МЕРИСТАТ-САНОВЕЛЬ ЛОНГ

Склад

діюча речовина: кларитроміцин;

1 таблетка містить 500 мг кларитроміцину;

допоміжні речовини: ванілін; гідроксипропілметилцелюлоза; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; сахарин натрію; тальк;

оболонка: Опадри жовтий OY-S-32917 (гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь, гідроксипропілцелюлоза, полісорбат 80, ванілін, барвник FD&C жовтий № 2 (тартразин) (Е 102), заліза оксид жовтий (Е 172), FD&C голубий № 2 (індигокармін) (Е 132)).

Лікарська форма

Таблетки з модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору, з відтиском «S» на одній стороні.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди.

Код АТХ J01F A09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 50S-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Лікарська форма у вигляді таблеток із модифікованим вивільненням забезпечує тривале вивільнення діючої речовини.

Препарат виявляє високу ефективність in vitro щодо широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. В основному діє бактеріостатично, але щодо окремих мікроорганізмів виявляє бактерицидний ефект. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай вдвічі нижчі за МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro має високу активність щодо Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і інші грамнегативні бактерії, що не ферментують лактозу, не чутливі до кларитроміцину.

Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці щодо більшості штамів нижчезазначених мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), який включає Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів не чутливі до кларитроміцину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитроміцин активний in vitro щодо більшості штамів нижчезазначених мікроорганізмів, однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C,F,G), Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodes melaninogenicus.

Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori та Campylobacter spp.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний 14-ОН–кларитроміцин. Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1–2 рази слабкіша за ефективність материнської субстанції, за винятком H. influenzae, проти якого ефективність метаболіту вдвічі вища. В умовах in vitro та in vivo материнська субстанція і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект проти H. іnfluenzae, залежно від штаму мікроорганізму.

Тести на чутливість

Кількісні методи, що вимагають вимірювання діаметра зони, дають найбільш точну оцінку чутливості бактерій до протимікробних препаратів. В одній із рекомендованих процедур для тестування чутливості використовують диски, імпрегновані 15 мкг кларитроміцину (дифузійний тест Кірбі – Бауера); при інтерпретації співвідносять діаметр зони пригнічення для цього диска зі значеннями МПК для кларитроміцину. МПК визначається методом розведення в бульйоні або агарі.

При проведенні цих процедур висновок лабораторії «чутливість» вказує на те, що інфікуючий мікроорганізм, найімовірніше, відповість на терапію. Висновок «резистентний» вказує на те, що інфікуючий мікроорганізм, найімовірніше, не відповість на терапію. Висновок «проміжна чутливість» говорить про те, що терапевтичний ефект даного препарату може бути сумнівним або ж мікроорганізм буде чутливим, якщо застосовувати більш високі дози (про проміжну чутливість говорять також як про помірну чутливість).

Необхідно враховувати специфічні для країни або регіону відомості щодо абсолютних меж діапазону чутливості, резистентності та проміжної чутливості.

Граничні значення

Європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) встановлено нижчезазначені граничні значення.

Фармакокінетика

Всмоктування кларитроміцину після прийому таблеток із модифікованим вивільненням відповідає всмоктуванню після прийому звичайних таблеток. Біодоступність становить приблизно 50 %. Шлунковий сік не впливає на стабільність та всмоктування кларитроміцину. Їжа сприяє збільшенню всмоктування, тому таблетки з модифікованим вивільненням речовини потрібно застосовувати під час їди.

Приблизно 20 % препарату після абсорбції метаболізується з утворенням 14-ОН-кларитроміцину. Пацієнти. Кларитроміцин і його 14-ОН-метаболіт широко розподіляються у тканинах і рідинах організму. Після перорального прийому вміст кларитроміцину у спинномозковій рідині залишається невисоким (1–2 % рівня в сироватці крові при нормальному стані гематоенцефалічного| бар’єра). Концентрація кларитроміцину у тканинах зазвичай у кілька разів вища, ніж у сироватці крові.

