Фармакодинаміка
Механізм дії.
Тадалафіл є селективним оборотним інгібітором циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) — специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5). Коли статева стимуляція спричиняє локальне вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ 5 тадалафілом продукує підвищені рівні цГМФ у печеристому тілі. Це призводить до релаксації гладких м’язів і припливу крові до тканин статевого члена, внаслідок чого відбувається ерекція. Тадалафіл при лікуванні еректильної дисфункції не проявляє своєї дії при відсутності сексуальної стимуляції.
Ефект інгібування концентрації цГМФ у печеристому тілі також спостерігається у гладких м’язах простати, сечовому міхурі та їх судинах, що переносять кров до вищевказаних органів. Судинна релаксація, яка при цьому виникає, спричиняє підвищення перфузії крові та може бути причиною зменшення симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Ці судинні ефекти можуть бути доповнені інгібуванням активності аферентних нервів сечового міхура та релаксацією гладких м’язів простати і сечового міхура.
Фармакодинамічні ефекти.
Дослідження in vitro показали, що тадалафіл є селективним інгібітором ФДЕ 5. ФДЕ 5 – фермент, який був знайдений у гладких м’язах печеристого тіла, судинних і вісцеральних гладких м’язах, скелетних м’язах, тромбоцитах, нирках, легенях і мозочку. Вплив тадалафілу на ФДЕ 5 сильніший, ніж на інші фосфодіестерази. Дія тадалафілу на ФДЕ 5 у 10 000 разів перевищує його вплив на ферменти ФДЕ 1, ФДЕ 2, ФДЕ 4 і ФДЕ 7, що є наявними у серці, мозку, судинах, печінці, лейкоцитах, скелетній мускулатурі та інших органах. Тадалафіл у 10 000 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 3, що є ферментом, наявним у серці та кровоносних судинах. Ця селективність щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 3 є важливою тому, що ФДЕ 3 є ферментом, який відіграє певну роль у скороченні серцевого м’яза. Крім того, тадалафіл приблизно у 700 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 6, що є ферментом, наявним у сітківці і відповідальним за фототрансдукцію. Тадалафіл також у 10 000 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 7, ФДЕ 8, ФДЕ 9 і ФДЕ 10.
Клінічна ефективність та безпека.
Тадалафіл, уведений здоровим добровольцям, не проявляв істотної різниці порівняно з плацебо за показниками систолічного та діастолічного артеріального тиску у положенні пацієнта лежачи (середнє максимальне зниження 1,6/0,8 мм рт. ст. відповідно), систолічного та діастолічного артеріального тиску у положенні пацієнта стоячи (середнє максимальне зниження 0,2/4,6 мм рт. ст. відповідно) та істотної зміни частоти серцевих скорочень.
У ході дослідження впливу тадалафілу на зір з використанням тесту оцінки кольорового сприйняття Farnsworth-Munsell 100 Hue було встановлено, що тадалафіл не погіршує розпізнавання кольорів (синій-зелений). Отримані дані клінічного дослідження підтверджують низьку спорідненість тадалафілу щодо ФДЕ 6 порівняно з ФДЕ 5. У ході всіх клінічних досліджень рідко (
Було проведено три клінічних дослідження з участю чоловіків для оцінки потенційного впливу на сперматогенез тадалафілу в дозі 10 мг (одне дослідження тривалістю 6 місяців) та в дозі 20 мг (одне дослідження тривалістю 6 місяців і одне — тривалістю 9 місяців) при частоті прийому 1 раз/добу. У ході двох із трьох досліджень спостерігалося клінічно незначуще зниження кількості та концентрації сперми, асоційоване з прийомом тадалафілу. Ці ефекти не були пов’язані зі змінами інших характеристик, таких як рухливість сперматозоїдів, морфологія та рівень фолікулостимулюючого гормону в крові.
Еректильна дисфункція.
Три клінічні дослідження були проведені за участю 1054 пацієнтів з метою виявлення періоду початку ефекту тадалафілу, який продемонстрував статистично значуще покращення еректильної функції, а також дієвість протягом 36 годин та виявлення ефекту вже через 16 хвилин після прийому дози порівняно з плацебо (прийом тадалафілу за потреби).
У ході дослідження тривалістю 12 тижнів з участю 186 пацієнтів (142 пацієнти отримували тадалафіл, 44 пацієнти — плацебо) із вторинною еректильною дисфункцією відносно пошкодження спинного мозку тадалафіл проявляв значне покращання еректильної функції, а у середньому коефіцієнт успішних спроб при прийомі тадалафілу в дозі 10 мг або 20 мг (підбір дози, застосування за потреби) становив 48 % порівняно з 17 % у групі плацебо.
