Аваналав

Склад

діюча речовина: аванафіл;

1 таблетка містить 50 мг або 100 мг аванафіла;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота фумарова, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кальцію карбонат, магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172).

Форма випуску

Таблетки по 1 або 4 штуки в блістері; по 1 блістеру в пачці.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Аванафіл є високоселективним і потужним оборотним інгібітором фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5), специфічного до циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Коли сексуальна стимуляція викликає місцеве вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ5 аванафілом обумовлює підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах статевого члена. Це сприяє розслабленню гладких м'язів і приплив крові в тканини статевого члена, що викликає ерекцію. Аванафіл не проявляє ефекту при відсутності сексуальної стимуляції. фармакодинамічні ефекти

З досліджень in vitro відомо, що аванафіл є високоселективним щодо ФДЕ5. Його ефект щодо ФДЕ5 є більш потужним, інших відомих фосфодіестераз (у> 100 разів потужніший, ніж до ФДЕ6; в> 1000 разів потужніший, ніж до ФДЕ4, ФДЕ8 і ФДЕ10; у> 5000 разів потужніший, ніж до ФДЕ2 і ФДЕ7 ; в> 10000 разів потужніший, ніж до ФДЕ1, ФДЕЗ, ФДЕ9 і ФДЕ11). Аванафіл в> 100 разів потужніший до ФДЕ5, ніж по відношенню до ФДЕ6, який проявляється в сітківці та відповідає за фотоперетворення. Селективність ефекту до ФДЕ5, яка приблизно в 20000 разів могутніше, ніж ефект до ФДЕЗ (фермент, який виявляється в серці та кровоносних судинах), важлива з урахуванням того, що ФДЕЗ бере участь в контролі скоротливої ​​функції міокарда.

Фармакокінетика

Аванафіл швидко всмоктується після перорального прийому, з медіаною Tmax від 30 до 45 хвилин. Його фармакокінетика є дозопропорціональной в рекомендованому діапазоні доз. Він виводиться переважно шляхом печінкового метаболізму (головним чином за допомогою ферменту CYP3A4). Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу і ритонавіру) асоційоване з підвищенням площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) аванафіла в плазмі крові. Термінальний період напіввиведення аванафіла становить приблизно 6-17 годин.

Абсорбція. Аванафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається протягом 0,5-0,75 години після перорального прийому натщесерце. У разі прийому аванафіла разом з їжею з високим вмістом жирів швидкість всмоктування знижується, при цьому Tmax сповільнюється в середньому на 1,25 години, а Cmax зменшується в середньому на 39% (при застосуванні дози 200 мг). При цьому вплив на величину AUC було відсутнє. Невеликі зміни Cmax аванафіла розцінюються як такі, що мінімальну клінічну значимість.

Розподіл. Аванафіл зв'язується з білками плазми крові приблизно на 99%. Зв'язування з білками не залежить від загальної концентрації діючої речовини, віку, функції нирок і печінки. Аванафіл не продемонстрував кумуляції в плазмі крові при застосуванні в дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. За результатами визначення вмісту аванафіла в спермі здорових добровольців через 45-90 хвилин після прийому препарату, в спермі пацієнтів може перебувати менш ніж 0,0002% прийнятої дози.

Біотрансформація. Аванафіл виводиться з організму в основному за допомогою мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Концентрація основних циркулюючих метаболітів - M4 і M16 - в плазмі крові становить приблизно 23% і 29% від концентрації вихідної сполуки відповідно. Метаболіт M4 має профіль селективності щодо фосфодіестерази, подібний до такого в аванафіла, а його інгібуюча активність щодо ФДЕ5 в умовах in vitro дорівнює 18% від активності аванафіла. Таким чином, M4 забезпечує приблизно 4% від загальної фармакологічної активності препарату. Метаболіт M16 був неактивним щодо ФДЕ5.

Виведення. У людей аванафіл в значній мірі метаболізується. Після перорального прийому аванафіл виводиться у вигляді метаболітів, переважно з калом (приблизно 63% прийнятої перорально дози), і меншою мірою - з сечею (приблизно 21% прийнятої перорально дози).

Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків.

Для забезпечення ефективності препарату Аваналав необхідна сексуальна стимуляція.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Одночасний прийом будь-яких форм органічних нітратів або донорів оксиду азоту (наприклад, амилнитрит).

Супутнє застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи аванафіл, зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцігуат, протипоказано, оскільки це може потенційно привести до розвитку симптомной гіпотензії.

Лікарі повинні зважувати потенційний ризик сексуальної активності для серцевої функції у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, перш ніж призначати препарат Аваналав.

