Фармакодинаміка
Механізм дії. Препарат Соліква - це комбінація двох діючих речовин із взаємодоповнюючими механізмами дії для покращення контролю глікемії, а саме інсуліну гларгіну (аналог базального інсуліну, головною метою якого є контроль рівнів глюкози в плазмі крові натще) та ліксисенатиду (агоніст рецепторів до ГПП-1, головною метою якого є контроль постпрандіальних рівнів глюкози).
Інсулін гларгін. Найважливішою дією інсуліну, в тому числі інсуліну гларгіну, є регуляція метаболізму глюкози. Інсулін та його аналоги знижують рівень глюкози в крові за рахунок стимуляції її захоплення периферичними тканинами, зокрема скелетними м’язами та жировою тканиною, а також пригнічення утворення глюкози у печінці. Інсулін пригнічує ліполіз та протеоліз, а також стимулює синтез білків.
Ліксисенатид. Ліксисенатид є агоністом рецепторів до глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1). Рецептори до ГПП-1 є мішенню природного ГПП-1 - ендогенного гормону інкретину, який потенціює глюкозозалежну секрецію інсуліну p-клітинами та пригнічує секрецію глюкагону a-клітинами підшлункової залози.
Ліксисенатид стимулює секрецію інсуліну при підвищенні рівнів глюкози в крові, не впливаючи при цьому на секрецію інсуліну при нормоглікемії, що обмежує ризик виникнення гіпоглікемії. Паралельно пригнічується секреція глюкагону зберігається виникнення гіпоглікемії рятувальний механізм у вигляді секреції глюкагону зберігається.
Постпрандіальне введення ліксисенатиду також сповільнює спорожнення шлунку, знижуючи таким чином швидкість абсорбції та надходження в систему кровообігу глюкози, що міститься в їжі.
Фармакодинаміка
Комбінація інсуліну гларгіну та ліксисенатиду не впливає на фармакодинаміку інсуліну гларгіну. Вплив комбінації інсуліну гларгіну та ліксисенатиду на фармакодинаміку ліксисенатиду не вивчався в рамках досліджень 1 фази.
Враховуючи відносно постійний профіль «концентрація/час» інсуліну гларгіну впродовж 24 годин без виражених піків при застосуванні його окремо, профіль «швидкість утилізації глюкози/час» був подібним при застосуванні комбінації інсуліну гларгіну та ліксисенатиду.
Період дії інсулінів, в тому числі препарату Соліква, може відрізнятись у різних осіб і навіть бути різним в однієї і тієї ж особи.
Інсулін гларгін. За результатами клінічних досліджень із застосуванням інсуліну гларгіну (100 од/мл) цукрознижуючий ефект на молярній основі (тобто при застосуванні однакових доз) інсуліну гларгіну при його внутрішньовенному введенні є приблизно таким самим, як людського інсуліну.
Ліксисенатид. За результатами 28-денного плацебо-контрольованого дослідження серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу застосування ліксисенатиду в дозі 5-20 мкг призводило до статистично значущого зниження постпрандіальних рівнів глюкози після сніданку, обіду та вечері.
Спорожнення шлунку. Після вживання стандартної міченої досліджуваної їжі в рамках зазначеного вище дослідження було підтверджено, що ліксисенатид сповільнює спорожнення шлунку, знижуючи таким чином швидкість постпрандіальної абсорбції глюкози. Ефект сповільнення спорожнення шлунку підтримувався до завершення дослідження.
Клінічна ефективність та безпека. Безпека та ефективність препарату Соліква стосовно контролю глікемії оцінювались у трьох рандомізованих клінічних дослідженнях серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу:
- Додавання до метформіну (у пацієнтів, що не отримували інсулін).
- Перехід від базального інсуліну.
- Перехід від агоністу рецепторів ГПП-1
У кожному з досліджень з активним контролем лікування лікарським засобом Соліква призводило до клінічно та статистично значущого покращення рівнів глікованого гемоглобіну (HbA1c ).
Досягнення нижчих рівнів HbA1c та досягнення більш значного зниження рівнів HbA1c не призводило до збільшення частоти виникнення гіпоглікемії при комбінованому лікуванні порівняно з монотерапією інсуліном гларгіном (див. розділ «Побічні реакції»).
