Бризаль

Склад

Діюча речовина: бринзоламід;

1 мл препарату містить бринзоламіду у перерахуванні на 100 % суху речовину 10 мг;

допоміжні речовини: тилоксапол, карбомер (карбопол 974Р), динатрію едетат, бензалконію хлорид, маніт (Е 421), натрію хлорид, 1 М розчин натрію гідроксиду або 1 М розчин кислоти хлористоводневої, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Краплі очні, суспензія.

Основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла однорідна суспензія.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються в офтальмології. Протиглаукомні препарати та міотичні засоби. Інгібітори карбоангідрази.  Код АТХ S01E C04.

Фармакодинаміка

Карбоангидраза (КА) - це фермент, виявлений в багатьох тканинах організму людини, в тому числі та в тканинах ока. Карбоангидраза каталізує зворотну реакцію гідратації діоксиду вуглецю та дегідратації вугільної кислоти.

Пригнічення карбоангідрази в циліарного тілі очі знижує секрецію внутрішньоочної рідини, головним чином уповільнюючи утворення іонів бікарбонату з наступним зменшенням транспортування натрію і рідини. В результаті відбувається зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ), який є головним фактором ризику в патогенезі ураження зорового нерва і втрати поля зору внаслідок глаукоми. Брінзоламід - інгібітор карбоангідрази ІІ (КА-II), домінуючого ферменту очі, має показники in vitro IC 50 = 3,2 нМ і K і = 0,13 нМ відносно КА-II.

За результатами традиційних доклінічних досліджень з безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності та канцерогенної дії, особливого ризику для людини при застосуванні брінзоламіда не виявлено.

Фармакокінетика

Після місцевого застосування в око брінзоламід абсорбується в системний кровотік. За рахунок своєї високої спорідненості до КА-II, брінзоламід активно проникає в червоні кров'яні тільця (еритроцити) і демонструє тривалий період напіврозпаду в крові (в середньому близько 24 тижні). У клінічній практиці відзначено утворення метаболіту N-дезетілбрінзоламіду, який теж зв'язується з КА і накопичується в еритроцитах. Цей метаболіт зв'язується головним чином з КА-І в присутності брінзоламіда. У плазмі крові концентрації як брінзоламіда, так і N-дезетілбрінзоламіду низькі, як правило, нижче межі кількісного визначення (<7,5 нг / мл).

Зв'язування з білками плазми крові не є повним (приблизно 60%). Брінзоламід виводиться переважно нирками (близько 60%). Майже 20% дози виявлено в сечі у вигляді метаболіту. Брінзоламід і N-дезетілбрінзоламід є домінуючими компонентами, які виводяться з сечею разом зі слідів (<1%) метаболітів N-дезметоксипропілу та О-дезметилу.

В ході фармакокінетичних досліджень здорові добровольці отримували брінзоламід всередину по 1 мг в капсулах 2 рази на добу протягом 32 тижнів. Для оцінки рівня системного пригнічення КА вимірювали активність КА в еритроцитах.

Насичення Брінзоламід КА-II еритроцитів було досягнуто протягом 4 тижнів (концентрація становила приблизно 20 мкм). N-дезетілбрінзоламід накопичувався в еритроцитах до досягнення стабільної концентрації, яка перебувала в межах 6-30 мкм, протягом 20-28 тижнів. Пригнічення загальної активності КА-II еритроцитів в стабільних умовах становило приблизно 70-75%.

Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) перорально вводили по 1 мг брінзоламіда 2 рази на добу протягом 54 тижнів. Концентрація брінзоламіда в еритроцитах через 4 тижні перебувала в межах від 20 до 40 мкм. У стабільних умовах концентрація брінзоламіда і його метаболіти в еритроцитах перебувала в межах від 22 до 46,1 і від 17,1 до 88,6 мкм відповідно.

При зменшенні кліренсу креатиніну концентрації N-дезетілбрінзоламіду в еритроцитах росли, а загальна активність КА в еритроцитах зменшувалася, але концентрації брінзоламіда в еритроцитах і активність КА-II залишалися незмінними. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня пригнічення загальної активності КА було більшим, хоча воно становило менше 90% в стабільних умовах.