Застосування аванафіла протипоказано таким категоріям пацієнтів:

пацієнти, які протягом останніх 6 місяців перенесли інфаркт міокарда, інсульт або небезпечну для життя аритмію;

пацієнти з артеріальною гіпотензією (артеріальний тиск <90/50 мм рт. ст.) або з артеріальною гіпертензією (артеріальний тиск> 170/100 мм рт. ст.) в стані спокою;

пацієнти з нестабільною стенокардією, стенокардією при сексуальної активності або застійною серцевою недостатністю функціонального класу 2 або вище (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів).

Тяжке порушення функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю).

Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Втрата зору на одне око внаслідок передньої ішемічної нейропатії зорового нерва неартеріального генезу (NAION), незалежно від наявності зв'язку цього випадку з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5.

Спадкове дегенеративне захворювання сітківки.

Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP3A4, таких як кетоконазол, ритонавір, атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, саквінавір та телітроміцин.

Дозування Рекомендована доза становить 100 мг, яку приймають за необхідності приблизно за 15-30 хвилин до сексуальної активності. З огляду на індивідуальну ефективність і переносимість, дозу можна збільшити до максимальної - 200 мг або знизити до 50 мг. Максимальна рекомендована частота застосування - 1 раз на добу. Для отримання відповіді на лікування потрібна сексуальна стимуляція.

У випадках передозування при необхідності слід вжити стандартні підтримуючі заходи. Чи не передбачається, що гемодіаліз прискорить кліренс аванафіла, оскільки аванафіл в значній мірі зв'язується з білками плазми крові та не виводиться з сечею.

Здоровим добровольцям аванафіл призначався в одноразових дозах до 800 мг, а пацієнтам - в багаторазових дозах до 300 мг на добу. Небажані реакції були подібні до тих, які спостерігаються при застосуванні нижчих доз, однак збільшувалася їх частота і тяжкість.

З боку імунної системи: рідко - сезонна алергія.

З боку психіки: рідко - безсоння, передчасна еякуляція, неадекватний афект.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - запаморочення, сонливість, синусова головний біль; рідко - психомоторна гіперактивність.

З боку органів зору: нечасто - нечіткість зору.

З боку серця: нечасто - посилене серцебиття; рідко - стенокардія, тахікардія.

З боку судин: часто - гіперемія; нечасто - гарячі припливи, артеріальна гіпертензія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - закладений ніс; нечасто - закладені синуси, задишка при фізичному навантаженні; рідко - ринорея, застійні явища у верхніх дихальних шляхах, епістаксис (носова кровотеча). З боку шлунково-кишкового тракту: нечасто - диспепсія, нудота, блювання, дискомфорт в шлунку; рідко - сухість у роті, гастрит, біль в нижніх відділах живота, діарея.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко - висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто - біль у спині, напруженість м'язів; рідко - біль у боці, біль у м'язах, м'язові спазми.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: рідко - поллакиурия.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко - порушення з боку статевого члена, спонтанна пенильного ерекція, генітальний свербіж.

Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко - грип, назофарингіт.

Метаболічні та аліментарні розлади: рідко - подагра.

Загальні порушення і реакції в місці введення препарату: нечасто - підвищена стомлюваність; рідко - загальна слабкість, біль у грудній клітці, грипоподібні захворювання, периферичний набряк.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Лікарський засіб Аваналав не призначене для застосування жінкам.

Діти

Чи не застосовують дітям (віком до 18 років).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб Аваналав має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Є інформація, що в ході клінічних досліджень аванафіла повідомляли про випадки запаморочення та порушення зору, тому пацієнти повинні знати, як вони реагують на лікарський засіб Аваналав, перш ніж керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.

Потенційні фармакодинамические взаємодії з аванафілом

Нітрати. Відомо, що у здорових добровольців аванафіл підсилює гіпотензивні ефекти нітратів у порівнянні з плацебо. Вважається, що це обумовлено комбінованим впливом нітратів і аванафіла на механізм оксиду азоту / цГМФ. У зв'язку з цим призначення аванафіла пацієнтам, які приймають будь-які форми органічних нітратів або донорів оксиду азоту (наприклад, амилнитрит), протипоказано. У пацієнта, який брав аванафіл в останні 12 годин, при медично обгрунтованому призначенні нітратів в разі небезпечного для життя стану зростає ймовірність значного і потенційно небезпечного зниження артеріального тиску. Навіть в таких обставинах нітрати слід застосовувати тільки за умови ретельного медичного спостереження і з належним моніторингом геодинаміки.