Кларитроміцин метаболізується у печінці за участю цитохрому Р450 та виводиться зі сечею (приблизно 40 %) і фекаліями (приблизно 30 %). Період напіввиведення (t1/2) кларитроміцину та його основного метаболіту становить приблизно 5,8 і 8,9 години відповідно.

Порушення функції печінки. Пацієнтам із помірними або тяжкими порушеннями функції печінки, але зі збереженою функцією нирок корекція дози кларитроміцину не потрібна.

Порушення функції нирок. При порушенні функції нирок збільшується мінімальна (Cmin) і максимальна (Cmin) концентрація у плазмі крові, (t1/2) та площа під кривою «концентрація/час» (AUC) кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину. Константа елімінації і виведення зі сечею зменшуються. Ступінь зміни цих показників залежить від ступеня порушення функції нирок: чим тяжче порушення, тим більше виражені зміни показників.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку рівень кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину в крові був вищий, а виведення повільніше порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. Зміна фармакокінетики у літніх пацієнтів пов’язана насамперед із порушеннями функціонального стану нирок, а не з віком пацієнта.

Показання

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами, у дорослих та дітей віком від 12 років:

– інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, пневмонія);

– інфекції верхніх дихальних шляхів (синусит, фарингіт);

– інфекційні захворювання шкіри і м’яких тканин (фолікуліт, бешиха).

Протипоказання

– Підвищена чутливість до кларитроміцину або до інших макролідних антибіотиків, або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування з будь-яким із нижчезазначених препаратів: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин (це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes)), алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін, дигідроерготамін (це може призвести до ерготоксичності), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини), що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатин або симвастатин), через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз.

– Одночасне застосування кларитроміцину та перорального мідазоламу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Наявність в анамнезі пацієнта подовження інтервалу QT або шлуночкових серцевих аритмій, включаючи піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes).

– Гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT).

– Тяжка печінкова недостатність та супутня ниркова недостатність.

– Одночасне застосування кларитроміцину та інших сильних інгібіторів CYP3A4 з колхіцином пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). – Одночасне застосування кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином.

– Кліренс креатиніну менше 30 мл/хв (ця форма препарату не дає змоги зменшити дозу нижче 500 мг на добу).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування нижчезазначених препаратів суворо протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії

Підвищення рівня цизаприду, пімозиду і терфенадину у сироватці крові спостерігалося при їх супутньому застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsades de pointes. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, що призводить до підвищення рівня терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsades de pointes (див. розділ «Протипоказання»). У процесі дослідження у 14 добровольців при одночасному застосуванні кларитроміцину і терфенадину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину у 2–3 рази та подовження інтервалу QT, що не призвело ні до якого клінічно видимого ефекту. Подібні ефекти відмічалися і при одночасному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди ріжків

Постмаркетингові повідомлення свідчать, що одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом й ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему (ЦНС). Одночасне призначення кларитроміцину та алкалоїдів ріжків протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пероральний мідазолам

При пероральному застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 7 разів. Одночасне застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини)

Одночасне застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4, а одночасне застосування із кларитроміцином підвищує їхню концентрацію у плазмі крові, що, зі свого боку, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину та вищезазначених статинів. Якщо лікування кларитроміцином не можна уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити на період такого лікування.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. В ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину). Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії.

Ерготамін/дигідроерготамін. Одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом й ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи ЦНС.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину

Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою) можуть активувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичного рівня концентрації кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, необхідно моніторувати плазмовий рівень концентрації індуктора CYP3A4, яка може підвищитися внаслідок інгібування CYP3A4 кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення концентрації рифабутину та зниження концентрації кларитроміцину у сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Вплив нижчезазначених лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину у плазмі крові відомий або припускається, тому може бути потрібна зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Нижче зазначено лікарські засоби, вплив яких на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози кларитроміцину або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин – потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, які можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію у плазмі крові, але одночасно збільшуючи концентрацію активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваного терапевтичного ефекту може бути не досягнуто через сумісне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин. Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином, однак концентрація активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувалась. Оскільки останній має знижену активність проти Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних до кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол. Одночасне застосування флуконазолу 200 мг на добу і кларитроміцину 500 мг 2 рази на добу у 21 здорового добровольця призводило до підвищення рівноважної Cmin кларитроміцину на 33 % та AUC – на 18 %. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при одночасному застосуванні з флуконазолом. Коригування дози кларитроміцину при одночасному застосуванні з флуконазолом не потрібне.