В рамках клінічного дослідження з додаванням препарату до метформіну лікування розпочиналось з 10 поділок дозування (10 одиниць інсуліну гларгіну та 5 мкг ліксисенатиду). В рамках клінічного дослідження з переходом від базального інсуліну початкова доза становила 20 поділок дозування (20 одиниць інсуліну гларгіну та 10 мкг ліксисенатиду) або ЗО поділок дозування (ЗО одиниць інсуліну гларгіну та 10 мкг ліксисенатиду) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), в залежності від попереднього дозування інсуліну. В обох дослідженнях титрування дозування здійснювалось один раз на тиждень, враховуючи рівні глюкози в плазмі крові натще, що визначались самостійно.
Додавання до метформіну (у пацієнтів, що не отримували інсулін).
Клінічне дослідження серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, в яких на фоні лікування пероральним протидіабетичним препаратом не відзначалось надежного контролю захворювання. Всього в рамках відкритого, 30-тижневого дослідження з активним контролем було рандомізовано 1170 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу для оцінки ефективності та безпеки препарату Соліква порівняно з окремими компонентами - інсуліном гларгіном (100 од/мл) та ліксисенатидом (20 мкг).
Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу, які отримували лікування метформіном у вигляді монотерапії або метформіном в комбінації з іншим пероральним протидіабетичним препаратом, яким міг бути препарат сульфонілсечовини, глінід, інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози-2 (НЗКТГ-2) або інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), та у яких не відзначалось належного контролю захворювання на фоні даного лікування (рівні HbA1c коливались в межах від 7,5% до 10,0% у пацієнтів, які раніше отримували метформін у вигляді монотерапії, та в межах від 7,0% до 9,0% у пацієнтів, які раніше оіримували лікування метформіном в комбінації з іншим пероральним ироіидіабсіичним препаратом), були включені у вступний період впродовж 4 тижнів. Впродовж цієї вступної фази здійснювалась оптимізація лікування метформіном, а прийом інших пероральних протидіабетичних препаратів припинявся. В кінці вступного періоду пацієнти, в яких продовжувався відзначатись неналежний контроль захворювання (рівні HbA1c коливались в межах від 7% до 10%), були рандомізовані в групи, які отримували препарат Соліква, інсулін гларгін або ліксисенатид. З 1479 пацієнтів, які були включені у вступну фазу дослідження. 1170 були рандомізовані. Головними причинами, які не дозволяли включити пацієнтів у рандомізаційну фазу дослідження, були рівні глюкози в плазмі крові натще > 13,9 ммоль/л та рівні HbA1c <7% або > 10% в кінці вступної фази дослідження.
Характеристики популяції рандомізованих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу були наступними: Середній вік становив 58,4 років, при цьому вік більшості пацієнтів (57,1%) становив від 50 до 64 років. 50,6% пацієнтів були чоловіками. Середній індекс маси тіла (ІМТ) на вихідному рівні становив 31,7 кг/м2. при цьому у 63,4% пацієнтів 1МТ становив > 30 кг/м2. Середня тривалість цукрового діабету становила приблизно 9 років.
Метформін був обов’язковою фоновою терапією, а 58% пацієнтів отримували на скринінгу також інший пероральний протидіабетичний препарат, яким у 54% пацієнтів був препарат сульфонілсечовини.
На тижні 30 лікування препаратом Соліква призводило до статистично значущого покращення рівнів HbA1c (р-значення <0,0001) порівняно з окремими компонентами. За результатами попередньо визначеного аналізу цієї первинної кінцевої точки відзначені відмінності узгоджувались стосовно вихідних рівнів HbA1c (< 8% або >8%) або перорального протидіабетичного лікування на вихідному рівні (метформін у вигляді монотерапії або метформін у комбінації з іншим пероральним протидіабетичним препаратом).
Інформація щодо інших кінцевих точок дослідження наведена нижче в таблиці та на зображенні.
