Линпарза

Состав

действующее вещество : олапариб;

1 капсула твердая содержит 50 мг олапариба;

вспомогательные вещества : лаурилмакрогол-32 глицериды, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калия ацетат, шеллак, железа оксид черный (Е172).

Форма выпуска

Капсулы твердые.

По 112 капсул твердых во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открытия детьми и контролем первого вскрытия; по 4 флакона в картонной коробке.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб - это мощный ингибитор поле (АДФ-рибозы) полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост некоторых опухолевых клеток in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными препаратами химиотерапии.

PARP необходимые для эффективной репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и важный аспект PARP-индуцированной ДНК-репарации требует, чтобы после модификации хроматина PARP модифицировала сама себя и отделилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, которые осуществляют Эксцизионная репарацию путем удаления поврежденных азотистых оснований (BER ). Когда олапариб соединяется с активным сайтом ДНК-ассоциированной PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к двухцепочечных разрывов ДНК, когда Репликационный вилка встречается с аддуктов PARP-ДНК. В нормальных клетках заглаживание таких двухцепочечных разрывов ДНК происходит путем гомологичной рекомбинации, для которой нужны функциональные гены BRCA 1 и BRCA2. В случае отсутствия функциональных генов BRCA 1 или  BRCA 2 заглаживание двухцепной разрыва ДНК путем гомологичной рекомбинации невозможна. Зато активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологические соединения концов, что приводит к росту нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку такие клетки имеют большее количество ДНК-повреждений, чем нормальные клетки. 

В моделях недостаточности BRCA in vivo применения олапариба после терапии препаратами платины задерживало прогрессирование опухоли и позволяло увеличить общую выживаемость по сравнению с применением препаратов платины отдельно.

Выявление мутаций BRCA

Пациентам можно применять препарат Линпарза, если у них установлена или подозревается вредная мутация BRCA (то есть мутация, нарушает нормальную функцию гена) - герминального или соматическая, в клетках опухоли (по результатам должным валидизованого метода).

Фармакокинетика

При применении олапариба в капсулах в дозе 400 мг дважды в сутки воображаемый клиренс составляет ~ 8,6 л / ч, кажущийся объем распределения ~ 167 л, а терминальный период полувыведения - 11,9 часа.

всасывания

После перорального применения олапариба в форме капсул препарат быстро всасывается максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 1-3 часа после приема. При многократном применении выраженной аккумуляции препарата не наблюдается; равновесное состояние достигается через ~ 3-4 суток.

Сопутствующий прием пищи замедляет скорость (t max увеличивается на 2:00) и незначительно увеличивает степень всасывания олапариба (AUC возрастает примерно на 20%). Поэтому Линпарзу рекомендуется принимать не менее через 1:00 после еды и воздерживаться от пищи в течение 2:00 после приема препарата.

распределение

In vitro связывание с белками при клинически релевантных концентрациях 10 мкг / мл составляет примерно 82%.

In vitro связывание олапариба с белками плазмы было дозозависимым; связана фракция составляла 91% при концентрации 1 мкг / мл, снижаясь до 82% при 10 мкг / мл и до 70% при 40 мкг / мл. В растворах очищенных белков фракция олапариба, связанная с альбумином, составляла примерно 56% и не зависела от концентрации олапариба. По результатам такого же анализа фракция, связанная с альфа-1 кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации 10 мкг / мл с тенденцией к снижению связывания при более высоких концентрациях.

Метаболизм

In vitro было показано, что за метаболизм олапариба отвечает преимущественно CYP3A4 / 5.

После перорального применения 14C-олапариба пациентам большая часть циркулирующей в плазме радиоактивной метки приходилась на неизмененный олапариб (70%), который также был основным компонентом, обнаруженным в моче и кале (15% и 6% от дозы соответственно). Олапариб подвергается значительному метаболизму. Основную его часть составляют реакции окисления, ряд продуктов которых в дальнейшем претерпевает глюкуроновой или серной конъюгации. В плазме, моче и кале было обнаружено до 20, 37 и 20 метаболитов соответственно, большинство из них составляла <1% введенной дозы. Основными циркулирующими в крови компонентами были соединение пиперазин-3-ол с разомкнутым кольцом и два продукта моноокиснення (~ 10% каждый), один из которых был также основным метаболитом, выявленным в испражнениях (6% и 5% радиоактивности, выведенной в соответствии с мочой и калом).

In vitro олапариб слабо подавлял или не оказывал никакого ингибирующего влияния на UGT2B7 или CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не ожидается, что препарат будет оказывать клинически значимое, зависящий от времени угнетающее влияние на любой с ферментов цитохрома.

In vitro олапариб ингибировал UGT1A1, однако результаты симуляции на модели PBPK показывают, что это влияние не является клинически значимым. In vitro олапариб является субстратом ефлюксного транспортера P-gp, однако маловероятно, что это будет иметь клиническую значимость.

Данные исследований иn vitro также указывают на то, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не ингибирует OATP1B3, OAT1 или MRP2.

вывод

После приема разовой дозы 14 C-олапариба ~ 86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ~ 44% с мочой и ~ 42% с калом. Подавляющее количество вещества была выведена в виде метаболитов.

Препарат Линпарза назначать в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA (герминального и / или соматической), в которых удалось достичь полной или частичной ответы на химиотерапию с применением препаратов платины.