Ритонавір. Застосування ритонавіру 200 мг кожні 8 годин і кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Cmax кларитроміцину підвищувалася на 31 %, Cmin – на 182 % і AUC – на 77 %. Відзначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину пацієнтам із нормальною функцією нирок не потрібне. Для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: при кліренсі креатиніну 30-60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % до максимальної дози 500 мг (1 таблетка) на добу, при кліренсі креатиніну

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Антиаритмічні засоби. Є окремі повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід контролювати концентрацію цих препаратів у сироватці крові. Під час постмаркетингового застосування були повідомлення про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих лікарських засобів.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

При одночасному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

CYP3A-пов’язані взаємодії. Сумісне застосування кларитроміцину, відомого інгібітора ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього у плазмі крові, що, зі свого боку, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і збільшити ризик виникнення побічних реакцій. Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) і/або екстенсивно метаболізується цим ензимом.

Може бути потрібна зміна дози і ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується CY0P3A, для пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що нижчезазначені препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим самим ізоферментом CYP3A: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), атипові антипсихотичні засоби (наприклад, кветіапін), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, сиролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин, але цей список не є повним.

Фенітоїн, вальпроат. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450. Повідомлялося про підвищення концентрації останніх у сироватці крові при одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Циклоспорин, такролімус та сиролімус. При одночасному застосуванні з кларитроміцином спостерігалося більш ніж двократне зростання Cmin циклоспорину та такролімусу. Подібного впливу слід очікувати і щодо концентрації сиролімусу, внаслідок чого рекомендується постійний моніторинг плазмових концентрацій циклоспорину, такролімусу та сиролімусу для належного коригування дози.

Омепразол. Застосування кларитроміцину (500 мг кожні 8 годин) у комбінації з омепразолом (40 мг на добу) призводило до підвищення рівноважних концентрацій останнього (Cmax, AUC0-24 і t1/2 підвищувалися на 30 %, 89 % і 34 % відповідно). При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін. Сумісне застосування кларитроміцину з пероральними гіпоглікемічними засобами (такими як натеглінід, піоглітазон, репаглінід, розиглітазон) та/або інсуліном може спричинити виражену гіпоглікемію внаслідок пригнічення ферменту CYP3A. Рекомендується постійний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти. При комбінованому застосуванні кларитроміцину і пероральних антикоагулянтів (варфарин) існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНС та протромбінового часу, тому необхідний частий моніторинг цих параметрів.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл. Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій зазначених інгібіторів фосфодіестерази при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін. Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще (p≤0,05) збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин. Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у популяції пацієнтів без CYP2D6 метаболізм відбувається через CYP3А. У цій популяції пригнічення CYP3А призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. Зниження дози толтеродинуу може бути необхідним при його застосуванні з кларитроміцином.

Триазолбензодіазепіни (альпразолам, мідазолам, триазолам). При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 2,7 раза після внутрішньовенного введення мідазоламу. Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози. При оромукозному шляху введення мідазоламу, при якому пресистемна елімінація препарату може виключатися, ймовірніше, буде спостерігатися взаємодія на зразок тієї, що спостерігається при внутрішньовенному введенні мідазоламу, а не при пероральному.

Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Є окремі повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку ЦНС (сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливе посилення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Інші види взаємодій

Аміноглікозиди

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами (див. розділ «Особливості застосування»).

Колхіцин. Колхіцин є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну (Pgp). При одночасному застосуванні кларитроміцину та колхіцину можливе збільшення впливу колхіцину внаслідок інгібування Pgp та/або CYP3А кларитроміцином. Необхідний моніторинг стану пацієнтів для своєчасного виявлення клінічних ознак токсичного впливу колхіцину.

