Апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором CYP2C9. Во время лечения апрепитантом активность CYP3A4 ингибируется. После окончания лечения апрепитант вызывает легкую временную индукцию CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронизацию. Вероятно, апрепитант не вступает во взаимодействие с переносчиком Р-гликопротеина, что подтверждает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.
Воздействие апрепитанта на фармакокинетику других активных веществ.
Угнетение активности CYP3A4.
В качестве умеренного ингибитора CYP3A4 апрепитант (125 мг/80 мг) при сопутствующем применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, метаболизирующихся через CYP3A4. Общая экспозиция принимаемых перорально субстратов CYP3A4 может повышаться примерно в 3 раза во время трехдневного лечения апрепитантом; предполагается, что влияние апрепитанта на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, вводимых внутривенным путем, будет менее выраженным. Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 апрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных реакций или реакций, угрожающих жизни. Рекомендуется с осторожностью принимать апрепитант с активными веществами, которые применяются перорально и метаболизируются в большей степени через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и фентанил. применение»).Кортикостероиды.
Дексаметазон.
При совместном применении с апрепитантом в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует снизить примерно на 50%. Доза дексаметазона в клинических исследованиях профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (НБСХ), выбиралась с учетом взаимодействия активных веществ. Апрепитант при применении в дозе 125 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и апрепитант при применении в дозе 80 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни со 2-го по 5-й повышал площадь под кров. «концентрация-время» (AUC) дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в дни 1-й и 5-й.
Метилпреднизолон.
При совместном приеме с апрепитантом в дозах 125 мг/80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует снизить примерно на 25%, а обычную пероральную дозу метилпреднизолона следует снизить примерно на 50%. Апрепитант при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день повышал AUC метилпреднизолона (субстрата CYP3A4) в 1,3 раза в день 1-й и в 2,5 раза в день. день 3-й при совместном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в день 1-й и пероральном приеме в дозе 40 мг в дни 2-й и 3-й.
Во время длительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться позже через 2 недели после начала применения апрепитанта вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект будет более выражен при пероральном применении метилпреднизолона.
Химиотерапевтические лекарственные средства.
Во время фармакокинетических исследований апрепитата при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день не влиял на фармакокинетику доцетаксела, который вводился внутривенным путем в день 1-й, или винорелбина, который вводился внутривенным путем в день 1-й или 8-й. Поскольку влияние апрепитанта на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4 более выражено, чем влияние на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими лекарственными средствами, которые вводятся пероральным путем и метаболизируются в основном или частично CYP3A4 (например, Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, принимающих лекарственные средства, метаболизируемые первично или частично CYP3A4. В постмаркетинговый период сообщали о случаях нейротоксичности (потенциальная побочная реакция ифосфамида) при одновременном применении апрепитанта и ифосфамида.
Иммуносупрессанты.
Во время проведения трехдневного курса терапии НБСХ ожидается временное умеренное повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции иммуносупрессантов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Ввиду короткого трехдневного курса лечения и ограниченных изменений экспозиции, зависящих от времени, во время трехдневного совместного приема с апрепитантом снижать дозу иммуносупрессантов не рекомендуется.
Мидазолом.
Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих средств с апрепитантом (125 мг/80 мг).
Апрепитант повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в день 1-й и в 3,3 раза в день 5-й при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама 2 мг в дни 1-й и 5-й во время проведение курса лечения апрепитантом в дозе 125 мг в день 1-й и в дозе 80 мг/сут в дни со 2-го по 5-й.
Во время проведения другого исследования с внутривенным введением мидазолама апрепитант принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день, а мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг перед проведением трехдневного курса лечения апрепитантом и в дни 4-й, 8-й и 15-й. Апрепитант повышал AUC мидазолама на 25% в день 4-й и снижал AUC мидазолама на 19% в день 8-й и на 4% в день 15-й. Считалось, что эти эффекты не обладали клинической значимостью.
Во время проведения третьего исследования с внутривенным и пероральным применением мидазолама апрепитант принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в день 1-й, дексаметазоном в дозе 12 мг в день 1-й и в дозе 8 мг в 2–4-й день. Такая комбинация (т.е. апрепитант, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16% в день 6, на 9% в день 8, на 7% в день 15 и на 17% в день 22. Считалось, что эти эффекты не обладали клинической значимостью. Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и апрепитанта. Мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг через 1 ч после перорального приема однократной дозы апрепитанта 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не обладал клинической значимостью.
Индукция.
В качестве слабого индуктора CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронизации апрепитант может снижать плазменные концентрации выводимых таким путем субстратов в течение 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только после завершения лечения апрепитантом. Для субстратов CYP2C9 и CYP3A4 индукция временная с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания трехдневного лечения апрепитантом. Этот эффект сохраняется в течение нескольких дней, после чего медленно ослабевает и не имеет клинической значимости через две недели после окончания лечения апрепитантом. Также наблюдается слабая индукция глюкуронизации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информация относительно влияния на CYP2C8 и CYP2C19 отсутствует. Рекомендуется с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, метаболизируемые CYP2C9.
Варфарин.
У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, во время лечения апрепитантом и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса апрепитанта, применяемого для профилактики тошноты для рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы 125 мг апрепитанта в день 1-й и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й здоровыми добровольцами, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, влияния апрепитанта на плазменные AUC R(+) или S(- ) варфарина, которые определялись в день 3-й, не наблюдалось; однако наблюдалось 34% снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2С9), сопровождавшееся 14% снижением МНО через 5 дней после окончания применения апрепитанта.
Толбутамид. Апрепитант, принимавший в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP2С9) на 23% в день 4-й, на 28% в день 8 и на 15% в день 15-й при пероральном приеме однократной дозы толбутамида 500 мг перед применением 3-дневного курса апрепитанта и в дни 4-й, 8-й и 15-й.Гормональные контрацептивы.
Во время и в течение 28 дней после применения аппетита эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения апрепитантом и в течение 2 мес после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции. Во время проведения клинического исследования применяли однократные дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норетиндрон, с 1-го по 21-й день с апрепитантом, который принимали в дозе 125 мг в день 8-й и 80 мг/сут в 9-й день. и 10-й с внутривенным ондансетроном в дозе 32 мг в день 8-й и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в день 8-й и 8 мг/сут в дни 9-й, 10-й и 11-й. С 9 по 21 день этого исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64% и снижение минимальных концентраций норетиндрона достигало 60%. Антагонисты 5-НТ3.
В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активный метаболит доласетрона).
Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику апрепитанта.
Следует с осторожностью применять апрепитант одновременно с активными веществами, угнетающими активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация концентраций приведет к повышению.
Следует избегать сопутствующего применения апрепитата с активными веществами, интенсивно индуцирующими активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитата, что может вызвать снижение эффективности апрепитата. Одновременное применение апрепитата с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.
Кетоконазол.
При приеме однократной дозы апрепитанта 125 мг в день 5-й 10-дневного курса лечения кетоназолом (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут AUC апрепитанта повышалась приблизительно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитата3.
Рифампицин.
При приеме апрепитанта в однократной дозе 375 мг в день 9-й 14-дневного курса лечения рифампицином (мощный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сут AUC апрепитанта снижалась на 91%, а средний конечный период полувыведения снижался. Дилтиазем.
У пациентов с умеренной гипертензией применение апрепитата в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое действие не влияет на ЭКГ, частоту сердцебиения или артериальное давление, не считая изменений, вызванных действием дилтиазема, применяемого отдельно. Пароксетин.
Совместное применение апрепитата в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC обоих – апрепитанта и пароксетина – примерно на 25% и Сmax примерно на 20%.
Педиатрические пациенты.
Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.