Результати клінічного дослідження з додаванням препарату 7 до метформіну на Тижні 30 (популяція пацієнтів, які отримали лікування)
|
Препарат Соліква
|
Інсулін гларгін
|
Ліксисенатид |
Кількість пацієнтів, які отримали лікування |
468 |
466 |
233 |
Рівень HbA1c (%)
|
|
|
|
Вихідний рівень (середнє значення, після вступної фази)
|
8,1 |
8,1 |
8,1 |
Завершення дослідження (середнє значення) |
6,5 |
6,8 |
7,3 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-1,6 |
-1,3 |
-0,9 |
Відмінність порівняно з інсуліном гларгіном [95% довірчий інтервал] (р-значення) |
|
-0,3
[-0,4; -0,2]
(< 0,0001)
|
|
Відмінність порівняно 3 ліксисенатидом [95% довірчий інтервал] (p-значення) |
|
|
-0,8
[-0,9; -0,7 ]
(< 0,0001)
|
Кількість пацієнтів (%), у яких були досягнуті рівні HbA1c <7% на Тижні 30* |
345 (74%) |
277 (59%) |
77 (33%) |
Рівень глюкози в плазмі крові натще (ммоль/л) |
|
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
9,88 |
9,75 |
9,79 |
Завершення дослідження (середнє значення) |
6,32 |
6,53 |
8,27 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-3,46 |
-3,27 |
-1,5 |
Зміна порівняно з інсуліном гларгіном, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) [95% довірчий інтервал] (р-значення) |
|
-0,19
[-0,420; 0,038]
(0,1017)
|
|
Зміна порівняно з ліксисенатидом, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) [95% довірчий інтервал] (р-значення) |
|
|
-1,96
[-2,246;-1,682]
(< 0,0001)
|
Постпрандіальний рівень глюкози через 2 години після прийому їжі (ммоль/л)** |
|
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
15,19 |
14,61 |
14,72 |
Завершення дослідження (середнє значення) |
9,15 |
11,35 |
9,99 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів |
-5,68 |
-3,31 |
-4,58 |
Зміна порівняно з інсуліном гларгіном, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) [95% довірчий інтервал] |
|
-2,38
[-2,79;-1,96]
|
|
Зміна порівняно з ліксисенатидом, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) [95% довірчий інтервал] |
|
|
-1,10
[-1,63;-0,57]
|
Середня маса тіла (кг) |
|
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
89,4 |
89,8 |
90,8 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-0,3 |
1,1 |
-2,3 |
Порівняння з інсуліном гларгіном [95% довірчий інтервал] (р-значення) |
|
-1,4
[-1,9;-0,9]
(< 0,0001)
|
|
Порівняння з ліксисенатидом [95% довірчий інтервал]* |
|
|
2,01
[1,4; 2,6]
|
Кількість пацієнтів (%), у яких були досягнуті рівні HbA1c <7,0% без приросту маси тіла на Тижні 30 |
202
(43,2%)
|
117
(25,1%)
|
65
(27,9%)
|
Пропорційна відмінність порівняно з інсуліном гларгіном [95% довірчий інтервал] (р-значсння) |
|
18,1
[12,2; 24,0]
(< 0,0001)
|
|
Пропорційна відмінність порівняно з ліксисенатидом [95% довірчий інтервал]*
|
|
|
15,2
[8,1; 22,4]
|
Добова доза інсуліну гларгіну |
|
|
|
Доза інсуліну на Тижні 30. визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
39,8 |
|
Не застосовано |
* Не включено в попередньо визначеній процедурі дослідження поступового зниження рівнів
** Постпрандіальний рівень глюкози через 2 години після прийому їжі мінус рівень глюкози перед прийомом їжі
У пацієнтів групи препарату Соліква відзначено статистично значуще більше зниження середнього профілю рівнів глюкози в плазмі крові, що визначались самостійно на 7 часових точках, від вихідного рівня до Тижня 30 (-3,35 ммоль/л) порівняно з пацієнтами групи інсуліну гларгіну (-2,66 ммоль/л; відмінність -0,69 ммоль/л) та з пацієнтами групи ліксисенатиду (-1,95 ммоль/л; відмінність -1,40 ммоль/л) (р < 0.0001 для обох порівнянь). На всіх часових точках на Тижні 30 середні рівні глюкози в плазмі крові були нижчими в групі препарату Соліква порівняно як з групою інсуліну гларгіну, так і з групою ліксисенатиду, за винятком тільки рівнів глюкози перед сніданком, які були подібними в групі лікарського засобу Соліква та в групі інсуліну гларгіну.
Перехід від базального інсуліну
Клінічне дослідження серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, в яких на фоні лікування базальним інсуліном не відзначалось належного контролю захворювання
Загалом 736 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу взяли участь в рандомізоговому, 30- тижневому, з активним контролем, відкритому, з 2 групами лікування, в паралельних групах, багатоцентровому дослідженні з оцінкою ефективності та безпеки препарату Соліква порівняно з інсуліном гларгіном (100 од/мл).