Дигоксин. Дигоксин вважається субстратом Pgp. Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні пригнічення Pgp може призвести до підвищення експозиції дигоксину. При постмаркетинговомуу спостереженні повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину у сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом із дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин. Одночасне застосування кларитроміцину і зидовудину у ВіЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних плазмових концентрацій зидовудину. Цього можна уникнути, забезпечивши інтервал між прийомом кларитроміцину та зидовудину не менше 4 годин. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксіінозину дітям не повідомлялося. Така взаємодія малоймовірна при призначенні кларитроміцину для внутрішньовенного введення.

Верапаміл

Повідомлялося про розвиток артеріальної гіпотензії, брадіаритмії та лактоацидозу при сумісному застосуванні кларитроміцину та верапамілу.

Можлива також двобічно спрямована лікарська взаємодія між кларитроміцином і атазанавіром, ітраконазолом, саквінавіром.

Зростання концентрації кларитроміцину у плазмі крові можливе при одночасному застосуванні з антацидами або ранітидином. Коригування дози не потрібне.

Особлива обережність потрібна при одночасному призначенні кларитроміцину разом із препаратами ототоксичної дії, особливо з аміноглікозидами. Під час та після завершення комбінованої терапії необхідна перевірка функцій вестибулярного та слухового апарату.

Фенітоїн та вальпроат

Були спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад, фенітоїн та вальпроат). Рекомендується визначення рівня цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх із кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівня у сироватці крові.

Двобічно спрямовані лікарські взаємодії

Атазанавір

Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазанавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності знижувати дозу пацієнтам із нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв і на 75 % для пацієнтів із кліренсом креатиніну

Блокатори кальцієвих каналів

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів, які отримували кларитроміцин разом із верапамілом, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадіаритмія та лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, у зв’язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу та навпаки. При застосуванні ітраконазолу разом із кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення проявів чи симптомів підсиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквінавір

Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) зі саквінавіром (м’які желатинові капсули, 1200 мг 3 рази на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводить до збільшення AUC рівноважного стану та Сmax порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC та Сmax кларитроміцину збільшувалися приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в коригуванні доз, якщо обидва лікарські засоби застосовують одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у вищезгаданих дозах/лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м’яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. Коли саквінавір застосовується разом із ритонавіром, необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).

Особливості застосування

Призначати кларитроміцин вагітним жінкам, особливо у І триместрі, можна тільки у випадках, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тривале або повторне застосування антибіотиків може спричинити надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і розпочати відповідну терапію.

Препарат виводиться через печінку і нирками. Слід бути обережним при застосуванні препарату пацієнтам із недостатністю функції нирок та з недостатністю функції печінки. Також слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із помірними або тяжкими порушеннями функції нирок. З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю. При застосуванні кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів, про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит із жовтяницею або без неї. Ці порушення є зазвичай оборотними, але були окремі повідомлення про печінкову недостатність з летальним наслідком, яка була асоційована зі серйозними основними захворюваннями та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування препарату при появі таких симптомів гепатиту, як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль у ділянці живота. Про розвиток псевдомембранозного коліту від помірного до загрожуючого життю ступеня тяжкості повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі макролідів. При виникненні тяжкої діареї, характерної для псевдомембранозного коліту (у більшості випадків спричиненого Clostridium difficile (CDAD)), рекомендується припинити застосування препарату і вжити відповідних заходів. Застосування засобів, що пригнічують перистальтику, протипоказано. Терапія антибактеріальними препаратами порушує нормальну мікрофлору кишечнику, що може призвести до надмірного росту Clostridium difficile. Слід завжди пам’ятати про можливість розвитку діареї, спричиненої Clostridium difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненої Clostridium difficile, повідомлялося через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Таким чином, у разі розвитку персистуючої діареї під час терапії кларитроміцином слід розглядати питання про припинення терапії кларитроміцином незалежно від наявності показання до застосування. Необхідно провести випробування з метою виявлення мікроорганізмів та розпочати адекватне лікування. Слід уникати застосування препаратів, що пригнічують перистальтику.

Повідомлялося про посилення симптомів міастенії у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Колхіцин

Зафіксовано розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності.

