним компонентом, виявленим в сечі та калі (15% і 6% від дози відповідно). Олапаріб піддається значному метаболізму. Основну його частину становлять реакції окислення, ряд продуктів яких в подальшому зазнає глюкуроновою або сірчаною кон'югації. У плазмі, сечі та калі було виявлено до 20, 37 і 20 метаболітів відповідно, більшість з них становила <1% введеної дози. Основними циркулюючими в крові компонентами були з'єднання піперазин-3-ол з розімкненим кільцем і два продукти моноокіснення (~ 10% кожен), один з яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6% і 5% радіоактивності, виведеної відповідно до сечею і калом).

In vitro олапаріб слабо придушував або не чинив ніякого інгібуючого впливу на UGT2B7 або CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат буде надавати клінічно значиме, що залежить від часу чинять вплив на будь-який з ферментів цитохрому.

In vitro олапаріб ингибировал UGT1A1, проте результати симуляції на моделі PBPK показують, що цей вплив не є клінічно значущим. In vitro олапаріб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp, однак малоймовірно, що це буде мати клінічну значимість.

Дані досліджень іn vitro також вказують на те, що олапаріб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не пригнічує OATP1B3, OAT1 або MRP2.

висновок

Після прийому разової дози 14 C-олапаріба ~ 86% радіоактивної мітки виводилося протягом 7-денного періоду збору даних, ~ 44% з сечею і ~ 42% з калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.

Препарат Лінпарза призначати в якості монотерапії для підтримуючого лікування дорослих пацієнток з чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним епітеліальних раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності з мутацією гена BRCA (гермінального і / або соматичної), в яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

Придбати Лінпарза можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на таблетки Лінпарза вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.

Годування груддю під час лікування і протягом 1 місяця після прийому останньої дози.

Терапію Лінпарза слід починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перш ніж починати терапію Лінпарзой, необхідно обов'язково переконатися в наявності у пацієнта мутації (гермінального або в клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози (BRCA). Статус мутації BRCA повинен бути визначений в лабораторії з відповідним досвідом за допомогою валідізованого методу аналізу.

Дані по пацієнтів з соматичними мутаціями BRCA в клітинах пухлин обмежені.

Генетичної консультації пацієнтів з мутаціями BRCA слід проводити відповідно до місцевих норм і вимог.

дози

Рекомендована доза Лінпарза становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.

Застосування препарату Лінпарза слід починати не пізніше ніж через 8 тижнів після введення останньої дози препарату платини.

Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані про повторну терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні.

Симптоми передозування не встановлені та спеціального лікування в разі передозування препаратом Лінпарза не існує. У разі передозування слід вжити загальних підтримуючих заходів і почати симптоматичне лікування пацієнта.

На тлі монотерапії препаратом Лінпарза зазвичай спостерігалися легкі або помірно важкі побічні реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали відміни препарату. Найбільш частими побічними реакціями, зареєстрованими в клінічних дослідженнях на тлі монотерапії препаратом Лінпарза (≥ 10% пацієнтів), були нудота, блювота, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення і анемія.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат не слід застосовувати в період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами в період лікування і 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи.

Застосування в період грудного вигодовування і протягом 1 місяця після прийому останньої дози протипоказано.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату дітям і підліткам не встановлені.

Дані відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Лінпарза помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. У пацієнтів, що приймають препарат Лінпарза, можуть з'явитися втома, астенія та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.

фармакодинамічні взаємодії

Клінічні дослідження олапаріба в комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами, в тому числі із засобами, які викликають пошкодження ДНК, свідчать про потенціювання і продовження мієлосупресивної токсичності препарату. Рекомендована доза Лінпарза у вигляді монотерапії не підходить для застосування в комбінації з мієлосупресивними протираковими лікарськими препаратами.

Комбінації олапаріба з вакцинами або імуносупресивні засобами не дослідили. Тому слід з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з олапарібом і проводити ретельний моніторинг за станом пацієнтів.

фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на олапаріб

CYP3A4 / 5 є основними ізоферментами, що відповідають за метаболічний кліренс олапаріба. Клінічне дослідження, в якому оцінювали вплив ітраконазолу, відомого інгібітору CYP3A показало, що одночасне застосування олапаріба викликає зростання середньої C max олапаріба на 42% (90% ДІ: 33-52%), а середній AUC - на 170% (90% ДІ: 144-197%). Таким чином, не рекомендується застосовувати відомі потужні (наприклад, ітраконазол, телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобіцістатом, індинавір, саквінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ферменту одночасно з препаратом Лінпарза. Якщо необхідно одночасно застосувати потужні або помірні інгібітори CYP3A, дозу Лінпарза слід зменшити. Дозу Лінпарза рекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг) в разі застосування потужного інгібітора CYP3A або до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) в разі застосування помірного інгібітора CYP3A.

У клінічному дослідженні для оцінки впливу рифампіцину (відомий індуктор СYP3A) показано, що одночасне застосування з олапарібом призводить до зниження середньої C max олапаріба на 71% (90% ДІ: 76-67%), а середній AUC - на 87% (90% ДІ: 89-84%). Таким чином, застосування відомих потужних індукторів цього ферменту (наприклад фенітоїну, рифампіцину, рифапентин, карбамазепіну, невірапіну, фенобарбіталу та препаратів звіробою) з препаратом Лінпарза не рекомендується з огляду на можливе істотне зниження ефективності препарату Лінпарза. Величина впливу помірних або потужних індукторів (наприклад ефавіренцу, рифабутину) на експозицію олапаріба не встановлена, тому одночасне застосування Лінпарза з цими лікарськими засобами також не рекомендується.

Вплив олапаріба на інші лікарські засоби

Олапаріб пригнічує СYP3A4 in vitro і, як прогнозують, є слабким інгібітором CYP3A in vivo. Отже, необхідно з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP3A або субстрати з вузькими терапевтичними межами (наприклад, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус і кветіапін) в комбінації з олапарібом. Для пацієнтів, які одночасно приймають субстрати CYP3A з вузькими терапевтичними межами та олапаріб, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

Індукція CYP1A2, 2B6 та 3A4 свідчила, що in vitro з CYP2B6 CYP3A4 з вищою ймовірністю буде індукований клінічно значимого обсягу. Можлива здатність олапаріба індукувати CYP2C9, CYP2C19 і P-gp також не може бути виключена. Таким чином, олапаріб після одночасного застосування може викликати зниження експозиції до субстратів цих метаболічних ферментів і транспортного білка. Ефективність деяких гормональних контрацептивів в разі одночасного застосування з олапарібом може знижуватися.

In vitro, олапаріб пригнічує ефлюксній транспортер Pgp (IC50 = 76мкмоль), не можна виключити клінічно значущої взаємодії олапаріба з субстратами Pgp (наприклад, з симвастатином, правастатином, дабігатран, дигоксином і колхицином). Для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби цього типу, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

In vitro, олапаріб, як було доведено, є інгібітором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 і MATE2K. Не можна виключити того, що олапаріб здатний викликати зростання експозиції субстратів BCRP (наприклад метотрексату, розувастатіна), OATP1B1 (наприклад босентан, глібенкламіду, репаглініду, статинів і валсартана), OCT1 (наприклад метформіну) і OCT2 (наприклад креатиніну сироватки), OAT3 (наприклад фуросеміду і метотрексату), MATE1 (наприклад метформіну і MATE2K (наприклад метформіну). зокрема, слід з обережністю застосовувати олапаріб в комбінації з будь-яким статинами.

Комбінація з анастрозолом, летрозолом і тамоксифеном

Проводилось клінічне дослідження застосування олапаріба в комбінації з анастрозолом, летрозолом або тамоксифеном. Істотна взаємодія з анастрозолом або летрозолом не відзначено, тоді як тамоксифен знижував експозицію олапаріба на 27%. Клінічна значимість цього впливу невідома. Олапаріб не впливає на фармакокінетику тамоксифена.

Зберігати при кімнатній температурі в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.