Скриновані пацієнти з цукровим діабетом 2 типу отримували лікування базальним інсуліном впродовж щонайменше 6 місяців в стабільній добовій дозі від 15 до 40 МО у вигляді монотерапії або в комбінації з одним або двома пероральними протидіабетичними препаратами (метформін, препарат сульфонілсечовини, глінід, інгібітор НЗКТГ -2 аоо інгібітор ДНІ 1-4), при цьому рівні HbA1c у них становили від 7,5% до 10% (середній рівень HbA1c па скринінгу становив 8,5%), а рівні глюкози в плазмі крові натще становили <10,0 ммоль/л або <11,1 ммоль/л, в залежності від попереднього протидіабетичного лікування.
Після скринінгу пацієнти, які були визначені придатними для участі (n = 1018), включались в 6-тижневу вступну фазу, впродовж якої пацієнти продовжували отримувати інсулін гларгін або були переведені на лікування інсуліном гларгіном у випадку, якщо вони отримували інший базальний інсулін; при цьому здійснювалось титрування/стабілізація дози інсуліну на фоні продовження терапії метформіном (якщо він приймався до цього). Лікування будь-якими іншими пероральними протидіабетичними препаратами було припинене.
Після завершення вступного періоду пацієнти, у яких рівні HbA1c становили від 7 до 10%, рівні глюкози в плазмі крові натще становили <7,77 ммоль/л, а добова доза інсуліну гларгіну становила від 20 до 50 одиниць, були рандомізовані в групу препарату Соліква (n= 367) або в групу інсуліну гларгіну (n= 369).
Характеристики популяції даних пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу були наступними: Середній вік становив 60,0 років, при цьому вік більшості пацієнтів (56,3%) становив від 50 до 64 років, 53,3% пацієнтів були жіночої статі. Середній індекс маси тіла (ІМТ) на вихідному рівні становив 31,1 кг/м2, при цьому у 57,3% пацієнтів ІМТ становив > 30 кг/м“. Середня тривалість цукрового діабету становила приблизно 12 років, а середня тривалість попереднього лікування базальним інсуліном - приблизно 3 роки. На скринінгу 64,4% пацієнтів в якості базального інсуліну отримували інсулін гларгін, а 95.0% отримували принаймні один пероральний протидіабетичний препарат.
На Тижні 30 лікування препаратом Соліква призводило до статистично значущого покращення рівнів HbA1c (р-значення < 0,0001) порівняно з інсуліном гларгіном.
Інформація щодо інших кінцевих точок дослідження наведена нижче в таблиці та на зображенні.
Результати клінічного дослідження серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, в яких не відзначався належний контроль захворювання на фоні лікування базальним інсуліном, на Тижні 30 (популяція пацієнтів, які отримали лікування)
|
Препарат Соліква |
Інсулін гларгін |
Кількість пацієнтів, які отримали лікування |
365 |
365 |
Рівень HbA1c (%) |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення, після вступної фази) |
8,1 |
8,1 |
Завершення лікування (середнє значення) |
6,9 |
7,5
|
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-1,1 |
-0,6 |
Відмінність порівняно з інсуліном гларгіном [95% довірчий інтервал]
р-значення)
|
-0,5
[-0,6; -0,4]
(<0,0001)
|
Кількість пацієнтів [п (%)], у яких були досягнуті рівні HbA1c < 7% на Тижні 30 |
201 (54,9%) |
108 (29,6%) |
Рівень глюкози в плазмі крові натще (ммоль/л) |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
7,33 |
7,32 |
Завершення дослідження (середнє значення) |
6,78 |
6,69 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-0,35 |
-0,46 |
Відмінність порівняно з інсуліном гларгіном [95% довірчий інтервал] |
0,11
(-0,21; 0,43)
|
Постпрандіальний рівень глюкози через 2 години після прийому їжі (ммоль/л)** |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
14,85 |
14,97 |