Кларитроміцин слід з обережністю застосовувати при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому CYP3А4 та триазолбензодіазепінами (триазолам, мідазолам) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцево-судинні ускладнення

Через ризик подовження інтервалу QT кларитроміцин слід з обережністю призначати пацієнтам із захворюваннями коронарних артерій, тяжкою серцевою недостатністю, гіпомагніємією, брадикардією (частота пульсу менше 50 уд/хв). Застосовувати у комбінованому лікуванні з іншими препаратами, які призводять до збільшення інтервалу QT, протипоказано. З огляду на те, що нижчезазначені ситуації можуть призвести до підвищеного ризику шлуночкових аритмій (включаючи torsades de pointes), кларитроміцин слід з обережністю застосовувати нижчезазначеним групам пацієнтів.

· Пацієнти з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією.

· Пацієнти з порушеннями електролітного балансу, такими як гіпомагніємія. Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам із гіпокаліємією (див. розділ «Протипоказання»).

· Пацієнти, які одночасно приймають інші препарати, що асоціюються з подовженням інтервалу QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування кларитроміцину з астемізолом, цизапридом, пімозидом і терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам із вродженим або встановленим набутим подовженням інтервалу QT або зі шлуночковою аритмією в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

Епідеміологічні дослідження, що вивчають ризик розвитку несприятливих серцево-судинних наслідків при застосуванні макролідів, показали мінливі результати. У процесі деяких спостережних досліджень виявлено рідкий короткостроковий ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та смертності від серцево-судинних захворювань, пов’язаний із застосуванням макролідів, включаючи кларитроміцин. Врахування цих результатів слід співставляти з перевагами лікування при призначенні кларитроміцину.

Пневмонія

Оскільки можлива резистентність Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У разі госпітальної пневмонії препарат застосовують у комбінації з іншими антибіотиками.

Інфекції шкіри та м’яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості

Дані інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмами Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes, кожен із яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У разі, коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад, при алергії), як препарати першого вибору можна застосовувати інші антибіотики, такі як кліндаміцин. У даний час макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин, зокрема інфекцій, спричинених Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, бешихового запалення, та у ситуаціях, коли не можна застосовувати пеніциліни.

У разі розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS), хвороба Шенлейна-Геноха, терапію препаратом слід негайно припинити та одразу ж розпочати відповідне лікування. Кларитроміцин потрібно з обережністю застосовувати при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому СYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини)

Одночасне застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину і статинів. Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення симптомів міопатії. У ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути не можна, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A, наприклад флувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

Одночасне застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів (таких як похідні сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти

При одночасному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) та протромбінового часу. Доки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин та пероральні антикоагулянти, потрібно часто контролювати показник МНВ та протромбіновий час.

Допоміжні речовини

Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат.

Препарат містить натрій – менше 1 ммоль (23 мг)/дозу, що слід враховувати пацієнтам, які застосовують натрійконтрольовану дієту.

Барвник FD&C жовтий № 2 (тартразин) (Е 102), що входить до складу лікарського засобу, може викликати алергічні реакції.

Застосування будь-якої антимікробної терапії, у т. ч. кларитроміцину, для лікування інфекції H. pylori може призвести до виникнення резистентності.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Безпека застосування кларитроміцину у період вагітності не встановлена, тому не слід застосовувати препарат у цей період без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Кларитроміцин проникає у грудне молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Кларитроміцин протипоказаний жінкам, які годують груддю.

Фертильність. У дослідженнях у період фертильності не спостерігалося значущих відхилень при застосуванні добової дози препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дані про вплив відсутні. Однак при керуванні автомобілем або іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, галюцинації, сплутаність свідомості, дезорієнтація.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза кларитроміцину для дорослих і дітей віком від 12 років становить 500 мг, приймають 1 раз на добу під час їди. При більш тяжких інфекціях дозу можна збільшити до 1000 мг (2 таблетки) 1 раз на добу. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи та запиваючи склянкою води.

Звичайна тривалість лікування становить 5-14 днів, за винятком лікування негоспітальної пневмонії і синуситів, які вимагають 6-14 днів терапії.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Цю форму препарату не застосовують пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Пацієнтам із нирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) дозу знижують на 50 % до максимальної – 1 таблетка з модифікованим вивільненням на добу.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне (за винятком випадків порушення функції нирок).

