Золта

Склад

Діючі речовини в 5 мл концентрату

золедронової кислоти безводної - 4 мг, що відповідає 4,26 мг золедронової кислоти моногідрату

Допоміжні речовини

маніт (E 421), натрію цитат (E 331), вода для ін'єкцій

Форма випуску

Концентрат для розчину для інфузій 4 мг / 5 мл по 5 мл № 1 у флаконі.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ М05В А08.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Це один із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібіції остеокластної активності, дотепер не з’ясований. Дослідження на тваринах показали, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості. У доклінічних дослідженнях були продемонстровані такі властивості:

in vivo – інгібіція остеокластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує ріст пухлини, чинить антиангіогенну (дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини) та протибольову дію;

in vitro – інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними препаратами, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Дані з фармакокінетики при метастазах у кістках отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі відбувається швидке зменшення концентрації до <10 % від пікового значення після 4 годин і до <1 % від пікового значення після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піка, до введення другої інфузії на 28-й день.

Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками у 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату зі системної циркуляції з періодом напіввиведення t½α = 0,24 години і t½β = 1,87 години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t½γ = 146 годин. Не відзначено кумуляції препарату у плазмі крові при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39 ± 16 % введеної дози. Решта препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04 ± 2,5 л/годину і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення тривалості інфузії від 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі крові (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти, як і інших бісфосфонатів, у різних пацієнтів була високою.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти для пацієнтів із гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманими в дослідженнях in vitro, золедронова кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації. Згідно з експериментальними дослідженнями, проведеними на тваринах, із калом виводиться менше 3 % введеної дози, що дає можливість припускати, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює з кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75 ± 33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84 ± 29 мл/хв (діапазон 22 – 143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, які брали участь у дослідженні. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти становить 37 % та 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв’язування з білками плазми крові низьке, незв’язана фракція – від 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедронової кислоти.

Діти

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса тіла, стать пацієнта і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

• патологічні переломи, компресія хребетного стовпа;
• ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії;
• гіперкальціємія у пацієнтів із злоякісною пухлиною.

• Гіперчутливість до компонентів препарату та інших бісфосфонатів.

Препарат вводять тільки лікарі, які мають досвід введення бісфосфонатів.

Перед введенням Золта, концентрат розводять в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Готовий розчин вводять одноразово внутрішньовенно протягом 15 хвилин. Рекомендована доза становить 4 мг. Тривалість лікування визначає лікар індивідуально.

Пацієнтам під час лікування, рекомендується призначення препаратів кальцію 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Введення Золта в високих дозах може викликати порушення електролітного складу сироватки крові або розвиток ниркової дисфункції.

При виникненні ознак гіпокальціємії, призначають внутрішньовенне введення кальцію глюконату. Лікування симптоматичне.

Протягом перших 3 днів після застосування золедронової кислоти можливе виникнення болю в кістках, лихоманка, слабкість, біль у суглобах, біль у м'язах, озноб і артрит з набряками суглобів, симптоми зникають протягом декількох днів.

При тривалому лікуванні золедронової кислотою, проявляються такі побічні дії:

• анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія;
• парестезії, запаморочення, смакові розлади, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість;
• порушення сну, занепокоєння, сплутаність свідомості;
• кон'юнктивіт, помутніння зору, склерит і запалення очниці;
• нудота, блювота, анорексія, діарея, запор, біль в животі, диспепсія;
• диспное, кашель;
• гіпергідроз, свербіж, висип;
• біль в кістках, біль у м'язах, біль у суглобах, генералізований біль, скутість суглобів;
• м'язові судоми, остеонекроз щелепи;
• артеріальна гіпотензія / гіпертензія, фібриляція передсердь, брадикардія;
• ниркові порушення, гематурія, протеїнурія;
• реакції гіперчутливості, анафілактичні реакції / шок, кропив'янка, ангіоневротичний набряк;
• лихоманка, грипоподібні стани;
• астенія, периферичний набряк, біль в грудях, збільшення маси тіла;
• підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Застосування препарату в період вагітності та годування груддю протипоказане.

Діти

Не рекомендується приймати в педіатричній практиці.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час лікування слід утримуватися від керування транспортом та іншими механізмами, можливо виникнення запаморочення і сонливості.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні та аміноглікозидів, оскільки вони можуть виявлятиадитивний вплив, після чого рівень кальцію в плазмі крові може залишатися зниженим набагато довше.

Необхідно з обережністю призначати Золедронова кислоту і інші потенційно нефротоксичні препарати.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримують одночасне лікування золодреновой кислотою і антиангіогенних (зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.

Після розведення в 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози препарат придатний 24 години при температурі 2-8 °C.