Тадалафіл у дозах 2,5 мг, 5 мг та 10 мг 1 раз на добу оцінювали у ході 3 клінічних досліджень з участю 853 пацієнтів різного віку (від 21 до 82 років) та різних етнічних груп з еректильною дисфункцією різних ступенів тяжкості (легка, середня, тяжка) та різної етіології. У ході двох первинних досліджень ефективності у загальній популяції у середньому коефіцієнт успішних спроб був 57 % та 67 % при прийомі тадалафілу 5 мг та 50 % при прийомі Тадалафілу 2,5 мг порівняно з 31 % та 37 % у групі плацебо. У дослідженнях з участю пацієнтів із вторинною еректильною дисфункцією відносно діабету у середньому коефіцієнт успішних спроб становив 41 % та 46 % при прийомі тадалафілу в дозі 5 мг та 2,5 мг відповідно порівняно з 28 % у групі плацебо. Більшість пацієнтів у вищенаведених дослідженнях раніше приймали інгібітори ФДЕ 5 у разі потреби. У наступному дослідженні 217 пацієнтів, які раніше не застосовували інгібітори ФДЕ 5, отримували тадалафіл у дозі 5 мг один раз на день та плацебо. У середньому коефіцієнт успішних спроб становив 68 % у групі прийому тадалафілу порівняно з 52 % у групі плацебо.
Доброякісна гіперплазія передміхурової залози.
Застосування тадалафілу досліджувалося у ході чотирьох клінічних досліджень, що тривали 12 тижнів, за участю 1500 пацієнтів із симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози. У ході цих клінічних досліджень тадалафіл у дозі 5 мг продемонстрував покращення стану пацієнта за загальною міжнародною шкалою простатичних симптомів (МШПС) порівняно з плацебо (оцінки покращення за МШПС при прийомі тадалафілу у дозі 5 мг становлять –4,8, –5,6, –6,1 та –6,3, порівняно з –2,2, –3,6 –3,8, –4,2 у разі прийому плацебо). Покращення стану пацієнта за загальною міжнародною шкалою простатичних симптомів (МШПС) спостерігалося вже після 1 тижня лікування. В одному з клінічних досліджень, де як активний компаратор також був включений тамсулозин у дозі 0,4 мг, оцінки покращення за МШПС при прийомі тадалафілу у дозі 5 мг, тамсулозину та плацебо становили –6,3, –5,7 –4,2 відповідно.
У ході одного з цих досліджень оцінювали як покращення еректильної функції, так і послаблення симптомiв доброякісної гіперплазії передміхурової залози у пацієнтів, які мали обидва стани. Покращення еректильної функції за міжнародним індексом оцінки еректильної функції та за міжнародною шкалою простатичних симптомів становило 6,5 та –6,1 у разі прийому тадалафілу в дозі 5 мг порівняно з 1,8 та –3,8 у групі плацебо відповідно. У середньому відсоток успішних спроб статевого акту на одну особу в дослідженні становив 71,9 % у групі прийому тадалафілу в дозуванні 5 мг, а в групі плацебо – 48,3 %.
Підтримка досягнутого ефекту тадалафілу оцінювалася у ході додаткового відкритого дослідження, за результатами якого було встановлено, що покращення за загальною міжнародною шкалою простатичних симптомів, що спостерігалося протягом 12 тижнів, зберігається додатково до 1 року після лікування тадалафілом в дозі 5 мг.
Діти.
Було проведено одне дослідження з участю дітей з м’язовою дистрофією Дюшена (МДД), у якому підтверджених доказів ефективності не було продемонстровано. Це дослідження ефективності тадалафілу було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим, у трьох паралельних групах з участю 331 дитини чоловічої статі віком від 7 до 14 років з МДД, які одночасно отримували терапію кортикостероїдами. Дослідження включало 48-тижневий подвійний сліпий період, під час якого пацієнти були розділені на групи прийому тадалафілу 0,3 мг/кг, тадалафілу 0,6 мг/кг або плацебо щоденно. Тадалафіл не продемонстрував ефективності у первинній кінцевій точці щодо сповільнення зниження швидкості ходьби, виміряної за зміною дистанції у тесті з 6-хвилинною ходьбою (ТШХ). Зміна середнього значення дистанції у ТШХ, розрахованого за методом найменших квадратів, на 48-му тижні становила 51,0 м у групі плацебо порівняно з 64,7 м у групі тадалафілу 0,3 мг/кг (р=0,307) та 59,1 м у групі тадалафілу 0,6 мг/кг (р=0,538). Підтверджену ефективність також не було виявлено і під час повторних аналізів результатів даного дослідження. Загальні результати з безпеки, отримані в цьому дослідженні, в цілому відповідали відомому профілю безпеки тадалафілу та небажаним явищам, очікуваним у педіатричній популяції МДД при лікуванні кортикостероїдами.