Завершення дослідження (середнє значення) |
9,91 |
13,41 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадраіів (середнє значення) |
-4,72 |
-1,39 |
Зміна порівняно з інсуліном гларгіном, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) 95% довірчий інтервал |
-3,33
[-3,89: -2,77]
|
Середня маса тіла (кг) |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
87,8 |
87,1 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-0,7 |
0,7 |
Порівняння з інсуліном гларгіном [95% довірчий інтервал] (р-значення) |
|
-1,4
[-1,8;-0,9]
(< 0,0001)
|
Кількість пацієнтів (%), у яких були досягнуті рівні HbA1c < 7,0% без приросту маси тіла на Тижні 30 |
125 (34,2%) |
49 (13,4%) |
Пропорційна відмінність порівняно з інсуліном гларгіном
[95% довірчий інтервал]
(р-значення)
|
20,8
[15,0; 26,7]
(< 0,0001)
|
Добова доза інсуліну гларгіну |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
35,0 |
35,2 |
Кінцева точка (середнє значення) |
46,7 |
46,7 |
Зміна дози інсуліну на Тижні 30, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
10,6 |
10,9 |
* Не включено в попередньо визначеній процедурі дослідження поступового зниження рівнів
** Постпрандіальний рівень глюкози через 2 години після прийому їжі мінус рівень глюкози перед прийомом їжі
Клінічне дослідження серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, в яких на фоні лікування игонісгпом рецепторів ГПП-1 не відзначалось належного контролю захворювання
Ефективність та безпечність препарату Суліква в порівнянні з незмінним попереднім лікуванням агоністом рецепторів ГПП-1 були вивчені в 26-тижневому рандомізованому відкритому дослідженні. У дослідженні приймало участь 514 пацієнтів із т у кровим діабетом 2 типу, в яких не відзначалося належного контролю (рівень HbA1c від 7% до 9% включно) захворювання, та які отримували лікування ліраглутидом або ексенатидом протягом не менше 4 місяців або дулаглутидом, албіглутидом або ексенатидом з пролонгованим вивільненням протягом не менше 6 місяців (усі препарати вводилися в максимально переносимій дозі), і метформіном у вигляді монотерапії або в поєднанні з піоглітазоном, інгібітором натрій-глюкозного котранспортеру-2 або з обома. Відібрані пацієнти були рандомізовані або для прийому препарату Соліква, або для продовження прийому попереднього агоніста рецепторів ГПП-1 на додаток до попереднього перорального протидіабетичного лікування.
На скринінгу 59,7% суб'єктів отримували агоніст рецепторів ГПП-1 один або двічі на день, а 40,3% отримували агоніст рецепторів ГПП-1 один раз на тиждень. Під час скринінгу 6,6% суб'єктів отримували піоглітазон, а 10,1% — інгібітор натрій-глюкозного котранспортеру 2-го типу в комбінації з метформіном. Характеристики популяції дослідження були наступні: середній вік становив 59,6 років. 52,5% суб'єктів були чоловіки. Середня тривалість діабету становила 11 років, середня тривалість попереднього лікування агоністами рецепторів ГПП-1 становила 1.9 року, середній ІМТ становив приблизно 32,9 кг/м2, середня рШКФ становила 87.3 мл/хв/1,73 м2 і 90,7% пацієнтів мали рШКФ >60 мл/хв.
На Тижні 26 лікування препаратом Соліква призводило до статистично значущого покращення рівнів HbA1c (р <0,0001). Попередньо визначений аналіз підтипу агоніста рецепторів ГПП-1 (один/два рази на день або щотижня), використаного під час скринінгу, показав, що зміна HbA1c на тижні 26 було аналогічною для кожної підгрупи і узгоджується з первинним аналізом для всієї популяції. Середня добова доза препарату Соліква на Тижні 26 становила 43,5 поділок дозування.
Інформація щодо інших кінцевих точок дослідження наведена нижче в таблиці та на зображенні.