У ході досліджень токсичності на кролях при пероральному введенні бринзоламіду в дозі до 6 мг/кг/добу (у 125 разів більше рекомендованої терапевтичної дози для офтальмологічного застосування) не було виявлено жодного впливу на розвиток плода, незважаючи на значне токсичне вплив на самку. Аналогічні дослідження на щурах виявили незначне зменшення осифікації кісток черепа та груднини плода у самок, які одержували бринзоламід у кількості 18 мг/кг/добу (у 375 разів більше рекомендованої терапевтичної дози для офтальмологічного застосування), але у самок, які одержували 6 мг/кг. /добу, цього ефекту немає. Ці результати були получені при дозах, що спричиняли метаболічний ацидоз зі зменшенням приросту маси тіла самок та зменшенням маси плода. Спостерігалося залежне від дози зниження маси плода у самок, які одержували бринзоламід перорально: від незначного зниження (приблизно 5–6 %) при дозі 2 мг/кг/добу та приблизно до 14 % при дозі 18 мг/кг/добу. Під час годування груддю доза, яка не спричиняє негативної дії на плід, становила 5 мг/кг/добу.

У дослідженнях при місцевому застосуванні в око концентрації брінзоламіда в еритроцитах при стабільних умовах були такими ж, як концентрації, встановлені при пероральному прийомі, але концентрації N-дезетілбрінзоламіду були нижче. Активність карбоангідрази становила приблизно 40-70% від її вихідного рівня.

Бризаль® призначений для зниження підвищеного внутрішньоочного тиску при:

• очній гіпертензії,
• відкритокутовій глаукомі,
• у якості монотерапії  у дорослих пацієнтів, нечутливих до бета-блокаторів,
• у дорослих пацієнтів, яким бета-блокатори протипоказані, або як додаткова терапія при застосуванні бета-блокаторів чи аналогів простагландинів.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Підвищена чутливість до сульфаніламідів.
• Ниркова недостатність тяжкого ступеня.
• Гіперхлоремічний ацидоз.

При застосуванні Брізалю ® в якості монотерапії або додаткової терапії доза становить 1 краплю в кон'юнктивальний мішок ураженого ока (очей) 2 рази на добу. У деяких пацієнтів можливе досягнення кращих результатів при закапуванні 1 краплі 3 рази на добу.

У разі заміни іншого офтальмологічного Протиглаукомні кошти на Брізаль ® слід припинити застосування іншого засобу і почати застосовувати Брізаль ® з наступного дня.

Якщо застосовувати більше одного офтальмологічного засобу місцево, інтервал між їхнім застосуванням повинен становити не менше 5 хвилин.

Якщо доза була пропущена, лікування необхідно продовжити, застосовуючи наступну дозу згідно зі схемою лікування. Доза не повинна перевищувати 1 краплі в уражене око (очі) 3 рази на добу.

Спосіб застосування

Для офтальмологічного застосування.

Рекомендується притиснути в області нососльозова отвори або обережно закрити повіки після закапування. Це знижує системну абсорбцію лікарських засобів, введених в око, що зменшує ймовірність системних побічних ефектів.

Слід добре збовтати флакон перед застосуванням препарату. Для попередження забруднення краю крапельниці та вмісту флакона необхідно дотримуватися обережності та не торкатися повік, прилеглих та інших поверхонь краєм флакона-крапельниці. Слід флакон щільно закритим під час його зберігання.

Застосування людям літнього віку

Немає необхідності в корекції дози пацієнтам похилого віку.

Застосування при порушеннях функції печінки та нирок

Застосування брінзоламіда для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю вивчали, тому не рекомендується для лікування таких пацієнтів.

Не проводилося дослідження застосування брінзоламіда пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) або пацієнтів з гіперхлоремічним ацидозом. Оскільки брінзоламід і його основний метаболіт виводяться переважно нирками, Брізаль ® протипоказаний для лікування таких пацієнтів.

Про випадки передозування не повідомлялося.

Лікування при передозуванні має бути симптоматичним і підтримуючим. Можуть виникнути електролітний дисбаланс, ацідозній стан, а також можливий вплив на нервову систему. Необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці (особливо калію) і рН крові.

Загалом препарат добре переноситься. У клінічних дослідженнях найпоширенішими реакціями були дисгевзія (6,0%) та тимчасове затуманення зору (5,4%) одразу після закапування, що тривало від кількох секунд до кількох хвилин.

Головні побічні ефекти за частотою виникнення

Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10):

Офтальмологічні: тимчасове затуманення зору, подразнення або біль в оці, відчуття стороннього тіла, гіперемія (почервоніння) очей.

Шлунково-кишкові: дисгевзія (гіркий або незвичний присмак у роті після закапування).

Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100):

Офтальмологічні: ерозія рогівки, кератит, сухість очей, свербіж очей/повік, кон’юнктивіт, набряк ока, світлобоязнь, підвищена сльозотеча, виділення з очей.

Серцево-судинна система: брадикардія, прискорене серцебиття, кардіореспіраторний дистрес.

Дихальна система: задишка, носова кровотеча, подразнення або біль у горлі/глотці, нежить, чхання.

Травний тракт: нудота, блювання, діарея, диспепсія, метеорізм, сухість у роті, дискомфорт у шлунку.

Нервова система та психіка: головний біль, запаморочення, порушення координації, амнезія, парестезії; апатія, депресія, депресивний настрій, нервозність.

Інші: зменшення кількості еритроцитів, біль у спині/м’язах, біль у ділянці нирок, висип, ущільнення шкіри, відчуття втоми.

Поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000):

Офтальмологічні: набряк рогівки, диплопія (двоїння), зниження гостроти зору, підвищення внутрішньоочного тиску.

Інші: безсоння, сонливість, погіршення пам'яті, стенокардія, шум у вухах, бронхоспазм/гіперреактивність бронхів, кропив’янка, алопеція (випадіння волосся).

Частота невідома (оцінка за наявними даними неможлива):

Шкірні та алергічні реакції: синдром Стівенса-Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) (див. Особливості застосування), реакції гіперчутливості, дерматит, еритема.

Серцево-судинна система: аритмія, тахікардія, артеріальна гіпертензія або гіпотензія (зниження АТ).

Інші: бронхіальна астма, вертиго, зниження апетиту, полакіурія (прискорене сечовипускання), артралгія (біль у суглобах), відхилення показників печінкових проб.

Особливі вказівки щодо побічних реакцій
Механізм дисгевзії: Гіркий присмак виникає через потрапляння крапель у носоглотку через носослізний канал. Для мінімізації цього ефекту рекомендується притиснути ділянку нососльозового отвору або щільно закрити повіки на 1–2 хвилини після закапування.

Системні ефекти сульфонамідів: Оскільки бринзоламід є інгібітором карбоангідрази сульфонамідної групи і абсорбується системно, при його місцевому застосуванні можливе виникнення побічних реакцій, властивих пероральним інгібіторам карбоангідрази (шлунково-кишкові, нервові, гематологічні, ниркові та метаболічні порушення).

Застосування дітям: У клінічних дослідженнях у ~12,5% дітей спостерігалися побічні ефекти (переважно легкі місцеві офтальмологічні реакції: гіперемія кон’юнктиви, подразнення, виділення з очей, сльозотеча).

Системна дія

Брізаль ® є інгібітором карбоангідрази сульфонамідний групи та, хоча його застосовували місцево, він абсорбується системно. Такі ж типи побічних реакцій, характерні для сульфонамідів, можуть виникнути при місцевому застосуванні. Якщо виникають ознаки серйозних побічних реакцій або підвищеної чутливості, слід припинити застосування препарату.

Повідомлялося про порушення кислотно-лужного балансу при пероральному застосуванні інгібіторів карбоангідрази. Застосування брінзоламіда недоношеним новонародженим (менше 36 тижнів вагітності) або новонародженим у віці до 1 тижня не вивчались. Пацієнтам зі значним ступенем недорозвиненості ниркових канальців або їх аномаліями можна застосувати брінзоламід тільки після належної оцінки співвідношення між ризиком і користю, оскільки існує можливий ризик виникнення метаболічного ацидозу.

Пероральні інгібітори карбоангідрази можуть погіршити здатність виконувати завдання, що вимагають розумової зосередженості та / або фізичної координації у пацієнтів похилого віку. Брізаль ® абсорбується системно, тому такі ефекти можуть виникнути та при місцевому застосуванні.

Одночасне застосування

У пацієнтів, які приймають інгібітори карбоангідрази всередину і Брізаль ®, існує ймовірність посилення відомих системних побічних реакцій інгібіторів карбоангідрази. Одночасне застосування Брізалю ® та інгібіторів карбоангідрази для перорального застосування не досліджувалося, тому не рекомендується.

Брінзоламід головним чином оцінювався при одночасному застосуванні з тимололом при комбінованому лікуванні глаукоми. Крім того, було вивчено ефект зниження внутрішньоочного тиску (ВГД) при застосуванні брінзоламіда з аналогом простагландину Травопрост при комбінованої терапії. Довгострокові дослідження застосування брінзоламіда з Травопрост як комбінованої терапії відсутні.