Фармакокінетика
Всмоктування. Тадалафіл добре всмоктується після прийому внутрішньо. Середня максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається в середньому через 2 години після прийому. Абсолютна біодоступність тадалафілу після прийому перорально не встановлювалась.
Швидкість і ступінь всмоктування тадалафілу не залежать від прийому їжі, таким чином, тадалафіл можна приймати з їжею або без неї. Час уведення дози (ранок або вечір) не мав клінічно значущого ефекту на швидкість і ступінь всмоктування.
Розподіл. Середній об’єм розподілу становить приблизно 63 л, вказуючи на те, що тадалафіл розподіляється у тканинах. При терапевтичних концентраціях 94 % тадалафілу у плазмі крові зв’язано з протеїнами. На зв’язування з протеїнами не впливає порушення ниркової функції.
Менше 0,0005 % уведеної дози було виявлено в спермі здорових добровольців.
Метаболізм. Тадалафіл переважно метаболізується ізоформою 3А4 цитохрому Р450 (CYP). Основним циркулюючим метаболітом є метилкатехолглюкуронід. Цей метаболіт має активність відносно ФДЕ 5 у 13 000 разів менше, ніж тадалафіл. Таким чином, очікується, що метаболіт не буде виявляти клінічної активності у концентраціях, що спостерігаються.
Виведення. Середній кліренс перорального тадалафілу становить 2,5 л/год, а середній період напіввиведення — 17,5 години у здорових добровольців. Тадалафіл виводиться переважно у вигляді неактивних метаболітів, більшою мірою з фекаліями (приблизно 61 % дози) і меншою — з сечею (майже 36 % дози).
Лінійність/нелінійність фармакокінетики. Фармакокінетика тадалафілу у здорових добровольців лінійно пропорційна до часу і дози. В діапазоні доз від 2,5 мг до 20 мг експозиція (AUC) підвищується пропорційно до дози. Постійна концентрація у плазмі крові досягається протягом 5 днів при щоденному прийомі один раз на добу.
Фармакокінетика препарату однакова у пацієнтів з еректильною дисфункцією та у пацієнтів без неї.
Окремі групи населення.
Особи літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (від 65 років) мали нижчі значення кліренсу тадалафілу при прийомі внутрішньо, що призводило до підвищення на 25 % експозиції (AUC) порівняно зі здоровими добровольцями віком 19–45 років. Цей віковий ефект не є клінічно значущим і не потребує регулювання дози.
Ниркова недостатність. У ході досліджень з клінічної фармакології із застосуванням одиничної дози тадалафілу (5–20 мг) експозиція тадалафілу AUC практично подвоїлася у пацієнтів зі слабкою (кліренс креатиніну від 51 до 80 мл/хв) або помірною (кліренс креатиніну від 31 до 50 мл/хв) нирковою недостатністю, а також у пацієнтів з останньою стадією ниркової хвороби на діалізі. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) була на 41 % вища, ніж у здорових добровольців. Впливом гемодіалізу на виведення тадалафілу можна знехтувати.
Печінкова недостатність. Експозиція тадалафілу (AUC) у пацієнтів зі слабкою та помірною печінковою недостатністю (класи А та В за шкалою Чайлда–П’ю) є порівнянною з експозицією у здорових добровольців при застосуванні дози 10 мг. Дані щодо безпечності призначення тадалафілу пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) обмежені. Немає даних щодо застосування тадалафілу в дозі один раз на добу пацієнтам із печінковою недостатністю. Лікар повинен уважно оцінити індивідуальні переваги/ризики призначення тадалафілу в дозуванні один раз на добу.
Пацієнти, хворі на цукровий діабет. Експозиція тадалафілу (AUC) у хворих на діабет була приблизно на 19 % нижча, ніж значення AUC у здорових добровольців. Ця різниця в експозиції не потребує регулювання дози.