Результати клінічного дослідження серед пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, в яких не відзначався належний контроль захворювання на фоні лікування агоністами рецепторів ГПП -1 на Тижні 26 (популяція пацієнтів, які отримали лікування)
|
Соліква |
Агоніст рецепторів ГПП-1 |
Кількість пацієнтів, які отримали лікування |
252 |
253 |
Рівень HbA1c (%) |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення, після вступної фази) |
7,8 |
7,8 |
Завершення лікування (середнє значення) |
6,7 |
7,4 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-1,0 |
-0,4 |
Відмінність порівняно з агоністом рецепторів до ГПП-1 [95% ДІ] (р-значення) |
-0,6
[-0,8: -0,5]
(<0,0001)
|
Кількість пацієнтів [п (%)], у яких були досягнуті рівні HbA1c < 7 % на Тижні 26 |
156(61,9%) |
65 (25,7%) |
Пропорційна відмінність порівняно з агоністом рецепторів ГПП-1 (95% ДІ) |
36,1% (28,1 %: 44,0%) |
р-значення |
<0,0001 |
Рівень глюкози в плазмі крові натще (ммоль/л) |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
9,06 |
9,45 |
Завершення дослідження (середнє значення) |
6,86 |
8,66 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-2,28 |
-0,60 |
Відмінність порівняно з агоністом рецепторів до ГПП-1 [95% ДІ]
(р-значення)
|
-1,67 [-2,00; -1,34]
(< 0,0001)
|
Постпрандіальний рівень глюкози через 2 години після прийому їжі (ммоль/л)* |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
13,60 |
13,78 |
Завершення дослідження (середнє значення)
|
9,68 |
12,59 |
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
-4,0 |
-1,11 |
Зміна порівняно з агоністом рецепторів до ГПП-1, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)
[95% ДІ]
(р-значення)
|
-2,9
[-3,42; -2,28]
(<0.0001)
|
Середня маса тіла (кг) |
|
|
Вихідний рівень (середнє значення) |
|
|
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) |
|
|
Порівняння з агоністом рецепторів ГПП-1
[95% ДІ]
(р-значення)
|
-3,03
[2,417; 3,643]
(<0,0001)
|
* Постпрандіальний рівень глюкози через 2 години після прийому їжі мінус рівень глюкози перед прийомом їжі
Одночасне застосування препарату Соліква з інгібіторами натрій-глюкозного котранспортеру 2-го типу (інгібітори НЗКТГ-2)
Одночасне застосування препарату Соліква з інгібіторами НЗКТГ-2 підтверджується аналізом підгруп із трьох рандомізованих клінічних досліджень фази 3(119 пацієнтів, які отримували комбінацію інсуліну гларгіну/ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням, які також отримували інгібітори НЗКТГ-2).
Одне дослідження, проведене в Європі й Північній Америці, включало в себе дані 26 пацієнтів (10,1%), які одночасно отримували комбінацію інсуліну гларгіну та ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням, метформін та інгібітори НЗКТГ-2. Ще два дослідження фази 3 зі спеціалізованої японської програми клінічного розвитку, виконані на пацієнтах, які не досягли достатнього контролю глікемії на пероральних протидіабетичних препаратах, надали дані щодо 59 пацієнтів (22,7%) і 34 пацієнтів (21,1%), відповідно, які одночасно отримували інгібітори НЗКТГ-2 й комбінацію інсуліну гларгіну та ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням.
Дані з цих досліджень показують, що початок застосування препарату Соліква у пацієнтів із недостатнім контролем лікуванням, які отримували інгібітори НЗКТГ-2, призводить до більш значного покращення рівнів НЬАІс порівняно з препаратами порівняння. У пацієнтів, які отримували інгібітори НЗКТГ-2, не було підвищеного ризику гіпоглікемії і значущих відмінностей в загальному профілі безпеки в порівнянні з тими, хто не отримував інгібітори НЗКТГ-2.
Дослідження з вивченням впливу на серцево-судинні події
Безпека інсуліну гларгіну та ліксисенатиду стосовно серцево-судинних подій вивчалась в рамках клінічних досліджень ORIGIN та ELIXA відповідно. Окремого дослідження з вивченням впливу препарату Соліква на серцево-судинні події не проводилось.
Інсулін гларгін. Дослідження зниження частоти серцево-судинних ускладнень при ініціальному застосуванні інсуліну гларгіну (дослідження ORIGIN) було відкритим рандомізованим дослідженням, в яке було включено 12 537 пацієнтів та в рамках якого порівнювалось лікування препаратом Лантус зі стандартним лікуванням > йа момент першого виникнення серйозного небажаного явища з боку серцево-судиЦпо'Г системи, у Серйозне небажане явище з боку серцево-судинної системи включало смерть вна'слідок- серцево-судинної події, нефатальний інфаркт міокарда та нефатальний інсульт. Медіана тривалості контрольного спостереження в рамках дослідження становила 6,2 років. Частота серйозних небажаних явищ з боку серцево-судинної системи в рамках дослідження ORIGIN була подібною між групою, що отримувала препарат Лантус, та групою, що отримувала стандартне лікування (відношення ризиків [95% ДІ] щодо серйозних небажаних явищ з боку серцево-судинної системи: 1,02 [0,94; 1,11]).