Існує обмежений досвід застосування брінзоламіда для лікування пацієнтів з псевдоексфоліативним глаукомою і пігментного глаукомою. Рекомендується з обережністю лікувати таких пацієнтів і ретельно контролювати внутрішньоочний тиск. Дослідження застосування брінзоламіда пацієнтам із закритокутовою глаукомою не проводили, тому застосування препарату таким пацієнтам не рекомендується.

Не проводили дослідження можливого впливу брінзоламіда на функцію ендотелію рогівки у пацієнтів з ушкодженою рогівкою (зокрема у пацієнтів з низькою кількістю ендотеліальних клітин). Безпосереднє вивчення дії препарату у пацієнтів, які носять контактні лінзи, не проводили, тому при застосуванні брінзоламіда за такими пацієнтами рекомендується ретельне спостереження, оскільки інгібітори карбоангідрази можуть впливати на гідратацію рогівки, і застосування при цьому контактних лінз може підвищити ризик ушкодження рогівки. При інших ушкодженнях рогівки, наприклад, у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, також рекомендується ретельний нагляд.

Бензалконію хлорид, який зазвичай використовується як консервант в офтальмологічних препаратах, може викликати точкову кератопатію і / або токсичну виразкову кератопатію. Оскільки Брізаль ® містить бензалконію хлорид, потрібен ретельний контроль при частому або тривалому лікуванні препаратом хворих із сухістю очей або хворих з ушкодженнями рогівки.

Застосування брінзоламіда пацієнтам, які носять контактні лінзи, не вивчали. Брізаль ® містить бензалконію хлорид, який може викликати подразнення очей і, як відомо, знебарвлювати м'які контактні лінзи. Слід уникати контакту з м'якими контактними лінзами. Слід попередити пацієнтів про те, що необхідно знімати контактні лінзи перед застосуванням очних крапель Брізаль ® і через 15 хвилин після закапування, перш ніж знову надіти контактні лінзи.

Після припинення лікування Брізаль ® очікується, що зниження внутрішньоочного тиску триватиме протягом 5-7 днів і потенційно може виникати ефект скасування.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування брінзоламіда вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена. Дослідження на тваринах показали наявність токсичного впливу на репродуктивну функцію. Брізаль ® не слід призначати в період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацептивні засоби.

Годування грудьми

У період годування груддю не слід застосовувати Брізаль ®, оскільки препарат може проникати в грудне молоко.

Діти

Ефективність та безпечність лікування Брізалем ® пацієнтів у віці до 18 років не встановлені, препарат для лікування таких пацієнтів не рекомендується. Досвід застосування у дітей обмежений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Тимчасове затуманення зору або інші порушення зору або побічні реакції з боку нервової системи (сонливість, запаморочення, порушення координації рухів) можуть негативно вплинути на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Якщо затуманення зору виникає під час закапування, пацієнт повинен зачекати, доки зір не відновиться.

Спеціальні дослідження взаємодії брінзоламіда з іншими лікарськими засобами не проводили. В ході клінічних досліджень брінзоламід застосовували в комбінації з аналогами простагландинів і тимололом у вигляді очних крапель, доказів несприятливого взаємодії не виявлено. При комбінованої терапії глаукоми взаємодія між Брінзоламід і міотиками, або агоністами адренорецепторів НЕ оцінювалася.

Брінзоламід є інгібітором карбоангідрази, і хоча препарат застосовували місцево, він абсорбується системно. Повідомлялося про порушення кислотно-лужного балансу при пероральному застосуванні інгібіторів карбоангідрази. Слід враховувати такий прояв взаємодії у пацієнтів, які застосовують Брізаль ®.

Ізоферментами цитохрому Р450, що відповідають за метаболізм брінзоламіда, є CYP3A4 (основний), CYP2A6, CYP2С8 та CYP2С9. Очікується, що інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та тролеандоміцин, будуть пригнічувати метаболізм брінзоламіда ферментом CYP3A4. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4. Оскільки брінзоламід головним чином виводиться нирками, його накопичення малоймовірно. Брінзоламід не є інгібітором ізоферментів цитохрому Р450.

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

Термін придатності - 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності після відкриття флакона - 28 діб.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Brinzolamide - NHS / nhs.uk;
• Brinzolamide (Ophthalmic Route) Description and Brand Names - Mayo Clinic / mayoclinic.org.