Лікарські засоби, що знижують системний артеріальний тиск. Як вазодилататор, аванафіл може знижувати системний артеріальний тиск. Якщо препарат Аваналав застосовують в комбінації з іншими ліками, яке знижує системний артеріальний тиск, адитивні ефекти можуть приводити до симптоматичної гіпотензії (наприклад, до запаморочення, відчуття абсурду, синкопе або стану, близького до синкопе). Є інформація, що в ході клінічних досліджень не спостерігалося жодних випадків розвитку артеріальної гіпотензії, однак були відзначені окремі епізоди запаморочення. Під час цих досліджень був зареєстрований один епізод синкопе в групі плацебо і один епізод синкопе в групі прийому аванафіла в дозі 100 мг.

Пацієнти з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, зі стенозом аортального клапана, ідіопатичним гіпертрофічний субаортальнийстенозом) і пацієнти з важкими порушеннями вегетативного контролю артеріального тиску можуть бути особливо чутливими до дії вазодилататорів, в тому числі до аванафілу.

Альфа-блокатори. Є інформація про те, що гемодинамічні взаємодії препарату з доксазозином і тамсулозином вивчали у здорових добровольців в одному перехресному дослідженні з двома періодами. У пацієнтів, які отримували стабільну терапію доксазозином, середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску в положенні стоячи та лежачи на спині (з поправкою на плацебо) після прийому аванафіла становило 2,5 мм рт. ст. і 6,0 мм рт. ст. відповідно. В цілому у 7 з 24 учасників дослідження після прийому аванафіла відзначалися такі рівні зниження цього показника від вихідних значень, які мали потенційну клінічну значимість.

Відомо, що у пацієнтів, які отримували стабільну терапію тамсулозином, середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску в положенні стоячи та лежачи на спині (з поправкою на плацебо) після прийому аванафіла становило 3,6 мм рт. ст. і 3,1 мм рт. ст. відповідно, і у 5 з 24 учасників дослідження після прийому аванафіла відзначалися такі рівні зниження цього показника від вихідних значень, які мали потенційну клінічну значимість.

Ні в одній групі учасників дослідження не було повідомлень про синкопе або інших важких небажаних явищах, пов'язаних зі зниженням артеріального тиску.

Інші антигіпертензивні препарати, крім альфа-блокаторів. Відомо, що для оцінки впливу аванафіла на потенцирование ефектів окремих антигіпертензивних лікарських засобів (амлодипін і еналаприлу) по зниженню артеріального тиску було проведено клінічне дослідження. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні аванафіла середнє максимальне зниження артеріального тиску в положенні лежачи на спині становила 2/3 мм рт. ст. в порівнянні з плацебо в групі застосування еналаприлу і 1 / -1 мм рт. ст. - в групі застосування амлодипіну.

Статистично значуща різниця в максимальному зниженні діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині в порівнянні з плацебо спостерігалася тільки в групі комбінованого застосування еналаприлу і аванафіла, при цьому рівень зниження артеріального тиску повертався до вихідних значень через 4 години після прийому дози аванафіла. В обох групах було по одному пацієнту, у яких відзначалося зниження артеріального тиску без симптомів гіпотензії, що усувалося протягом 1 години після початку. Аванафіл не чинив ніякого впливу на фармакокінетику амлодипіну, проте амлодипін збільшував максимальну і загальну експозицію аванафіла на 28% і 60% відповідно.

Алкоголь. Вживання алкоголю в комбінації з застосуванням аванафіла збільшує ризик розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії. Є інформація, що в одному перехресному дослідженні, в якому здоровим добровольцям одноразово застосовували дозу препарату, середнє максимальне зниження діастолічного артеріального тиску було статистично значимо більше після прийому аванафіла з алкоголем, ніж після прийому тільки аванафіла (на 3,2 мм рт. Ст.) або тільки алкоголю (на 5,0 мм рт. ст.). Інші засоби лікування еректильної дисфункції. Безпека і ефективність застосування аванафіла в комбінації з іншими інгібіторами ФДЕ5 або з іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не вивчалась.

Вплив інших речовин на аванафіл

Аванафіл є субстратом CYP3A4 і метаболізується цим ферментом. З досліджень відомо, що лікарські засоби, які інгібують CYP3A4, можуть збільшувати AUC аванафіла.

Інгібітори CYP3A4. Кетоконазол (400 мг на добу), який є селективним і дуже потужним інгібітором CYP3A4, збільшував Cmax і AUC аванафіла після його одноразового прийому в дозі 50 мг в 3 рази та в 14 разів відповідно і продовжував період напіввиведення аванафіла приблизно до 9 годин. Ритонавір (600 мг 2 рази на добу), який є дуже потужним інгібітором CYP3A4 і також пригнічує CYP2C9, збільшував Cmax і AUC аванафіла після його одноразового прийому в дозі 50 мг приблизно в 2 рази та в 13 разів відповідно і продовжував період напіввиведення аванафіла приблизно до 9 годин. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, нефазодон, саквінавір, нелфінавір, індинавір, атазанавір і телітроміцин) будуть обумовлювати подібні ефекти. Таким чином, одночасне застосування аванафіла з потужними інгібіторами CYP3A4 протипоказане.

