Фінголімод

Склад

діюча речовина: Фінголімод;

1 капсула містить 0,56 мг Фінголімод у вигляді гідрохлориду, що відповідає 0,5 мг Фінголімод;

Допоміжні речовини: калію цитрат моногідрат, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, тверда желатинова капсула (желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172)).

Форма випуску

Капсули.

За 7 капсул у блістері. За 4 блістери в картонній коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Фінголімод - це модулятор сфингозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозінкіназою активногометаболіту - Фінголімод фосфату. Фінголімод фосфат в низьких наномолярного концентраціях зв'язується зі сфингозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр, щоб зв'язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах в центральній нервовій системі (ЦНС ). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, Фінголімод фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, викликаючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. Дослідження на тваринах показали, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, в ЦНС, де б вони могли брати участь в запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експеріментиin vitro показують, що Фінголімод також може діяти через взаємодію з S1P-рецепторами на нервових клітинах.

Фармакокінетика

абсорбція

Абсорбція Фінголімод відбувається повільно (Т max - 12-16 годин) і екстенсивно (> 85%). Передбачувана біодоступність при пероральному застосуванні становить 93% (95% довірчий інтервал: 79-111%). Стаціонарні концентрації в крові досягаються протягом 1-2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно в 10 разів вище, ніж після застосування першої дози.

Прийом їжі не впливає на максимальну концентрацію в плазмі крові (С max) або експозицію (AUC) Фінголімод. C max Фінголімод фосфату була дещо збільшена на 34%, а AUC не змінилася. Тому препарат Фінголімод можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах з фракцією в клітинах крові - 86%. Фінголімод фосфат має менший показник захоплення клітинами крові - 99%).

Фінголімод екстенсивно розподіляється в тканинах організму, об'єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 літрів. Дослідження, проведене за участю 4 здорових добровольців, які отримали одноразово внутрішньовенно дозу міченого радіоактивним йодом аналога Фінголімод, показали, що Фінголімод потрапляє в головний мозок. У 13 пацієнтів чоловічої статі з розсіяним склерозом, в дослідженні отримували перорально препарат Фінголімод по 0,5 мг/добу, середня кількість Фінголімод (і Фінголімод фосфату) в еякуляті в рівноважному стані була приблизно в 10000 разів менше дози.

метаболізм

Метаболізм Фінголімод у людини відбувається шляхом зворотного стереоселективного фосфориляції до фармакологічно активного (S) -енантіомеру Фінголімод фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшого розпаду (подібно жірнх кислот, до неактивних метаболітів. Освіта неактивних неполярних церамідного аналогів Фінголімод також спостерігалося. Основний фермент, який бере участь у метаболізмі Фінголімод, частково визначено, їм може бути або CYP4F2, або CYP3A4.

Після разового прийому [14 C] Фінголімод основними родинними Фінголімод компонентами в крові, встановлено по їхніх часток в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є Фінголімод (23%), Фінголімод фосфат (10%) і неактивні метаболіти ( метаболіт M3 карбонової кислоти (8%), метаболіт цераміду M29 (9%) і метаболіт цераміду M30 (7%)).

висновок

Показник кліренсу Фінголімод з крові становить 6,3 ± 2,3 л / год, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т 1/2) - 6-9 днів. Рівень Фінголімод і Фінголімод фосфату знижується аналогічно в термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.

Після перорального застосування 81% дози повільно виводиться з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і Фінголімод фосфат не виводяться в интактном вигляді з сечею, але є основними компонентами в калі, де кількість кожного становить менше 2,5% від дози. Через 34 дні виведення дози становить 89%.

Фінголімод показаний в якості монотерапії, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу в таких групах дорослих пацієнтів:

Пацієнти з високою активністю

До цієї групи належать пацієнти, у яких повний і адекватний (не менше року) курс лікування не менше одним препаратом, модифікує захворювання, не показав терапевтичного ефекту.

Пацієнти зі швидкопрогресуючим важким ремітуючим ходом розсіяного склерозу

Наявність двох або більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолініепідсіленіх вогнищ або збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогнищ в порівнянні з попереднім МРТ.