Ліксисенатид. Дослідження EL1XA було рандомізованим, подвійно-сліпим, плацебо- контрольованим, багатонаціональним дослідженням, в рамках якого здійснювалась оцінка серцево-судинних ускладнень під час лікування ліксисенатидом у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (п = 6068) після нещодавно перенесеного гострого коронарного синдрому. Первинною комбінованою кінцевою точкою щодо ефективності був час до першого виникнення будь-якого з наступних небажаних явищ: смерть внаслідок серцево-судинної події, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Медіана тривалості контрольного спостереження в рамках дослідження становила 25.8 та 25,7 місяців в групі ліксисенатиду та в групі плацебо відповідно.
Частота первинної кінцевої точки була подібною між групою ліксисенатиду (13,4%) та групою плацебо (13,2%): відношення ризиків для ліксисенатиду порівняно з плацебо становило 1,017 з асоційованим 2-стороннім 95% довірчим інтервалом (ДІ) від 0,886 до 1,168.
Фармакокінетика
Абсорбція. Співвідношення інсулін гларгін/ліксисенатид суттєво не впливає на фармакокінетику інсуліну гларгіну та ліксисенатиду в препараті Соліква.
Після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу інсулін гларгін не демонстрував вираженого піку. Експозиція інсуліну гларгіну після введення комбінації інсулін гларгін І ліксисенатид становила 86- 88% від експозиції, яка відзначалась при окремих одночасних ін'єкціях інсуліну гларгіну та ліксисенатиду. Така відмінність не вважається клінічно значущою.
Після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу медіана tmax ліксисенатиду знаходилась в діапазоні від 2,5 до 3,0 годин. AUC була порівнянною, в той час як відзначалось незначне зниження Стах ліксисенатиду на 22-34% порівняно з Сmax, яка відзначалась при окремих одночасних ін'єкціях інсуліну гларгіну та ліксисенатиду; проте, таке зниження малоймовірно може бути клінічно значущим.
Клінічно значущі відмінності в швидкості абсорбції ліксисенатиду при його застосуванні у вигляді монотерапії після підшкірного введення в ділянку живота, дельтоподібного м’яза або стегна відсутні.
Розподіл. Ліксисенатид характеризується низьким (55 %) рівнем зв’язування з білками плазми людини. Передбачуваний об’єм розподілу ліксисенатиду після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид (незв’язаний об’єм розподілу, Vz/F) становить приблизно 100 л. Передбачуваний об’єм розподілу інсулін}' гларгіну після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид (об’єм розподілу в рівноважному стані, Vss/F) становить приблизно 1700 л.
Біотрансформація та елімінація. Результати дослідження з вивченням метаболізму в пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували інсулін гларгін у вигляді монотерапії, свідчать про те, що інсулін гларгін швидко метаболізується на рівні карбоксильного кінця В-ланцюга з утворенням двох активних метаболітів - МІ (21 А-гліцин-інсулін) та М2 (21 А-гліцин-дез-ЗОВ-треонін-інсулін). У плазмі крові головною циркулюючою сполукою є метаболіт МІ. Фармакокінетичні та фармакодинамічні дані свідчать про те, що ефект підшкірної ін'єкції інсуліну гларгіну головним чином залежить від експозиції метаболіту МІ.
Як і всі пептиди, ліксисенатид виводиться шляхом клубочкової фільтрації з наступною. канальцевою реабсорбцією та подальшим метаболічним розщепленням до менших пептидів та амінокислот, які знову включаються в білковий метаболізм. Після багатократного введення у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу середній термінальний час напіввиведення становив приблизно 3 години, а середній (CL/F) становив приблизно 35 л/год.
Особливі популяції пацієннв
Пацієнти з порушенням функції нирок. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта-Голта. 60-90 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) та важким (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв) порушенням функції нирок AUC ліксисенатиду зростала на 46%. 5Г% та 87% відповідно.
Застосування інсуліну гларгіну в пацієнтів з порушенням функції нирок не досліджувалось. Тим не менше, у пацієнтів з порушенням функції нирок потреба в інсуліні може бути зменшена внаслідок зниження метаболізму інсуліну.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Оскільки ліксисенатид виводиться головним чином нирками, у пацієнтів з гострою або хронічною печінковою недостатністю жодних фармакокінетичних досліджень не проводилось. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику ліксисенатиду не передбачається.
Застосування інсуліну гларгіну в пацієнтів з цукровим діабетом та з порушенням функції печінки не досліджувалось. У пацієнтів з порушенням функції печінки потреба в інсуліні може бути зменшена у зв'язку зі зниженням здатності до глюконеогенезу та зниженням метаболізму інсуліну.
