Апрепітант (125 мг/80 мг) є субстратом, помірним інгібітором та індуктором CYP3A4. Крім того, апрепітант є індуктором CYP2С9. Під час лікування апрепітантом активність CYP3A4 пригнічується. Після закінчення лікування апрепітант спричиняє легку тимчасову індукцію CYP2С9, CYP3A4 та глюкуронізацію. Ймовірно, апрепітант не вступає у взаємодію з переносником Р-глікопротеїну, що підтверджує відсутність взаємодії апрепітанту з дигоксином.
Вплив апрепітанту на фармакокінетику інших активних речовин.
Пригнічення активності CYP3A4.
Як помірний інгібітор CYP3A4 апрепітант (125 мг/80 мг) при супутньому застосуванні може підвищувати плазмові концентрації активних речовин, які метаболізуються через CYP3A4. Загальна експозиція субстратів CYP3A4, що приймаються перорально, може підвищуватися приблизно в 3 рази під час триденного лікування апрепітантом; припускається, що вплив апрепітанту на плазмові концентрації субстратів CYP3A4, які вводяться внутрішньовенним шляхом, буде менш вираженим. Апрепітант не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом. Пригнічення активності CYP3A4 апрепітантом може призводити до підвищення плазмових концентрацій цих активних речовин, потенційно спричиняючи розвиток серйозних реакцій або реакцій, що загрожують життю. Рекомендовано з обережністю одночасно приймати апрепітант з активними речовинами, які застосовуються перорально і метаболізуються більшою мірою через CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон, такими як циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та хінідин (див. розділ «Особливості застосування»). Кортикостероїди.
Дексаметазон.
При сумісному застосуванні з апрепітантом у дозах 125 мг/80 мг звичайну пероральну дозу дексаметазону слід зменшити приблизно на 50 %. Доза дексаметазону у клінічних дослідженнях профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією (НБСХ), обиралася з урахуванням взаємодії активних речовин. Апрепітант при застосуванні у дозі 125 мг сумісно з пероральним дексаметазоном у дозі 20 мг у 1-й день та апрепітант при застосуванні у дозі 80 мг сумісно з пероральним дексаметазоном у дозі 8 мг у дні з 2-го по 5-й підвищував площу під кривою «концентрація–час» (AUC) дексаметазону (субстрату CYP3A4) у 2,2 раза у дні 1-й та 5-й.
Метилпреднізолон.
При сумісному прийомі з апрепітантом у дозах 125 мг/80 мг звичайну внутрішньовенну дозу метилпреднізолону слід зменшити приблизно на 25 %, а звичайну пероральну дозу метилпреднізолону слід зменшити приблизно на 50 %. Апрепітант при застосуванні у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й підвищував AUC метилпреднізолону (субстрату CYP3A4) у 1,3 раза у день 1-й та у 2,5 раза у день 3-й при сумісному внутрішньовенному введенні метилпреднізолону у дозі 125 мг у день 1-й та пероральному прийомі у дозі 40 мг у дні 2-й та 3-й.
Під час тривалого лікування метилпреднізолоном AUC метилпреднізолону може знижуватися найпізніше через 2 тижні після початку застосування апрепітанту внаслідок активуючої дії апрепітанту на CYP3A4. Очікується, що цей ефект буде більш виражений при пероральному застосуванні метилпреднізолону.
Хіміотерапевтичні лікарські засоби.
Під час фармакокінетичних досліджень апрепітанту при застосуванні у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й не впливав на фармакокінетику доцетакселу, який вводився внутрішньовенним шляхом у день 1-й, або вінорелбіну, який вводився внутрішньовенним шляхом у день 1-й або 8-й. Оскільки вплив апрепітанту на фармакокінетику пероральних субстратів CYP3A4 більше виражений, ніж вплив на фармакокінетику внутрішньовенних субстратів CYP3A4, взаємодію з хіміотерапевтичними лікарськими засобами, які вводяться пероральним шляхом та метаболізуються в основному або частково CYP3A4 (наприклад, етопозид, вінорелбін), не можна виключати. Рекомендовано дотримуватися обережності і проводити додатковий моніторинг у пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що метаболізуються первинно або частково CYP3A4. У постмаркетинговий період повідомляли про випадки нейротоксичності (потенційна побічна реакція іфосфаміду) при одночасному застосуванні апрепітанту та іфосфаміду.