Синдром імунодефіциту.

Пацієнтам з підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, в тому числі пацієнтам з ослабленим імунітетом, які отримують імуносупресивну терапію, або пацієнтам з ослабленим імунітетом до терапії.

Важкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатит, туберкульоз).

Пацієнтам з новоутвореннями.

Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд-П'ю).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Інфаркт міокарда, що стався в період останніх 6 місяців.

Нестабільна стенокардія.

Інсульт.

Транзиторна ішемічна атака.

Декомпенсована серцева недостатність, яка вимагає госпіталізації.

Серцева недостатність класу III / ІV.

Існуюча або є в анамнезі блокада II ступеня типу Мобитц II або блокада III ступеня.

Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).

Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.

Одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу Іа або класу III.

Лікування необхідно розпочати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

дозування

Рекомендована доза Фінголімод - 1 капсула по 0,5 мг всередину 1 раз на добу. Препарат Фінголімод застосовують незалежно від прийому їжі. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.

Моніторинг першого прийому препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування:

на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;

більш ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижні лікування;

більше 2 тижнів після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж зазначено вище, то лікування слід продовжити застосуванням наступної дози.

Разові дози до 80 разів вище рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносилися здоровими добровольцями. Щодо дози 40 мг в 5 з 6 чоловік спостерігалося легке відчуття стиснення або дискомфорту в грудній клітці, було клінічно сумісний з незначною реактивністю дихальних шляхів.

Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень зазвичай починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6:00. Негативний хронотропний ефект препарату Фінголімод зберігається понад 6:00 і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну AV-провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, зникала спонтанно.

Якщо передозування відбувається при першому застосуванні Фінголімод, важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим проведенням ЕКГ, щогодинним виміром частоти пульсу і артеріального тиску принаймні протягом перших 6:00.

Крім того, якщо через 6:00 частота серцевих скорочень становить

Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до висновку Фінголімод з організму.

Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000,

Інфекції та інвазії:

дуже часто - інфекції, викликані вірусом грипу, синусит,

часто - інфекції, викликані вірусом герпесу, бронхіт, висівковий лишай;

нечасто - пневмонія

частота невідома - криптококові інфекції **, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) **.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи додаткові кісти та поліпи):

часто - базальноклітинний рак;

нечасто - злоякісна меланома ****;

рідко - лімфома ***, плоскоклітинний рак ****;

дуже рідко - саркома Капоші ****;

невідомо - карцинома Меркеля ***.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто - лімфопенія, лейкопенія

нечасто - тромбоцитопенія

частота невідома - периферичні набряки ***.

З боку імунної системи:

частота невідома - реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив'янка і набряк Квінке після початку лікування ***.

Психічні порушення:

часто - депресія

нечасто - пригнічений настрій.

З боку нервової системи:

дуже часто - головний біль;

часто - запаморочення, головний біль

рідко - синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES) *.

З боку органів зору:

часто - нечіткість зору;

нечасто - макулярної набряк.

Кардіологічні порушення:

часто - брадикардія, AV блокада

дуже рідко - інверсія зубця T ***.

З боку судинної системи:

часто - артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:

дуже часто - кашель;

часто - диспное.

З боку травної системи:

дуже часто - діарея

нечасто - нудота ***.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто - екзема, алопеція, свербіж.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини:

дуже часто - біль в спині.

Системні порушення та ускладнення у місці введення:

часто - астенія.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень:

дуже часто - підвищення активності печінкових ферментів (зростання рівня АЛТ, ГГТ, АСТ)

часто - підвищення рівня тригліцеридів в крові;

нечасто - зменшення кількості нейтрофілів.

* Не повідомлялося в дослідженнях FREEDOMS, FREEDOMS ІІ і TRANSFORMS. Категорія частоти грунтується на розрахунковій експозиції близько 10000 пацієнтів, які отримували Фінголімод у всіх клінічних дослідженнях.

** ПМЛ і криптококові інфекції, зокрема випадки криптококового менінгіту, спостерігалися в рамках постмаркетингового досвіду застосування.