Купить Линпарза можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.

Актуальная цена на таблетки Линпарза указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Кормление грудью в период лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы.

Терапию Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Прежде чем начинать терапию Линпарзой, необходимо обязательно убедиться в наличии у пациента мутации (герминального или в клетках опухоли) гена предрасположенности к раку молочной железы ( BRCA ). Статус мутации BRCA должен быть определен в лаборатории с соответствующим опытом с помощью валидизованого метода анализа.

Данные по пациентов с соматическими мутациями BRCA в клетках опухолей ограничены.

Генетическую консультацию пациентов с мутациями BRCA следует проводить в соответствии с местными нормами и требованиями.

дозы

Рекомендуемая доза Линпарза составляет 400 мг (8 капсул) дважды в сутки, что соответствует общей суточной дозе 800 мг.

Применение препарата Линпарза следует начинать не позднее чем через 8 недель после введения последней дозы препарата платины.

Применение препарата рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания. Данные о повторной терапии Линпарзою после дальнейшего рецидива отсутствуют.

Симптомы передозировки не установлены и специального лечения в случае передозировки препаратом Линпарза не существует. В случае передозировки следует принять общих поддерживающих мер и начать симптоматическое лечение пациента.

На фоне монотерапии препаратом Линпарза обычно наблюдались легкие или умеренно тяжелые побочные реакции (1-го или 2-й степени за СТСАЕ), которые не требовали отмены препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях на фоне монотерапии препаратом Линпарза (≥ 10% пациентов), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, усталость, головная боль, дисгевзия, снижение аппетита, головокружение и анемия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Препарат не следует применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не пользующихся надежными противозачаточными средствами в период лечения и 1 месяца после приема последней дозы Линпарзы.

Применение в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приема последней дозы противопоказано.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам не установлены.

Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Линпарза умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. У пациентов, принимающих препарат Линпарза, могут появиться усталость, астения и головокружение. Пациентам, у которых возникают такие симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами.

фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами, в том числе со средствами, которые вызывают повреждения ДНК, свидетельствуют о потенцирование и продления миелосупрессивной токсичности препарата. Рекомендуемая доза Линпарза в виде монотерапии не подходит для применения в комбинации с миелосупрессивными противораковыми лекарственными препаратами.

Комбинации олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными средствами не исследовали. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с олапарибом и проводить тщательный мониторинг за состоянием пациентов.

фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на олапариб

CYP3A4 / 5 являются основными изоферментами, отвечающих за метаболический клиренс олапариба. Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP3A показало, что одновременное применение олапариба вызывает рост средней C max олапариба на 42% (90% ДИ: 33-52%), а средней AUC - на 170% (90% ДИ: 144-197%). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого фермента одновременно с препаратом Линпарза. Если необходимо одновременно применить мощные или умеренные ингибиторы CYP3A, дозу Линпарза следует уменьшить. Дозу Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 300 мг) в случае применения мощного ингибитора CYP3A или до 200 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 400 мг) в случае применения умеренного ингибитора CYP3A.

В клиническом исследовании для оценки влияния рифампицина (известный индуктор СYP3A) показано, что одновременное применение с олапарибом приводит к снижению средней C max олапариба на 71% (90% ДИ: 76-67%), а средней AUC - на 87% (90% ДИ: 89-84%). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого фермента (например фенитоина, рифампицина, рифапентин, карбамазепина, невирапина, фенобарбитала и препаратов зверобоя) с препаратом Линпарза не рекомендуется ввиду возможно существенное снижение эффективности препарата Линпарза. Величина влияния умеренных или мощных индукторов (например эфавиренца, рифабутина) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому одновременное применение Линпарза с этими лекарственными средствами также не рекомендуется.

Влияние олапариба на другие лекарственные средства

Олапариб подавляет СYP3A4 in vitro и, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP3A in vivo. Следовательно, необходимо с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узкими терапевтическими пределами (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) в комбинации с олапарибом. Для пациентов, которые одновременно принимают субстраты CYP3A с узкими терапевтическими пределами и олапариб, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Индукция CYP1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro с CYP2B6 CYP3A4 с высшим вероятностью будет индуцированный клинически значимого объема. Возможна способность олапариба индуцировать CYP2C9, CYP2C19 и P-gp также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может вызывать снижение экспозиции к субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов в случае одновременного применения с олапарибом может снижаться.

In vitro, олапариб ингибирует ефлюксний транспортер Pgp (IC50 = 76мкмоль), нельзя исключить клинически значимого взаимодействия олапариба с субстратами Pgp (например, с симвастатином, правастатином, дабигатран, дигоксином и колхицином). Для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

In vitro, олапариб, как было доказано, является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен вызывать рост экспозиции субстратов BCRP (например метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например босентан, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина) и OCT2 (например креатинина сыворотки), OAT3 (например фуросемида и метотрексата), MATE1 (например метформина и MATE2K (например метформина). в частности, следует с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статинами.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном

Проводилось клиническое исследование применения олапариба в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Существенная взаимодействие с анастрозолом или летрозолом не отмечено, тогда как тамоксифен снижал экспозицию олапариба на 27%. Клиническая значимость этого влияния неизвестна. Олапариб не влияет на фармакокинетику тамоксифена.

Хранить при комнатной температуре в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Лекарственное средство не нуждается в особых условиях хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 2 года.