Імуносупресанти.
Під час проведення триденного курсу терапії НБСХ очікується тимчасове помірне підвищення, за яким слідує незначне зниження експозиції імуносупресантів, які метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, еверолімус та сиролімус). Зважаючи на короткий триденний курс лікування та обмежені зміни експозиції, що залежать від часу, під час триденного сумісного прийому з апрепітантом знижувати дозу імуносупресантів не рекомендується.
Мідазолам.
Слід враховувати потенційні ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, тріазолам), при сумісному прийомі цих засобів з апрепітантом (125 мг/80 мг).
Апрепітант підвищував AUC мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, у 2,3 раза у день 1-й та у 3,3 раза у день 5-й при сумісному прийомі одноразової пероральної дози мідазоламу 2 мг у дні 1-й та 5-й під час проведення курсу лікування апрепітантом у дозі 125 мг у день 1-й та у дозі 80 мг/добу у дні з 2-го по 5-й.
Під час проведення іншого дослідження з внутрішньовенним введенням мідазоламу апрепітант приймали у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й, а мідазолам вводили внутрішньовенно у дозі 2 мг перед проведенням триденного курсу лікування апрепітантом та у дні 4-й, 8-й та 15-й. Апрепітант підвищував AUC мідазоламу на 25 % у день 4-й та знижував AUC мідазоламу на 19 % у день 8-й та на 4 % – у день 15-й. Вважалося, що ці ефекти не мали клінічної значущості.
Під час проведення третього дослідження з внутрішньовенним та пероральним застосуванням мідазоламу апрепітант приймали у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й разом з ондансетроном у дозі 32 мг у день 1-й, дексаметазоном у дозі 12 мг у день 1-й та у дозі 8 мг у дні 2–4-й. Така комбінація (тобто апрепітант, ондансетрон та дексаметазон) знижувала AUC мідазоламу на 16 % у день 6-й, на 9 % у день 8-й, на 7 % у день 15-й та на 17 % у день 22-й. Вважалося, що ці ефекти не мали клінічної значущості. Було проведено додаткове дослідження з внутрішньовенним введенням мідазоламу та апрепітанту. Мідазолам вводили внутрішньовенно у дозі 2 мг через 1 годину після перорального прийому одноразової дози апрепітанту 125 мг. Плазмова AUC мідазоламу підвищувалась у 1,5 раза. Вважалося, що цей ефект не мав клінічної значущості.
Індукція.
Як слабкий індуктор CYP2С9, CYP3A4 та глюкуронізації апрепітант може знижувати плазмові концентрації субстратів, що виводяться таким шляхом, впродовж 2 тижнів після початку лікування. Цей ефект може проявлятися тільки після завершення лікування апрепітантом. Для субстратів CYP2С9 та CYP3A4 індукція є тимчасовою з досягненням максимального ефекту через 3–5 днів після закінчення триденного лікування апрепітантом. Цей ефект зберігається впродовж декількох днів, після чого повільно слабшає і не має клінічної значущості через два тижні після закінчення лікування апрепітантом. Також спостерігається слабка індукція глюкуронізації при пероральному прийомі 80 мг апрепітанту впродовж 7 днів. Інформації відносно впливу на CYP2С8 та CYP2С19 немає. Рекомендовано з обережністю застосовувати в цей період варфарин, аценокумарол, толбутамід, фенітоїн або інші активні речовини, що метаболізуються CYP2С9.
Варфарин.