Еритроміцин (500 мг 2 рази на добу), який є помірним інгібітором CYP3A4, збільшував Cmax і AUC аванафіла після його одноразового прийому в дозі 200 мг приблизно в 2 рази та в 3 рази відповідно і продовжував період напіввиведення аванафіла приблизно до 8 годин. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, дилтіазем, флуконазол, фосампренавір і верапаміл) будуть обумовлювати подібні ефекти. У зв'язку з цим для пацієнтів, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A4, максимальна рекомендована доза аванафіла становить 100 мг кожні 48 годин.

Хоча взаємодії з конкретними препаратами не вивчалася, інші інгібітори CYP3A4, в тому числі грейпфрутовий сік, ймовірно, будуть збільшувати AUC аванафіла. Пацієнтів слід застерегти від вживання грейпфрутового соку протягом 24 годин до прийому аванафіла.

Субстрат CYP3A4. Амлодипін (5 мг на добу) збільшував Cmax і AUC аванафіла після його одноразового прийому в дозі 200 мг приблизно на 28% і 60% відповідно. Ці зміни AUC не розглядатись як клінічно значущі. Одноразовий прийом аванафіла не впливав на рівень амлодипіну в плазмі крові.

Хоча взаємодії аванафіла з ривароксабаном і апіксабаном (обидва - субстрати CYP3A4) спеціально не вивчались, такі взаємодії не очікується.

Індуктори ферментів цитохрому Р450. Потенційний вплив індукторів ферментів CYP, особливо індукторів CYP3A4 (наприклад, бозентан, карбамазепін, ефавіренц, фенобарбітал і рифампіцин), на фармакокінетику і ефективність аванафіла не вивчалось. Одночасне застосування аванафіла і індукторів ферментів CYP не рекомендується, оскільки це може знизити ефективність аванафіла.

Вплив аванафіла на інші лікарські засоби

Інгібування ферментів Р450. З досліджень in vitro відомо, що аванафіл (на мікросомах печінки людини) продемонстрував незначне потенціал лікарських взаємодій, опосередкованих ферментами CYP1A1 / 2, 2A6, 2B6 та 2E1. Крім того, метаболіти аванафіла (M4, M16 і M27) ​​також продемонстрували мінімальне пригнічення ферментів CYP 1A1 / 2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4. З огляду на ці дані не очікується, щоб аванафіл виявляв значущий вплив на інші лікарські засоби, які метаболізуються цими ферментами.

Хоча дані, отримані в дослідженнях in vitro, виявили потенційні взаємодії аванафіла, опосередковані ферментами CYP 2C19, 2C8 / 9, 2D6 і 3A4, подальші дослідження із застосуванням омепразолу, розиглітазону і дезипраміну не виявили клінічно значущих взаємодій, опосередкованих ферментами CYP 2C19, 2C8 / 9 і 2D6.

Індукція ферментів Р450. Оцінка потенціалу індукування ферментів CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4 аванафілом, яка виконувалася на первинних гепатоцитах людини в дослідженнях in vitro, не виявила ніякого потенціалу індукування цих ферментів в клінічно значущих концентраціях.

Транспортери. Результати досліджень in vitro продемонстрували помірне потенціал дії аванафіла як субстрат P-глікопротеїну (P-gp) і інгібітору P-gp разом з дигоксином як субстратом в концентраціях, нижче за розрахункові концентрації в кишечнику. Потенціал аванафіла впливати на транспорт інших лікарських засобів, опосередкований P-gp, невідомий.

За результатами досліджень in vitro аванафіл при застосуванні в клінічно значущих концентраціях може виступати інгібітором BCRP (білка резистентності до раку молочної залози). У клінічно значущих концентраціях аванафіл не є інгібітором транспортних білків OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 і BSEP.

Вплив аванафіла на інші транспортери поки невідомо.

Ріоцігуат. Є інформація, що доклінічні дослідження продемонстрували адитивний ефект зниження системного артеріального тиску при застосуванні інгібіторів ФДЕ5 в комбінації з ріоцігуатом. У клінічних дослідженнях було показано, що ріоцігуат підсилює гіпотензивні ефекти інгібіторів ФДЕ5. Не було отримано переконливих даних на користь сприятливого клінічного ефекту застосування такої комбінації в досліджуваних популяціях. Супутнє застосування ріоцігуата і інгібіторів ФДЕ5, в тому числі аванафіла, протипоказано.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.