Вік, расова приналежність, стать та маса тіла
Інсулін гларгін. Вплив віку, расової приналежності та статі на фармакокінетику інсуліну гларгіну не вивчався. За результатами аналізу підгруп, сформованих за віком, расовою приналежністю та статтю, в рамках контрольованих клінічних досліджень серед дорослих пацієнтів, які отримували інсулін гларгін (100 од/мл), жодних відмінностей стосовно безпеки та ефективності виявлено не було.
Ліксисенатид. Вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду. В рамках дослідження фармакокінетики серед осіб похилого віку без цукрового діабету введення ліксисенатиду в дозі 20 мкг призводило до середнього підвищення AUC ліксисенатиду в цих осіб на 29% (11 учасників дослідження були віком від 65 до 74 років і 7 учасників дослідження - віком >75 років) порівняно з 18 особами віком від 18 до 45 років, що, ймовірно, пов'язано зі зниженням функції нирок у групі осіб похилого віку.
Етнічна приналежність не зумовлює клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду, про що свідчать результати фармакокінетичних досліджень, проведених з участю пацієнтів європейської, японської та китайської національності.
Стать не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду.
Маса тіла не має клінічно значущого впливу на AUC ліксисенатиду.
Імуногенність. За наявності антитіл до ліксисенатиду його експозиція та варіабельність його експозиції суттєво підвищуються, незалежно від рівня дозування.
Доклінічні дані з безпеки
Жодних досліджень на тваринах із застосуванням комбінації інсуліну гларгіну та ліксисенатиду для оцінки токсичності при багатократному введенні, канцерогенезу, генотоксичності чи токсичного впливу на репродуктивну систему не проводилось.
Інсулін гларгін. Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності при багатократному введенні, генотоксичності. канцерогенного потенціалу та токсичного впливу на репродуктивну систему, свідчать про відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини при застосуванні інсуліну гларгіну.
Ліксисенатид. В рамках 2-річних досліджень канцерогенності при підшкірному введенні препарату у щурів та мишей спостерігалися нелегальні С-клітинні пухлини щитоподібної залози, які були розцінені як такі, що зумовлені негенотоксичним механізмом, опосередкованим рецепторами до GLP-1, до якого гризуни особливо чутливі. С-клітинна гіперплазія та аденома спостерігались у щурів на фоні застосування всіх досліджуваних доз, а максимальну дозу, при якій не відзначались небажані ефекти, визначити не вдалось. У мишей ці ефекти виникали при рівні експозиції, що у 9,3 рази перевищувар-експозицію в людей при застосуванні терапевтичних доз препарату. У мишей не спостерігалось С- клітинних карцином, а у щурів вони виникали при рівні експозиції, що приблизно у 900 разів перевищував експозицію у людей при застосуванні терапевтичних доз.
В рамках 2-річного дослідження канцерогенності при підшкірному введенні препарату у мишей відзначено З випадки аденокарциноми ендомстрію зі статистично значущим підвищенням частоти цього захворювання в групі застосування середніх доз препарату, які зумовлювали рівень експозиції, що перевищував експозицію в людей у 97 разів. Жодних ефектів, пов'язаних із застосуванням препарату, відзначено не було.
Результати досліджень на тваринах не свідчать про будь-який безпосередній шкідливий вплив препарату на фертильність самців та самок щурів. У собак, яким вводився ліксисенатид, спостерігались зворотні порушення в яечках та придатках яечок. У здорових чоловіків не відзначено жодного впливу препарату на сперматогенез, пов'язаного із застосуванням препарату.
У дослідженнях з вивченням впливу препарату на внутрішньоутробний розвиток у щурів на фоні всіх досліджуваних доз ліксисенатиду (при рівнях експозиції, що у 5 разів перевищували експозицію в людей) та у кролів при введенні високих доз препарату (при рівнях експозиції, що у 32 рази перевищували експозицію в людей) спостерігались вади розвитку, сповільнення росту плода, затримка осифікації та побічні ефекти з боку скелета. В обох моделях досліджуваних тварин відзначалась незначна токсична дія на материнський організм, що проявлялась у вигляді зменшення споживання їжі та зниження маси тіла. Ріст новонароджених щурят був сповільнений серед самців, які піддавались дії високих доз ліксисенатиду впродовж пізнього гестаційного періоду та лактації, з невеликим збільшенням смертності щурят.