Золта

Состав

Действующие вещества в 5 мл концентрата

золедроновой кислоты безводной - 4 мг, что соответствует 4,26 мг золедроновой кислоты моногидрата

Вспомогательные вещества

маннит (E 421), натрия цитат (E 331), вода для инъекций

Форма выпуска

Концентрат для раствора для инфузий 4 мг/5 мл по 5 мл № 1 во флаконе.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующим на костную ткань. Это один из самых мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластной активности, до сих пор не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

in vivo – ингибиция остеокластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, оказывает антиангиогенное (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие;

in vitro – ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в костях получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы продукта.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации до <10% от пикового значения после 4 часов и до <1% от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t ½α = 0,24 часа и t ½β = 1,87 часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t6 Не отмечена кумуляция препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче выявляется 39±16% введенной дозы. Остальные препараты в основном связываются с костной тканью. Затем постепенно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/час и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии от 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высока.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты для пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным в исследованиях in vitro , золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации. Согласно экспериментальным исследованиям, проведенным на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, достигавшего в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22 – 143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (ОПН) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с ОПН (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция – от 60% при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

• патологические переломы, компрессия позвоночного столба;
• осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии;
• гиперкальциемия у пациентов со злокачественной опухолью.

• Гиперчувствительность к компонентам препарата и другим бисфосфонатам.

Препарат Золта вводят только врачи, имеющие опыт введения бисфосфонатов.

Перед введением Золта, концентрат разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор вводят однократно внутривенно в течение 15 минут. Рекомендуемая доза составляет 4 мг. Продолжительность лечения определяет врач индивидуально.

Пациентам во время лечения, рекомендуется назначение препаратов кальция 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Введение Золта в высоких дозах может вызвать нарушение электролитного состава сыворотки крови или развитие почечной дисфункции.

При возникновении признаков гипокальциемии, назначают внутривенное введение кальция глюконата. Лечение симптоматическое.

В течение первых 3 дней после применения золедроновой кислоты возможно возникновение боли в костях, лихорадка, слабость, артралгия, миалгия, озноб и артрит с отеками суставов, симптомы исчезают в течение нескольких дней.

При длительном лечении золедроновой кислотой, проявляются такие побочные действия:

• анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения;
• парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость;
• нарушение сна, озабоченность, спутанность сознания;
• конъюнктивит, помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;
• тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, боль в животе, диспепсия;
• диспноэ, кашель;
• гипергидроз, зуд, сыпь;
• боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, скованность суставов;
• мышечные судороги, остеонекроз челюсти;
• артериальная гипотензия/гипертензия, фибрилляция предсердий, брадикардия;
• почечные нарушения, гематурия, протеинурия;
• реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции/шок, крапивница, ангионевротический отек;
• лихорадка, гриппоподобные состояния;
• астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела;
• повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Применение препарата в период беременности и кормления грудью противопоказано.

Дети

Не рекомендуется принимать в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения следует воздержаться от управления транспортом и другими механизмами, возможно возникновение головокружения и сонливости.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, так как они могут оказывать аддитивное влияние, после чего уровень кальция в плазме крови может оставаться сниженным намного дольше.

Необходимо с осторожностью назначать золедроновую кислоту и другие потенциально нефротоксические препараты.

Сообщалось о остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение золодреновой кислотой и антиангиогенными (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. 

После разведения в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы препарат годен 24 часа при температуре 2–8°С.