У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, під час лікування апрепітантом та впродовж 2 тижнів після кожного триденного курсу апрепітанту, який застосовується для профілактики нудоти для блювання, спричинених хіміотерапією, слід проводити пильний моніторинг протромбінового часу (МНВ). При прийомі одноразової дози 125 мг апрепітанту у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й здоровими добровольцями, стан яких був стабілізований постійним прийомом варфарину, впливу апрепітанту на плазмові AUC R(+) або S(-) варфарину, які визначались у день 3-й, не спостерігалося; однак спостерігалося 34 % зниження мінімальної концентрації S(-) варфарину (субстрату CYP2С9), яке супроводжувалося 14 % зниженням МНВ через 5 днів після закінчення застосування апрепітанту.
Толбутамід. Апрепітант, який приймали у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й, знижував AUC толбутаміду (субстрату CYP2С9) на 23 % у день 4-й, на 28 % у день 8‑й та на 15 % у день 15-й при пероральному прийомі одноразової дози толбутаміду 500 мг перед застосуванням 3-денного курсу апрепітанту та у дні 4-й, 8-й та 15-й. Гормональні контрацептиви.
Під час та протягом 28 днів після застосування апрепітанту ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися. Під час лікування апрепітантом та впродовж 2 місяців після останньої дози апрепітанту слід застосовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції. Під час проведення клінічного дослідження застосовували одноразові дози пероральних контрацептивів, що містили етинілестрадіол та норетиндрон, з 1-го по 21-й день з апрепітантом, який приймали в дозі 125 мг у день 8-й та 80 мг/добу у дні 9-й та 10-й з внутрішньовенним ондансетроном у дозі 32 мг у день 8-й та пероральним дексаметазоном у дозі 12 мг у день 8-й та 8 мг/добу у дні 9-й, 10-й та 11-й. З 9-го по 21-й день цього дослідження зниження мінімальних концентрацій етинілестрадіолу досягало 64 % та зниження мінімальних концентрацій норетиндрону досягало 60 %. Антагоністи 5-НТ3.
У клінічних дослідженнях взаємодій апрепітант не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику ондансетрону, гранісетрону або гідродоласетрону (активний метаболіт доласетрону).
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику апрепітанту.
Слід з обережністю застосовувати апрепітант одночасно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призведе до підвищення плазмових концентрацій апрепітанту.
Слід уникати супутнього застосування апрепітанту з активними речовинами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту, що може спричиняти зниження ефективності апрепітанту. Одночасне застосування апрепітанту з рослинними лікарськими засобами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), не рекомендоване.
Кетоконазол.
При прийомі одноразової дози апрепітанту 125 мг у день 5-й 10-денного курсу лікування кетоназолом (потужний інгібітор CYP3A4) у дозі 400 мг/добу AUC апрепітанту підвищувалась приблизно у 5 разів, а середній кінцевий період напіввиведення апрепітанту підвищувався приблизно у 3 рази.
Рифампіцин.
При прийомі апрепітанту в одноразовій дозі 375 мг у день 9-й 14-денного курсу лікування рифампіцином (потужний індуктор CYP3A4) у дозі 600 мг/добу AUC апрепітанту знижувалась на 91 %, а середній кінцевий період напіввиведення знижувався на 68 %. Дилтіазем.
У пацієнтів з помірною гіпертензією застосування апрепітанту у дозі 230 мг 1 раз на добу сумісно з дилтіаземом у дозі 120 мг 3 рази на добу протягом 5 днів підвищує AUC апрепітанту вдвічі та одночасно підвищує AUC дилтіазему в 1,7 раза. Така фармакокінетична дія не впливає на ЕКГ, частоту серцебиття або артеріальний тиск, не враховуючи зміни, спричинені дією дилтіазему, що застосовується окремо. Пароксетин.
Сумісне застосування апрепітанту у дозі 85 мг або 170 мг з пароксетином у дозі 20 мг 1 раз на добу знижує AUC обох – апрепітанту і пароксетину – приблизно на 25 % та Сmax приблизно на 20 %.
Педіатричні пацієнти.
Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих пацієнтів.