Діти.

Застосування таблеток кларитроміцину дітям віком до 12 років не вивчалося. Дітям цього віку можна застосовувати препарат у формі суспензії.

Передозування

Симптоми: порушення з боку травного тракту (нудота, блювання, діарея, порушення водно-електролітного балансу), головний біль, порушення свідомості, порушення ментального статусу, параноїдна поведінка, гіпокаліємія і гіпоксемія. У одного пацієнта з біполярним психозом в анамнезі, який прийняв 8 грамів кларитроміцину, розвинулися порушення ментального статусу, параноїдна поведінка, гіпокаліємія і гіпоксемія. Повідомлялося про випадки кристалурії, що іноді призводили до ниркової недостатності.

Лікування: у перші 2 години після передозування рекомендується промивання шлунка. Терапія симптоматична. Гемодіаліз або перитонеальний діаліз істотно не змінювали рівень кларитроміцину у сироватці крові.

Побічні реакції

Найчастішими та найпоширенішими побічними реакціями при лікуванні кларитроміцином дорослих та дітей є біль у животі, діарея, нудота, блювання та спотворення смаку. Ці побічні реакції зазвичай незначно виражені та узгоджуються із відомим профілем безпеки макролідних антибіотиків. Під час клінічних досліджень не було виявлено суттєвої різниці у частоті цих побічних реакцій з боку травної системи між групами пацієнтів, у яких були наявні або відсутні мікобактеріальні інфекції.

Нижче представлені побічні реакції, що виникли під час клінічних досліджень та при постмаркетинговому застосуванні різних лікарських форм і дозувань кларитроміцину, у тому числі таблеток пролонгованої дії. Побічні реакції, що принаймні можливо пов’язані з кларитроміцином, розподілені за системами органів і за частотою виникнення: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, ˂1/10), нечасті (≥1/1000, ˂1/100), частота невідома* (побічні реакції з постмаркетингового спостереження; частоту визначити неможливо з наявних даних). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості проявів, якщо тяжкість вдалося оцінити.

З боку травного тракту: часті – діарея, нудота, блювання, диспепсія, абдомінальний біль; нечасті – езофагіт¹, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба², шлунково-стравохідний рефлюкс, гастрит, прокталгія², стоматит, глосит, здуття живота⁴, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм; частота невідома – гострий панкреатит, зміна кольору язика, зубів.

З боку серцево-судинної системи: нечасті – зупинка серця¹, фібриляція передсердь¹, подовження інтервалу QT, екстрасистоли¹, відчуття серцебиття; частота невідома – піруетна шлуночкова тахікардія (torsades de pointes), шлуночкова тахікардія, вентрикулярна тахікардія, крововилив, фібриляція шлуночків.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасті – лейкопенія, нейтропенія⁴, тромбоцитемія³, еозинофілія⁴; частота невідома – агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

Судинні порушення: часті – вазодилатація¹; частота невідома – крововилив.

З боку імунної системи: нечасті – анафілактоїдні реакції¹, гіперчутливість; частота невідома – анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: часті – дисгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль; нечасті – втрата свідомості¹, дискінезія¹, запаморочення, сонливість, тремор; частота невідома – судоми, агевзія (втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія, парестезія.

Психічні розлади: часті – безсоння; нечасті – тривожність, нервозність³; частота невідома – психози, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, жахливі сновидіння, манія.

Інфекції та інвазії: нечасті – целюліт¹, кандидоз, гастроентерит², інфекція³, вагінальна інфекція; частота невідома – псевдомембранозний коліт, бешихове запалення.

Порушення метаболізму та розлади харчування: нечасті – анорексія, зниження апетиту; частота невідома – гіпоглікемія.

З боку органів слуху і лабіринту: нечасті – вертиго, зниження гостроти слуху, дзвін у вухах; частота невідома – втрата слуху.