*** Побічні реакції зі спонтанних повідомлень і літератури.

**** Категорія визначення частоти та оцінка ризику базувалися на оціненої експозиції Фінголімод в дозі 0,5 мг (mg) в понад 24000 пацієнтів під час клінічних досліджень.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід отримати негативний результат тесту на вагітність. Під час лікування жінкам не слід вагітніти, рекомендується застосування ефективної контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату Фінголімод, рекомендується припинити застосування препарату.

У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивної токсичності, включаючи загибель плода і недоліки органів, в тому числі загального артеріального стовбура і дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає Фінголімод (сфингозин-1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу.

Період годування грудьми

Фінголімод проникав в молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, в концентраціях, в 2-3 рази перевищували концентрації в плазмі материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на Фінголімод у немовлят на період застосування препарату слід припинити годування груддю.

фертильність

Дані доклінічних досліджень не вказують, що Фінголімод може бути пов'язаний з підвищеним ризиком зниження фертильності.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Фінголімод дітям (віком до 18 років) не встановлені. Наявні дані не дозволяють дати рекомендації щодо дозування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Фінголімод не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

На початку застосування препарату іноді може виникати запаморочення або сонливість, тому пацієнтам рекомендується перебувати під наглядом протягом перших 6:00 застосування препарату.

Антинеопластичну, иммуносупрессивное або імуномодулюючу лікування

Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичними, імуносупресивні або імуно-модулюють препаратами через ризик виникнення адитивної впливу на імунну систему. Також з обережністю слід переходити від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалося зростанням частоти розвитку інфекцій.

вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування Фінголімод, а також протягом 2 місяців після закінчення лікування. Застосування живих аттенуірованних вакцин може привести до ризику виникнення інфекцій, тому не рекомендується.

Препарати, які індукують розвиток брадикардії

Було досліджено лікування Фінголімод одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні Фінголімод з атенололом в дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове 15% зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування Фінголімод, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказано лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші засоби, які можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, дігоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.

Введення однієї дози Фінголімод разом з ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему і Фінголімод не змінювало фармакокінетики останнього.

Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Фінголімод, слід проконсультуватися у кардіолога з перекладу пацієнта на препарати, які не знижують частоту серцевого ритму, або відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату знижує частоту сердечного ритму, не може бути припинено.

Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на Фінголімод

Фінголімод метаболізується за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь в його метаболізмі, особливо в разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл Фінголімод. Одночасне застосування Фінголімод з кетоконазолом призводило до збільшення AUC Фінголімод і Фінголімод фосфату в 1,7 рази завдяки інгібування CYP4F2. Слід дотримуватися обережності при призначенні Фінголімод одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідні засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг 2 рази на добу в рівноважному стані та одноразової дози Фінголімод 2 мг знижувало AUC Фінголімод і його метаболіти приблизно на 40%. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренз і звіробій, можуть так само знижувати AUC Фінголімод і його метаболіти. Це може потенційно впливати на ефективність, слід з обережністю призначати одночасне застосування цих засобів. Одночасне застосування звіробою не рекомендується.

Фармакокінетика потенційних взаємодій свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) і карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на Фінголімод і Фінголімод фосфат. Крім того, наведені нижче лікарські засоби також не мали клінічно значущого впливу на Фінголімод і Фінголімод фосфат: баклофен, габапентин, оксібутін, амантадин, модафинил, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки Фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, зміст лімфоцитів в периферичної крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.

Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеаров потребують великого обсягу крові в зв'язку зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.

Фармакокінетичні взаємодії Фінголімод з іншими речовинами

Малоймовірно, що Фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників.

При одночасному застосуванні Фінголімод з циклоспорином ніяких змін в експозиції циклоспорину або Фінголімод відзначено не було. Таким чином, передбачається, що Фінголімод впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Внаслідок одночасного застосування Фінголімод з оральними контрацептивами (етинілестрадіол і левоноргестрел) ніяких змін в експозиції пероральних контрацептивів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій з пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, проте не очікується, що Фінголімод впливатиме на їх експозицію.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.