З боку респіраторної системи: нечасті – астма¹, носова кровотеча², емболія судин легенів¹.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення від норми функціональних печінкових тестів; нечасті – холестаз⁴, гепатит⁴, підвищення рівня АЛТ, АСТ, ГГТ⁴; частота невідома – печінкова недостатність, гепатоцелюлярна жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часті – висипання; нечасті – бульозний дерматит¹, надмірне потовиділення, свербіж, кропив’янка, макуло-папульозні висипання³; частота невідома – тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція з явищами еозинофілії та системними проявами (DRESS)), акне, хвороба Шенлейна-Геноха.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: нечасті – м’язові спазми³, скелетно-м’язова ригідність¹, міалгія²; частота невідома – рабдоміоліз^2**, міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – підвищення креатиніну крові¹, підвищення сечовини крові¹; частота невідома – ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часті – флебіт у місці введення¹; часті – біль у місці введення¹, запалення у місці введення¹; нечасті – нездужання⁴, гарячка³, астенія, біль у грудях⁴, озноб⁴, стомленість⁴.

Інші: астенія, були окремі повідомлення про парестезію, ангіоневротичний набряк, увеїт (здебільшого у пацієнтів, які одночасно приймали рифабутин). Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину.

Лабораторні дослідження: зміна співвідношення альбумін-глобулін¹, підвищення рівня лужної фосфатази в крові⁴, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові⁴; частота невідома – підвищення МНВ, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі.

* Частота невідома, оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно з популяції пацієнтів невстановленої кількості. Не завжди можна точно встановити їх частоту або причинний зв’язок з прийомом препарату. Загальний досвід застосування кларитроміцину становить більше ніж 1 мільярд пацієнто-днів.

** У деяких повідомленнях про рабдоміоліз кларитроміцин був призначений одночасно з іншими лікарськими засобами, про які відомо, що вони асоціюються з рабдоміолізом (такі як статини, фібрати, колхіцин або алопуринол).

^1,2,3,4Про ці побічні реакції повідомлялося тільки при застосуванні препарату у формі: 1 – порошку ліофілізованого для приготування розчину для інфузій, 2 – таблеток пролонгованої дії, 3 – суспензії, 4 – таблеток негайного вивільнення.

Дуже рідко з’являються повідомлення про виявлення таблеток кларитроміцину негайного вивільнення у випорожненнях, багато з яких спостерігалися у пацієнтів з анатомічними (включаючи ілеостомію або колостомію) або функціональними розладами шлунково-кишкового тракту зі скороченим часом шлунково-кишкового транзиту. У декількох повідомленнях залишки таблеток було виявлено в контексті діареї.

Пацієнтам, у яких виявлено залишок таблеток у випорожненнях і стан яких не покращується під час застосування препарату, рекомендовано перейти на застосування іншої лікарської форми кларитроміцину (наприклад, суспензії) або на застосування іншого антибіотика.

Очікується, що частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як і у дорослих.

Пацієнти з порушеннями імунної системи

У хворих на СНІД та інших пацієнтів із порушеннями імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину протягом тривалого часу для лікування мікобактеріальних інфекцій, часто було важко відрізнити побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих пацієнтів, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висипання, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення вмісту АЛТ та АСТ в сироватці крові. Нечасто виникали диспное, безсоння та сухість у роті.

У цих пацієнтів із порушеннями імунної системи проводили оцінку лабораторних показників, аналізуючи ті показники, що виходять за межі значного аномального рівня (тобто крайньої верхньої або нижньої межі) для визначеного тесту. За цим критерієм, у 2– 3 % цих пацієнтів, які приймали 1000 мг кларитроміцину на добу, спостерігалося значне аномальне підвищення рівня АЛТ та АСТ та аномальне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У меншого відсотка пацієнтів спостерігалося підвищення рівня азоту сечовини в крові.

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері; по 1 або 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сановель Іляч Санаі ве Тиджарет А. Ш., Туреччина.

Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turkey.

Адреса

квартал Балабан, Циханер Сокагі, № 10, м. Стамбул, 34580, район Сіліврі, Туреччина.

Balaban Mahallesi, Cihaner Sokagi, No 10, Istanbul, 34580 Silivri, Turkey.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України